วันอังคารที่ 16 กันยายน พ.ศ. 2568

Thalassemia

Thalassemia

แก่นความเข้าใจ

  • Thalassemia คือภาวะที่การสร้าง globin chain ไม่สมดุล → เกิด unpaired chains ตกตะกอน ทำลายเม็ดเลือดแดง (RBC) ทั้งในไขกระดูก (ineffective erythropoiesis) และในกระแสเลือด (hemolysis) → chronic anemia  และ iron overload (จาก transfusion + hepcidin suppression โดย erythroferrone)
  • การสมดุลของ α-like : β-like chains ≈ 1.00±0.05 สำคัญต่อความละลาย (ถ้า Hb ละลายใน RBC cytoplasm ไม่ดีจะทำให้ตกตะกอน) และความคงตัวของ Hb (HbA, HbF)

การจำแนก (เน้นการใช้งานคลินิก)

  • เปลี่ยนจาก “major/intermedia/minor” → Transfusion-dependent (TDT) vs Non-transfusion-dependent (NTDT) ตามความจำเป็นต้องรับเลือดเป็นหลักพยากรณ์
  • β-thalassemia: กลายพันธุ์ที่ HBB (beta globin gene)
    • β⁰ = ไม่สร้าง β เลย; β⁺ = สร้างน้อย
    • ชนิดผสม β⁰/β⁺ มัก TDT; β⁺/β⁺ ส่วนใหญ่ NTDT (แต่แปรผัน)
    • Triplicated α-genes ทำให้รุนแรงขึ้น (คือ α-like : β-like chains ratio ผิดปกติมากขึ้น); ร่วม α-thal ช่วยลดความรุนแรง
  • α-thalassemia: ความผิดปกติของ α-globin cluster
    • α⁰ (deletion ทั้ง gene) vs α⁺ (มัก point mutation; เช่น Hb Constant Spring (CS) ซึ่ง “unstable” ทำให้รุนแรงขึ้นได้)
    • สถานะทางคลินิกตามจำนวนยีนที่ทำงาน:
      • --/--: Hydrops fetalis with Hb Barts (γ₄) — รุนแรงสุด; อยู่ได้ด้วย in-utero transfusion + HCT/Possible HSCT
      • a-/--: Hb H disease (β₄ ในวัยหลังคลอด) → hemolysis เด่น, stress oxidants กระตุ้นให้แย่ลง
      • aa/-- หรือ a-/a-: α-thal trait (microcytosis, ±โลหิตจางเล็กน้อย)
      • aa/a-: Silent carrier (ปกติ; วินิจฉัยด้วย DNA)
  • Combinations
    • Hb E/β-thal สำคัญในเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ (ไทย ~3–9% Hb E carrier): ช่วงความรุนแรงกว้าง ตั้งแต่ NTDT ถึง TDT
    • Sickle-β-thal, HPFH (hereditary persistence of fetal Hb), dominant β-thal (hyper-unstable β)—พบได้น้อยแต่ควรนึกถึงเมื่อภาพไม่ตรงกับผลตรวจมาตรฐาน

พยาธิกำเนิดสำคัญ

  • β-thal: excess α-chains ไม่สร้าง homotetramer → ตกตะกอนเร็วใน erythroblast → ineffective erythropoiesis เด่น + RBC membrane friability สูง
  • α-thal: excess β/γ chains สร้าง tetramers (Hb H, Hb Barts) ละลายได้มากกว่า → hemolysis เด่น; ในชนิด CS มี precipitates เพิ่ม rigid membrane มากขึ้น
  • Oxidative injury: heme-bearing hemichromes + NTBI (non-transferrin-bound iron) กระตุ้น ROS → ทำลายโปรตีน/ไขมันเยื่อหุ้ม (band 3 ↑, band 4.1/สเปกทรินผิดปกติ) → PS (phosphatidylserine) externalization → macrophage clearance
  • Hydration (water : Hb ratio) / Deformability
    • β-thal: RBC dehydrated, MCHC↑, dense cells
    • α-thal (โดยเฉพาะ CS): hyperhydrated, membrane rigidity↑ → macrophage จับกินในม้ามมากขึ้น

กลไกโลหิตจาง

1.       Ineffective erythropoiesis (เด่นใน β-thal) — apoptosis/ถูก phagocytosed ในไขกระดูก (polychromatophilic stage)

2.       Hemolysis (เด่นใน α-thal) — extravascular ที่ม้าม/ตับจาก rigidity, PS exposure, IgG/complement on RBC surface

3.       EPO-driven marrow expansion ไม่พอชดเชย → extramedullary hematopoiesis, skeletal changes

4.       Iron overload จาก transfusion + hepcidin suppression (erythroferrone) แม้ยังไม่รับเลือดก็เก็บเหล็กเกินได้

ลักษณะทางห้องปฏิบัติการ/สเมียร์ที่ช่วยแยกโรค

  • CBC: Hb↓, Hct↓; RBC count ปกติ/สูง → ช่วยแยกจาก iron deficiency (ที่ RBC count มัก↓)
  • ดัชนี: MCV/MCH↓ เด่น; RDW ปรับได้
  • Smear: microcytosis, hypochromia, target cells, teardrops, schistocytes; nucleated RBCs (มากขึ้นหลัง splenectomy)
  • Inclusions: Hb H inclusions (new methylene blue/BCB) ใน Hb H disease; α-precipitates ใน β-thal
  • Hb analysis:
    • β-thal trait → HbA2↑ (ยกเว้นร่วม iron deficiency/α-thal) ± HbF↑
    • α-thal trait → electrophoresis มัก “ปกติ” ในวัยผู้ใหญ่ (จึงต้องพิจารณา DNA testing)
    • Hb H band เคลื่อนเร็วบน alkaline gel
  • Iron studies: ferritin/TSAT มัก↑ใน NTDT/TDT; แยกจาก iron deficiency (ferritin↓, TSAT↓)
  • MRI T2* ตับ/หัวใจ ประเมิน iron burden ในผู้รับเลือดเรื้อรัง/NTDT ที่ ferritin สูงไม่สัมพันธ์อวัยวะ

ภาวะแทรกซ้อนหลัก (ดูแลเชิงรุก)

  • Iron overload: หัวใจ (cardiomyopathy/arrhythmia), ตับ (fibrosis), ต่อมไร้ท่อ (DM, hypogonadism, hypothyroid, hypoparathyroid), ไต (hypercalciuria, nephrotoxicity จาก chelators) → วางแผน iron chelation (deferasirox, deferiprone, deferoxamine) ตามแนวทาง
  • Hypercoagulability: พบเพิ่มโดยเฉพาะ NTDT/หลัง splenectomy → เฝ้าระวัง VTE/PH แต่ยังไม่มีหลักฐานให้ prophylaxis routine
  • Infection: Yersinia enterocolitica ในผู้มี iron overload/ใช้ desferrioxamine/หลัง transfusion → ควรระวัง GI sepsis/appendicitis-like; หยุด chelation ชั่วคราวและให้ยาครอบคลุม
  • Skeletal: osteopenia/osteoporosis จาก marrow expansion + endocrine issues
  • Pregnancy: β-thal trait อาจโลหิตจางมากขึ้น; NTDT/TDT ต้องวางแผน transfusion/iron และ cardiac assessment

จุดต่างเชิงคลินิก “α vs β”

  • อายุเริ่มอาการ: α-thal (ต้องใช้ α-chains ตั้งแต่ทารกในครรภ์) → pre/perinatal; β-thal เริ่มเด่นหลัง HbF → HbA switch (~6 เดือน)
  • เด่น: β-thal → ineffective erythropoiesis; α-thal → hemolysis
  • Electrophoresis: β-thal trait มี HbA2↑; α-thal trait มักปกติ (ต้อง DNA)
  • RBC hydration: β-thal dehydrated; α-thal hyperhydrated (โดยเฉพาะ CS)

สิ่งที่ควรทำในคลินิก (Thai-centric pearls)

  • ผู้ป่วยไทย: Hb E/β-thal พบบ่อย → ความรุนแรงหลากหลาย; ประเมินตาม TDT/NTDT, iron burden, PH, bone/endocrine
  • คู่สมรส/ครอบครัว: ให้ carrier screening (CBC + HbA2; ถ้าสงสัย α-thal → DNA test) และ genetic counseling โดยเฉพาะถ้าฝ่ายหญิงเสี่ยง --/-- (Hb Barts hydrops)
  • แยกจาก iron deficiency: ทำ iron studies ก่อนให้ธาตุเหล็ก; หลีกเลี่ยง “ลองให้เหล็ก” โดยไม่ยืนยัน เพราะเสี่ยง iron overload ในผู้ป่วย thal trait/NTDT
  • ภาวะกระตุ้น hemolysis ใน Hb H: หลีกเลี่ยง oxidant drugs (เช่น sulfonamides), รักษาการติดเชื้อรวดเร็ว
  • ติดตาม iron: ferritin ทุก 3–6 เดือน; พิจารณา MRI T2* ตับ/หัวใจ ตามแนวทาง; ปรับ chelation ตามเป้าหมาย
  • วัคซีน/ม้าม: หลัง splenectomy ให้ครบ (pneumococcus, Hib, meningococcus) + PCN prophylaxis ตามข้อบ่งชี้

Red flags/ข้อบ่งชี้ส่งต่อ/รับเลือด

  • Hb ต่ำมีอาการ, การเจริญเติบโตช้า/กระดูกผิดรูป, extramedullary masses, PH/heart failure, ferritin สูงลอยตัว, MRI T2* แย่ลง, ตั้งครรภ์ใน NTDT/TDT
  • วางแผน regular transfusion ใน TDT; NTDT ให้เป็นครั้งคราวตามข้อบ่งชี้ (ตั้งครรภ์, acute stress/infection, pre-op)

มาลาเรีย (เหตุผลทางวิวัฒนาการ)

  • α-thal เด่นชัดกว่า β-thal ในการลดความรุนแรงของ P. falciparum (ลด multiplication ใน RBC; macrophage clearance↑, HbF persistence, oxidative milieu)

วินิจฉัยแยกโรคและสั่งตรวจ

การจัดกลุ่มโรค (จำแบบใช้งาน)

Alpha-thal (มี alpha genes 4 ยีน)

  • 1 ยีนขาด: alpha-thal minima (silent carrier) – ปกติ/เกือบปกติ
  • 2 ยีนขาด: alpha-thal minor (--/aa หรือ -a/-a) – microcytosis เล็กน้อย
  • 3 ยีนขาด: Hb H disease (--/a-) หรือ non-deletional (--/a^CS) รุนแรงกว่า; Hb ~9–11 g/dL, MCV 62–77 fL, hemolysis ไวต่อ oxidative stress, เสี่ยง iron overload
  • 4 ยีนขาด: Hb Barts/hydrops fetalis – lethal เว้นได้ in-utero transfusion

Non-deletional (เช่น Hb Constant Spring) มักรุนแรงกว่าชนิด deletional

Beta-thal (มี beta genes 2 ยีน)

  • นิยมใช้คำว่า Transfusion-Dependent (TDT) vs Non-Transfusion-Dependent (NTDT)
  • TDT: อดีตเรียก β-thal major/บางส่วนของ intermedia; เริ่มอาการ 6–12 เดือน หลังคลอด (หลัง HbF→HbA switch)
  • NTDT: อดีตคือ β-thal intermedia; อาการหลากหลาย บางรายต้อง transfuse เป็นช่วง ๆ
  • β-thal minor/trait: มักไม่มีอาการ แต่ microcytosis เด่น (มักถูกวินิจฉัยผิดเป็น iron deficiency)

อาการ/ภาวะแทรกซ้อนที่ควรถาม–ตรวจ

  • ตามระดับความรุนแรง: severe → mild / asymptomatic
  • Hemolysis: jaundice, dark urine, gallstones
  • Extramedullary hematopoiesis: HSM (hepatosplenomegaly), bone changes (“chipmunk facies”), back pain, paraspinal masses
  • Iron overload (แม้ NTDT): ตับ หัวใจ ต่อมไร้ท่อ (hypogonadism, hypothyroid, DM)
  • Cardiac: HF/arrhythmias (สัมพันธ์ cardiac iron)
  • Pulmonary hypertension (เสี่ยงเพิ่มหลัง splenectomy)
  • Thrombosis: พบได้มากขึ้นใน NTDT; เสี่ยงหลัง splenectomy
  • Leg ulcers, osteopenia/osteoporosis, impaired growth/puberty

แนวทางวินิจฉัย (Practical algorithm)

1.       CBC + smear

  • Microcytosis/hypochromia เด่น (ยกเว้น minima)
  • RBC count สูง สวนทางกับ Hb ต่ำ (ช่วยแยกจาก iron deficiency)
  • รูปร่าง RBC ผิดปกติเด่นในโรคที่รุนแรง (target, poikilocytes, fragments)

2.       Hemolysis panel: LDH↑, indirect bili↑, haptoglobin↓, Coombs negative

3.       Iron studies ทุกคน (สำคัญมาก)

  • แยก iron deficiency (ID) ออกก่อน/ร่วม
  • ใน thalassemia (ยกเว้น minor/minima): serum iron/TSAT มักสูง; ferritin สูงถ้ามี overload
  • Pitfall: ID (iron def) ทำให้ HbA2 ต่ำปลอม → mask β-thal trait

4.       Hemoglobin analysis (HPLC/electrophoresis) และ/หรือ DNA testing

  • Alpha-thal
    • ทารกแรกเกิด: Hb Barts ชี้นำ; Hb H ใน Hb H disease
    • ผู้ใหญ่: ตรวจ DNA เพื่อยืนยัน/บอกชนิด (deletional vs non-deletional เช่น Hb CS)
  • Beta-thal
    • HbA2↑ (~ > 3.5–5%) ± HbF↑ สนับสนุน β-thal trait (แต่ HbA2 อาจปกติหากร่วม delta-variant/δβ-thal หรือมี ID)
  • ถ้า transfused ภายใน 3–4 เดือน → เลือก DNA test ดีกว่า

ค่าช่วยจำแยก Iron deficiency vs Thalassemia (สรุปใช้งาน)

  • RBC count: สูงใน thal; ปกติ/ต่ำใน ID
  • Mentzer index (MCV/RBC): <13 → thal; >13 → ID (แนะแนว ไม่ใช่เด็ดขาด)
  • Ferritin: ต่ำใน ID; ปกติ/สูงใน thal (เว้นมี ID ร่วม)
  • TSAT/Serum iron: ต่ำใน ID; มักปกติ–สูงใน thal
  • HbA2: สูงใน β-thal trait; ปกติ–ต่ำใน ID/δ-variant

เมื่อไหร่ควรคิดถึง Alpha vs Beta (เบื้องต้น)

  • เริ่มอาการในครรภ์/ทารกแรกเกิด → คิด alpha-thal (Hb Barts/Hb H)
  • เริ่ม 6–12 เดือนหลังคลอด → คิด β-thal TDT
  • ผู้ใหญ่ microcytosis เด่น อาการน้อย → คิด thal trait (alpha หรือ beta)

สิ่งที่ “พลาดบ่อย” (Pitfalls แพทย์ทั่วไป/ER)

  • วินิจฉัย iron deficiency ทั้งที่เป็น β-thal trait → ให้ iron เกินจำเป็น
  • สั่ง Hb analysis โดยไม่ตรวจ iron studies ก่อน → แปลผลผิด
  • ไม่คัดกรอง/ติดตาม iron overload ใน NTDT/Hb H ที่ไม่ได้ transfuse บ่อย
  • Splenectomy โดยไม่ประเมิน thrombosis risk/PH และการฉีดวัคซีน/prophylaxis ให้ครบ

งานเจอหน้าคนไข้: คำสั่งตรวจเริ่มต้น (ED/OPD)

  • CBC + smear, Retic (ถ้าทำได้)
  • Hemolysis labs: LDH, indirect bilirubin, haptoglobin
  • Iron studies: Ferritin, serum iron, TIBC/TSAT
  • HPLC (high performance liquid chromatography) / electrophoresis (ถ้าไม่ transfused ล่าสุด)
  • พิจารณา DNA testing (alpha deletion panel/β-globin sequencing) เมื่อจำเป็น
  • ถ้าคลินิกบ่ง iron overload หรือ NTDT/TDT → Liver iron (MRI-LIC) และ Cardiac T2* baseline ตามสมควร
  • Ultrasound hepatosplenomegaly/gallstones ถ้าสงสัย

ประเด็นการให้คำปรึกษา/เวชพันธุศาสตร์

  • คู่สมรสเชื้อสายเสี่ยง/มี microcytosis/มีประวัติครอบครัว → carrier screening ทั้งคู่
  • หากพ่อ/แม่เป็น (--/aa) (alpha-1 trait, cis) ทั้งสอง → เสี่ยงบุตร hydrops fetalis
  • HbE/β-thal พบบ่อยในเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ → ความรุนแรงแปรผัน ต้องประเมินรายคู่

 

การติดตามภาวะแทรกซ้อนหลัก (สรุป checklist)

  • Iron overload: ferritin เป็นระยะ + MRI-LIC/Cardiac T2* ตามข้อบ่งชี้
  • Endocrine: อายุรุ่น – growth/puberty; ต่อมไร้ท่อ (TSH/FT4, fasting glucose/OGTT, gonadal axis)
  • Bone health: วิตามิน D, DXA ถ้าจำเป็น; ปวดหลัง/ทรวงอกเรื้อรัง
  • Cardiopulmonary: ECG/echo เมื่อสงสัย; ประเมิน PH โดยเฉพาะหลัง splenectomy
  • Gallstones: อาการทาง biliary + อัลตราซาวนด์เมื่อมีข้อบ่งชี้

การจัดการผู้ป่วย Thalassemia: Clinical Quick Guide

1. การจำแนกความรุนแรง

  • Transfusion-Dependent Thalassemia (TDT): อดีตคือ β-thal major + intermedia รุนแรง ต้องให้เลือดประจำ
  • Non-Transfusion-Dependent Thalassemia (NTDT): Hb H disease, β-thal intermedia ไม่รุนแรง, อาจต้องให้เลือดเป็นครั้งคราว
  • Thalassemia minor/trait: ไม่ต้องรักษา, ระวังการวินิจฉัยผิดเป็น iron deficiency

2. การรักษาภาวะซีด (Anemia Management)

Transfusion

  • เริ่ม transfusion เมื่อ:
    • Hb < 7 g/dL พร้อมอาการ หรือ
    • มี cardiopulmonary compromise, growth failure, extramedullary hematopoiesis
  • เป้าหมาย pre-transfusion Hb:
    • 9.5–10.5 g/dL (บางรายใช้ > 10.5 ถ้ามี heart disease หรือ bone pain)
    • เพิ่ม RBC ~8–10 mL/kg ทุก 3–5 สัปดาห์
  • ข้อควรระวัง:
    • Extended crossmatching ป้องกัน alloimmunization
    • Leukocyte-depleted blood ลด febrile reactions
    • หลีกเลี่ยง Hb > 15 g/dL → hyperviscosity risk

Iron Chelation

เริ่มเมื่อ

  • Serum ferritin > 1000 ng/mL หรือ
  • Liver Iron Concentration > 3 mg/g DW หรือ
  • ได้ RBC > 20–25 units

ตัวเลือก: Deferoxamine (IV/SC), Deferasirox (oral), Deferiprone (oral)
ใช้ MRI-LIC และ cardiac T2* ติดตาม iron burden

3. ยาใหม่: Luspatercept

  • กลไก: Activin receptor IIA ligand trap → เพิ่ม RBC maturation → ลด transfusion burden
  • ข้อบ่งใช้: ผู้ใหญ่ > 18 ปี, TDT
  • ข้อห้าม: เด็ก < 18 ปี, ตั้งครรภ์, splenectomy (ต้องให้ anticoagulation ถ้าจำเป็น)
  • ผลข้างเคียง: thromboembolism, bone pain, hypertension

4. Splenectomy

พิจารณาเมื่อ

  • Transfusion requirement เพิ่มขึ้น 2 เท่าภายใน 1 ปี
  • Hypersplenism: leukopenia, thrombocytopenia
  • Splenomegaly มีอาการ หรือ splenic infarction

ความเสี่ยง: sepsis, thrombosis, pulmonary hypertension → ต้องให้วัคซีน, prophylactic antibiotics

5. Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT)

  • Curative option สำหรับเด็ก TDT + HLA-identical sibling donor
  • พิจารณาเมื่ออายุ < 10 ปี, ยังไม่มี iron overload รุนแรง
  • Gene therapy เป็นทางเลือกใน clinical trial

6. การติดตามโรคร่วม (Complications Monitoring)

Organ system

การติดตาม

ความถี่

Cardiac

Cardiac MRI, T2* MRI

ทุก 1–2 ปี

Liver

LFT, MRI-LIC, ultrasound

ทุก 6–12 เดือน

Endocrine

TFT, OGTT, pubertal staging

ทุกปี

Bone health

DXA scan, vitamin D, calcium

ทุกปี

Pulmonary HTN

Echo ถ้ามีอาการ

ตามอาการ

Iron overload

Ferritin ทุก 3–6 เดือน, MRI-LIC

ตามข้อบ่งชี้

7. การดูแลเฉพาะช่วงตั้งครรภ์

  • คง Hb ~10 g/dL ด้วย transfusion
  • งด chelation + luspatercept
  • เฝ้าระวัง PPH, fetal growth restriction
  • ให้ genetic counseling คู่สมรสทุกคู่

8. ยา/การรักษาในอนาคต (Investigational Therapies)

  • Mitapivat: pyruvate kinase activator → Hb ↑1 g/dL ใน NTDT
  • JAK2 inhibitors: ลด splenomegaly, transfusion need (รอผลวิจัยเพิ่ม)
  • Epigenetic modulators: HDAC inhibitors, decitabine → เพิ่ม Hb F

 

สรุป Practical Points สำหรับเวชปฏิบัติ

1.       ทุก case ตรวจ CBC + Ferritin + Hb analysis ก่อนวินิจฉัย

2.       เริ่ม transfusion เมื่อ Hb < 7 g/dL + อาการ หรือ Hb < 9 g/dL + growth failure/cardiac symptoms

3.       ตั้ง pre-transfusion Hb goal 9.5–10.5 g/dL

4.       Chelation เริ่มเมื่อ ferritin >1000 หรือ MRI-LIC >3 mg/g DW

5.       ประเมิน complications ปีละครั้งตาม checklist

6.       ให้ genetic counseling ทุกคู่สมรส carrier

 

ที่
ป้ายกำกับ:

ไม่มีความคิดเห็น:

แสดงความคิดเห็น

สมัครสมาชิก: ส่งความคิดเห็น (Atom)