Hypoparathyroidism

Hypoparathyroidism

ลักษณะสำคัญคือ hypocalcemia ร่วมกับ PTH ต่ำหรือ “ปกติแต่ไม่สูงตามที่ควร” มักมี phosphate สูง ต้องแยก hypomagnesemia ซึ่งทำให้เกิด functional hypoparathyroidism และแก้กลับได้

เป้าหมายการรักษาคือ ไม่มีอาการ โดยรักษา calcium ช่วงล่างของค่าปกติหรือ slightly below normal และไม่ทำให้ hypercalciuria การดัน calcium ให้สูงปกติอาจเพิ่มนิ่ว nephrocalcinosis และ CKD

1. สาเหตุ

สาเหตุ	ประเด็นสำคัญ
Postsurgical — พบบ่อยที่สุดในผู้ใหญ่	หลัง thyroid/parathyroid/neck surgery จาก gland injury, removal หรือ blood supply เสีย; อาจเป็นชั่วคราวหรือเรื้อรัง
Autoimmune	อาจเป็น isolated disease หรือ APS/PAS type 1: AIRE mutation ร่วมกับ chronic mucocutaneous candidiasis และ adrenal insufficiency
Genetic	Abnormal parathyroid development เช่น DiGeorge; PTH-related defects; activating CaSR/downstream pathway
อื่น ๆ	Radiation, infiltrative/storage disease เช่น hemochromatosis, Wilson disease, granuloma หรือ metastasis

อย่ารีบสรุปว่าเป็น permanent หลังผ่าตัด: ESE 2025 นิยาม chronic postsurgical hypoparathyroidism เมื่อยังคงอยู่ >12 เดือน และบางรายยังฟื้นตัวหลังจากนั้นได้

2. อาการและภาวะแทรกซ้อน

ระยะ	อาการสำคัญ
Acute hypocalcemia	ชารอบปาก/ปลายมือเท้า ตะคริว, tetany, carpopedal spasm, Trousseau/Chvostek signs
อาการอันตราย	Laryngospasm, seizures, markedly prolonged QT, arrhythmia, hypotension และ heart failure
Chronic disease	Cataract, basal ganglia calcification ± movement disorder, cognitive symptoms, dental abnormalities หากเกิดตั้งแต่วัยเด็ก, ผิวแห้ง ผม/เล็บเปราะ และคุณภาพชีวิตลดลง

Bone turnover มักต่ำและ BMD อาจสูง แต่ไม่ได้หมายความว่าไม่มี fracture risk

3. การวินิจฉัย

ตรวจพร้อมกัน ได้แก่ calcium + albumin หรือ ionized calcium, PTH, Mg, phosphate และ creatinine/eGFR

• Calcium ต่ำ + PTH ต่ำ/ไม่สูงตามควร + phosphate สูง: สนับสนุน hypoparathyroidism
• หาก albumin ผิดปกติ ควรใช้ ionized calcium
• รายไม่มีอาการให้ยืนยัน hypocalcemia ด้วยการตรวจซ้ำ; nonsurgical disease อาจตรวจ calcium/PTH ซ้ำห่างประมาณ 2 สัปดาห์
• ตรวจ 25(OH)D และเก็บ 24-hour urine calcium/creatinine เป็น baseline เมื่อเหมาะสม โดยไม่ชะลอการรักษาฉุกเฉิน

จุดที่ต้องแยก

• Hypomagnesemia: ลดทั้ง PTH secretion และ PTH action → ต้องแก้ Mg ร่วมด้วย มิฉะนั้น calcium อาจแก้ไม่ขึ้น
• Biotin interference: อาจทำให้ PTH ต่ำปลอม; ถ้าผลไม่สอดคล้อง ให้ทบทวนอาหารเสริมและตรวจซ้ำหลังหยุดตามคำแนะนำห้องปฏิบัติการ
• Vitamin D deficiency/CKD โดยทั่วไปมี PTH สูงตอบสนอง มากกว่าต่ำ
• PTH resistance มี PTH สูง จึงต่างจาก true PTH deficiency
• Nonsurgical disease ร่วมกับ candidiasis ให้ประเมิน adrenal insufficiency/APS1
• อายุน้อย ประวัติครอบครัว หรือ hypercalciuria เด่น ให้คิดถึง autosomal dominant hypocalcemia

4. Acute symptomatic hypocalcemia: รักษาใน ED

ให้ IV calcium เมื่อมีอาการรุนแรง หรือ calcium ลดรวดเร็วถึง ≤7.5 mg/dL แม้อาการยังน้อย

ขนาดผู้ใหญ่

• 10% calcium gluconate 10–20 mL เจือจางใน D5W ประมาณ 50 mL ให้ IV นาน 10–20 นาที
• 10% calcium gluconate 10 mL ให้ elemental calcium ประมาณ 90–93 mg
• ให้ภายใต้ ECG monitoring และพิจารณา continuous infusion ต่อ โดยปรับตามอาการและ serial calcium
• แก้ Mg deficiency พร้อมกัน โดยไม่ชะลอ calcium ในผู้ป่วยอันตราย
• เมื่อกินได้ เริ่ม calcitriol 0.5 mcg BID ร่วมกับ oral elemental calcium ประมาณ 1–4 g/day แบ่งให้ ในช่วง acute postsurgical
• ค่อยลด IV calcium เมื่อไม่มีอาการและ calcium อยู่ในช่วงปลอดภัย

ขนาด calcium รับประทานทั้งหมดข้างต้นหมายถึง “elemental calcium” ไม่ใช่น้ำหนักเกลือ calcium carbonate

รายอาการเล็กน้อยและ calcium >7.5 mg/dL อาจเริ่ม oral calcium + calcitriol ได้ แต่หากไม่ดีขึ้นให้ประเมิน IV calcium

5. การรักษาเรื้อรัง

ยา	ขนาดทั่วไปในผู้ใหญ่
Elemental calcium	1–2 g/day แบ่งให้ ปรับตามอาหาร อาการ serum/urine calcium
Calcitriol	เริ่ม 0.25 mcg BID; ปรับครั้งละประมาณ 0.25 mcg/day ตามผลตรวจ บางรายต้องถึง 2 mcg/day
Calcium citrate	พิจารณาเมื่อ achlorhydria หรือดูดซึม calcium carbonate ไม่ดี
Alfacalcidol	เป็นทางเลือกของ active vitamin D; ไม่ใช้ขนาดแทน calcitriol แบบเท่ากันโดยอัตโนมัติ

เหตุผลที่ต้องใช้ active vitamin D: PTH ต่ำทำให้ renal conversion เป็น calcitriol ลดลง การให้ native vitamin D อย่างเดียวจึงอาจไม่เพียงพอ แต่ยังต้องแก้ 25(OH)D deficiency ร่วมด้วย

เป้าหมาย

• ไม่มีอาการ hypocalcemia
• Calcium ช่วงล่างของ reference range เช่นประมาณ 8.0–8.5 mg/dL โดยปรับรายบุคคล
• Phosphate และ Mg อยู่ในช่วงปกติ
• 24-hour urine calcium <250 mg/day ในหญิง และ <300 mg/day ในชาย

Hypercalciuria เกิดได้แม้ serum calcium ไม่สูง เพราะขาดฤทธิ์ PTH ที่ช่วยเก็บ calcium ทางไต

6. เมื่อเกิด hypercalciuria

1.       ปรับลด calcium/active vitamin D โดยยังคุมอาการและ serum calcium ได้

2.       ลด sodium intake

3.       พิจารณา thiazide หากยังสูง พร้อมติดตาม BP, Na, K, Mg และ renal function

4.       ถ้ายังควบคุมไม่ได้ พิจารณา PTH replacement

ตัวอย่าง hydrochlorothiazide เริ่ม 12.5–25 mg/day และปรับตามการตอบสนอง ระวังเป็นพิเศษในผู้มี Addison disease/APS1; amiloride อาจช่วยลด K/Mg loss ในบางราย

7. Postsurgical follow-up และการลดยา

• ประเมิน calcium, Mg และ PTH หลังผ่าตัดตาม hospital protocol
• หลัง thyroidectomy อาจใช้ PTH ที่ 12–24 ชั่วโมง ช่วยประเมินความเสี่ยง hypocalcemia
• เมื่อ PTH และ calcium ฟื้นตัว ค่อยลด calcium/calcitriol ภายใต้ผลตรวจ
• เริ่มพิจารณาลดช่วง 3–6 สัปดาห์ และลดประมาณ 25% ต่อสัปดาห์หากผลเหมาะสม
• หาก calcium/PTH ยังต่ำ ไม่ควรลดตามกำหนดเวลาเพียงอย่างเดียว
• ผู้มี parathyroid reserve ลดลงอาจทรุดหลัง denosumab, bisphosphonate หรือ vitamin D deficiency

Hungry bone syndrome หลัง parathyroidectomy เป็นอีกกลไกของ postoperative hypocalcemia จากกระดูกดึง calcium กลับ อาจต้องการ calcium/active vitamin D สูงและนาน จึงไม่ควรถือว่าเป็น gland failure ทุกราย

8. PTH replacement therapy

พิจารณาเมื่อปรับ conventional therapy เต็มที่แล้วยังมีอาการ calcium แกว่ง, hypercalciuria, hyperphosphatemia, ไตเสื่อม หรือคุณภาพชีวิตไม่ดี

• Palopegteriparatide: long-acting PTH(1-34) prodrug ได้รับอนุมัติสำหรับ adult hypoparathyroidism ในบางประเทศ
• เริ่มโดยทั่วไป 18 mcg SC วันละครั้ง ปรับครั้งละ 3 mcg พร้อมลด calcitriol/calcium ตาม protocol และตรวจ calcium หลังเริ่มหรือปรับยา 7–10 วัน
• Teriparatide: เป็นทางเลือกแบบ off-label สำหรับ hypoparathyroidism
• ระวัง hypo-/hypercalcemia และการหยุดยาซึ่งอาจทำให้ calcium ลดรุนแรง

9. การติดตามและหญิงตั้งครรภ์

แนวทาง ESE 2025 เสนอในผู้ป่วยคงที่:

• Serum calcium, phosphate, Mg และ creatinine/eGFR ทุก 3–6 เดือน
• หลังปรับการรักษา ตรวจทุก 1–2 สัปดาห์ หรือถี่กว่านั้นตามความรุนแรง
• 24-hour urine calcium ทุก 1–2 ปี ระหว่าง conventional therapy และถี่ขึ้นเมื่อมีปัญหา
• Renal imaging เมื่อสงสัยนิ่ว/nephrocalcinosis หรือไตเสื่อมไม่ทราบสาเหตุ

ช่วงตั้งครรภ์ติดตาม calcium ประมาณทุก 3–4 สัปดาห์ และถี่ขึ้นใกล้คลอด/ให้นม ขนาด calcitriol มักลดลงระหว่างให้นม จึงเสี่ยง hypercalcemia หากไม่ปรับยา; โดยทั่วไปหลีกเลี่ยง thiazide และ PTH therapy ระหว่างตั้งครรภ์

 

Hypercalcemia of Malignancy (HCM): Mechanism

Hypercalcemia of malignancy: Mechanism
มี 3 กลไกหลัก ได้แก่ PTHrP secretion, osteolytic bone destruction และ calcitriol production ส่วน ectopic PTH secretion พบได้น้อยมาก ผู้ป่วยหนึ่งรายอาจมีหลายกลไกร่วมกัน

มักเกิดเมื่อมะเร็งมีความรุนแรงหรือระยะลุกลาม โดย calcium เพิ่มเร็ว มีอาการมาก และสัมพันธ์กับพยากรณ์โรคไม่ดี แต่ ผู้ป่วยมะเร็งที่ calcium สูงไม่ได้เกิดจากมะเร็งเสมอไป ต้องตรวจ PTH เพื่อหา PHPT ร่วมด้วย

1. เปรียบเทียบกลไกสำคัญ

กลไก	มะเร็งที่สัมพันธ์	PTH	PTHrP	1,25(OH)₂D
Humoral hypercalcemia: PTHrP	Squamous cell เช่น lung/head & neck; renal, bladder, breast, ovarian; hematologic บางชนิด	ต่ำ	สูง	มักไม่สูง แต่อาจแปรผัน
Local osteolysis	Breast cancer ที่กระจายเข้ากระดูก, multiple myeloma	ต่ำ	มักต่ำ/ปกติในเลือด	ต่ำหรือ low-normal
Calcitriol-mediated	Lymphoma โดยเฉพาะ Hodgkin; solid tumor บางชนิดพบได้น้อย	ต่ำ	มักไม่สูง	สูง
Ectopic PTH secretion	รายงานใน solid tumors หลายชนิด แต่หายากมาก	สูง	แปรผัน	อาจสูง
Coexisting PHPT	เกิดร่วมกับมะเร็งชนิดใดก็ได้	สูงหรือไม่ถูกกด	ขึ้นกับว่ามี HHM ร่วมด้วยหรือไม่	แปรผัน

2. PTHrP-mediated hypercalcemia — พบบ่อยที่สุด

เรียก humoral hypercalcemia of malignancy (HHM) คิดเป็นถึงประมาณ 80% ของ HCM ทั้งนี้สัดส่วนขึ้นกับประชากรที่ศึกษา

PTHrP จับ PTH-1 receptor เช่นเดียวกับ PTH ทำให้:

• เพิ่ม bone resorption
• เพิ่ม renal tubular calcium reabsorption
• ลด proximal tubular phosphate reabsorption → phosphate มักต่ำ

ผลรวมคือ calcium จากกระดูกเข้าสู่เลือดมากขึ้นและไตขับ calcium ได้น้อยลง โดย ไม่จำเป็นต้องมี bone metastasis

ลักษณะผลตรวจ: calcium สูง + PTH ถูกกด + PTHrP สูง

PTHrP ต่างจาก PTH ตรงที่ กระตุ้นการสร้าง calcitriol ได้น้อยกว่า จึงไม่ควรคาดว่า calcitriol จะสูงเหมือนกันเสมอ หากทั้ง PTHrP และ calcitriol สูง ให้คิดถึงกลไกร่วม

ระดับ PTHrP สูงมากอาจสัมพันธ์กับการตอบสนองต่อ antiresorptive ที่น้อยลงและกลับเป็น hypercalcemia เร็ว แต่ไม่ควรใช้จุดตัดเดียวทำนายผู้ป่วยทุกราย

3. Osteolytic hypercalcemia

ประมาณ 20% ของ HCM พบเด่นใน breast cancer ที่มี skeletal metastases และ multiple myeloma

การทำลายกระดูกเกิดผ่าน osteoclast เป็นหลัก โดย tumor หลั่งสารกระตุ้นใน bone microenvironment ไม่ใช่เซลล์มะเร็งทำลายกระดูกโดยตรงเพียงอย่างเดียว

• Breast cancer: local PTHrP → เพิ่ม RANKL → กระตุ้น osteoclast differentiation และ activity; cytokines เช่น IL-1, IL-6 และ IL-8 ช่วยเสริม
• Multiple myeloma: เพิ่ม osteoclast activity พร้อม ยับยั้ง osteoblast-mediated bone formation → bone resorption และ formation แยกจากกัน เกิด lytic lesions หรือ diffuse bone loss

ประเด็นสำคัญ: PTHrP ที่สร้างเฉพาะในกระดูกอาจ ไม่สูงใน serum ดังนั้น serum PTHrP ปกติไม่ตัด local PTHrP effect หรือ malignancy-associated hypercalcemia

ใน breast cancer ที่มี bone metastases มาก อาจเกิด flare hypercalcemia หลังเริ่ม tamoxifen และมีรายงานหลัง aromatase inhibitor ด้วย

4. Calcitriol-mediated hypercalcemia

นึกถึงมากใน lymphoma โดย malignant lymphocytes, macrophages หรือทั้งสอง สร้าง calcitriol นอกไตแบบไม่ขึ้นกับ PTH

25(OH)D → extrarenal 1α-hydroxylase → 1,25(OH)₂D เพิ่ม → intestinal calcium absorption เพิ่ม และอาจเพิ่ม bone resorption ร่วมด้วย

ลักษณะผลตรวจ: calcium สูง + PTH ต่ำ + 1,25(OH)₂D สูง

• การสร้าง calcitriol ไม่ถูกกดตามปกติ แม้ calcium สูงและ PTH ต่ำ
• พบใน solid tumors บางชนิดได้ เช่น dysgerminoma และ seminoma แต่ไม่บ่อย
• บางรายมี PTHrP และ calcitriol สูงพร้อมกัน

ผลต่อการรักษา: กลุ่มนี้ตอบสนองต่อ glucocorticoid ซึ่งลด extrarenal calcitriol production; หากยังมี severe/symptomatic hypercalcemia แนวทาง Endocrine Society แนะนำเพิ่ม IV bisphosphonate หรือ denosumab

5. PTH สูงในผู้ป่วยมะเร็ง: คิดถึง PHPT ก่อน ectopic PTH

• PTH สูง/ไม่ถูกกด + PTHrP ไม่สูง: PHPT เป็นสาเหตุที่เป็นไปได้มาก
• PTH และ PTHrP สูงทั้งคู่: คิดถึง PHPT ร่วมกับ HHM
• Ectopic PTH secretion หรือ tumor หลั่งทั้ง PTH และ PTHrP พบได้ แต่ หายากมาก
• ประวัติ calcium สูงเล็กน้อยมานาน ก่อนเพิ่มขึ้นรุนแรงช่วงมะเร็งลุกลาม สนับสนุน PHPT เดิมร่วมกับ HCM ที่เกิดภายหลัง

6. ลำดับการประเมินกลไก

1.       ยืนยัน true hypercalcemia แล้วตรวจ PTH พร้อม calcium

2.       ถ้า PTH ไม่ถูกกด → ประเมิน PHPT และ PTH-dependent causes

3.       ถ้า PTH ต่ำ และกลไกยังไม่ชัด → ตรวจ PTHrP, 1,25(OH)₂D และ 25(OH)D

4.       หาก PTHrP และ vitamin D metabolites ไม่สูง:

o   ประเมิน osteolytic disease/marrow infiltration

o   ตรวจ SPEP, UPEP และ serum free light chains เมื่อสงสัย myeloma

o   เลือก skeletal imaging ตามบริบท

o   ทบทวนสาเหตุอื่น เช่น immobilization, thyrotoxicosis, vitamin A และ calcium-alkali syndrome

ข้อควรจำ

• ไม่มี bone metastasis ก็เกิด HCM รุนแรงได้ จาก PTHrP
• PTHrP ปกติไม่ตัด HCM โดยเฉพาะ osteolytic disease
• Lymphoma + PTH ต่ำ → ตรวจ calcitriol
• มีมะเร็ง + PTH ไม่ถูกกด → อย่ามองข้าม PHPT
• ผลตรวจไม่เข้าแบบหรือ calcium ดื้อรักษา ให้คิดถึง หลายกลไกร่วมกัน