Chronic Inducible Urticaria

Chronic Inducible Urticaria

Chronic inducible urticaria (CIndU) คือ chronic urticaria ที่เกิดซ้ำอย่าง reproducible จากสิ่งกระตุ้นเฉพาะ เช่น การขีดผิว แรงกด ความร้อน ความเย็น เหงื่อออก การออกกำลังกาย น้ำ แสงแดด หรือ vibration

ผู้ป่วยอาจมี:

• CIndU เพียงอย่างเดียว
• Chronic spontaneous urticaria (CSU) เพียงอย่างเดียว
• CIndU ร่วมกับ CSU
• CIndU มากกว่าหนึ่งชนิด

หลักคิด:

ระบุ physical trigger และ latency → ดูรูปร่างและระยะเวลาของ lesion → ทำ targeted provocation test เมื่อจำเป็น → หลีกเลี่ยง trigger → second-generation H1 antihistamine และเพิ่มได้ถึง 4 เท่า → พิจารณา omalizumab เมื่อ refractory

Cold urticaria, exercise-induced anaphylaxis และบางรายของ cholinergic/solar urticariaอาจเกิด anaphylaxis จึงต้องประเมินความเสี่ยงระบบ ไม่ใช่มองเป็นโรคผิวหนังเท่านั้น

---

1. ระบาดวิทยา

• CIndU พบประมาณ 0.5% ของประชากร
• CSU พบประมาณ 1% ของผู้ใหญ่
• CIndU พบร่วมในประมาณ 20–30% ของผู้ใหญ่ที่มี CSU
• ผู้ที่มี CIndU ร่วมกับ CSU มักมีโรครุนแรงกว่า isolated CIndU
• ผู้ป่วยส่วนน้อยตอบสนองต่อ physical trigger หลายชนิด

---

2. หลักการซักประวัติ

รายละเอียดสำคัญ:

• สิ่งกระตุ้นคืออะไร
• ระดับความแรงหรือระยะเวลาที่กระตุ้น
• อาการเริ่มหลัง exposure กี่นาทีหรือกี่ชั่วโมง
• Lesion อยู่บริเวณสัมผัสหรือลามทั่วตัว
• ขนาดและรูปร่างของ wheal
• อาการคัน แสบร้อน หรือปวด
• Lesion อยู่นานเท่าใด
• มี angioedema หรือไม่
• มี bronchospasm, hypotension, syncope หรือ GI symptoms หรือไม่
• Passive heating กระตุ้นได้หรือเฉพาะ exercise
• น้ำทุกอุณหภูมิกระตุ้นหรือเฉพาะน้ำเย็น/ร้อน
• แสงผ่านเสื้อผ้าหรือกระจกกระตุ้นหรือไม่
• มี spontaneous episodes ที่ไม่มี trigger หรือไม่
• ยาที่ใช้ โดยเฉพาะ antihistamine
• ผลกระทบต่ออาชีพและกิจกรรม

ให้ผู้ป่วยถ่ายภาพ lesion เนื่องจากผื่นมักหายก่อนมาถึงโรงพยาบาล

---

3. หลักการ provocation testing

ไม่จำเป็นต้องทำทุกคน หากประวัติและ lesion morphology ชัดเจน แต่มีประโยชน์เพื่อ:

• ยืนยัน diagnosis
• แยก CIndU แต่ละชนิด
• หา trigger threshold
• ประเมินการตอบสนองต่อการรักษา

ข้อควรระวัง

• หยุด antihistamine หลายวันก่อนตรวจตาม half-life และ specialist protocol
• ใช้พื้นที่และระยะ exposure น้อยที่สุดที่จำเป็น
• เอาสิ่งกระตุ้นออกตามเวลาที่กำหนด แล้วรอ lesion หลัง removal
• ห้ามปล่อย stimulus ไว้จนเกิดผื่น เพราะอาจได้รับ exposure มากเกินไป
• ลดเวลา/ความรุนแรงในผู้ที่ไวมาก
• ต้องพร้อมรักษา anaphylaxis เมื่อมีประวัติ systemic reaction
• Whole-body cold, heat, exercise หรือ light challenge ควรทำใน specialist setting

---

4. ตารางจำแนก CIndU

ชนิด	Trigger	Latency/ลักษณะเด่น	การทดสอบ
Dermographism	ขีด เกา ถู	Linear wheal ภายในไม่กี่นาที	Stroke test/dermographometer
Delayed-pressure urticaria	แรงกดต่อเนื่อง	บวมปวดหลัง 4–6 ชม.	Pressure challenge แล้วติดตาม 24 ชม.
Cholinergic urticaria	Core temperature สูง เหงื่อออก	Wheal 1–3 มม. จำนวนมาก	Exercise/passive heating
Exercise-induced anaphylaxis	Exercise โดยตรง	Wheal ใหญ่ ± systemic symptoms	Specialist exercise challenge
Cold urticaria	อากาศ น้ำ หรือวัตถุเย็น	Wheal ช่วง rewarming	Ice cube/TempTest
Local heat urticaria	ความร้อนสัมผัสผิวโดยตรง	Wheal เฉพาะตำแหน่งภายในนาที	Local heat challenge
Aquagenic urticaria	น้ำทุกอุณหภูมิ	Perifollicular wheal 1–3 มม.	Wet compress challenge
Solar urticaria	UVA/UVB/visible light	คัน/แสบและ wheal ภายในนาที	Phototesting
Vibratory angioedema	Vibration	บวมคันบริเวณสัมผัส	Vortex-mixer challenge
Postural urticaria	เปลี่ยนเป็นท่ายืน	Wheal ขาหลังยืน 10–20 นาที	Clinical observation

---

5. Dermographism

Simple dermographism

• พบประมาณ 2–5% ของประชากร
• Linear wheal หลังขีด ถู หรือเกา
• เกิดประมาณ 6–7 นาที
• เริ่มยุบใน 15–30 นาที
• ไม่มีอาการคันหรือรบกวนชีวิต

ไม่ถือว่าจำเป็นต้องรักษา

Symptomatic dermographism

• Wheal เกิดภายในน้อยกว่า 5 นาที
• มักคันหรือแสบร้อน
• อยู่ประมาณ 30 นาที
• กระตุ้นจากเสื้อผ้า การเกา ผ้าเช็ดตัว หรือแรงเสียดสี

การวินิจฉัย

ใช้วัตถุสะอาดและแข็งขีดผิวหนังด้วยแรงพอเหมาะ แล้วสังเกต linear wheal

การรักษา

• ลดแรงเสียดสี
• เสื้อผ้าไม่รัด
• Emollient หากผิวแห้ง
• Second-generation H1 antihistamine
• เพิ่มได้ถึง 4 เท่าของขนาดมาตรฐาน
• Omalizumab ใน refractory symptomatic disease

---

6. Delayed-pressure urticaria/angioedema

ลักษณะจำเพาะ:

• Erythematous deep swelling หลังแรงกด
• มักเกิดช้า 4–6 ชั่วโมง
• อาจเร็ว 30 นาทีหรือช้าถึง 12 ชั่วโมง
• Burning และ pain มักเด่นกว่าคัน
• อยู่ได้นานหลายชั่วโมงถึงหลายวัน
• อาจมี arthralgia

Trigger:

• สายกระเป๋า
• เข็มขัด
• รองเท้าหรือการยืน
• นั่งบนพื้นแข็ง
• ถือเครื่องมือ
• ยกของหนัก
• กดจากเตียงหรืออุปกรณ์ทางการแพทย์

การทดสอบ

ประวัติมักเพียงพอ หากจำเป็นอาจกดน้ำหนักประมาณ 5 กก. บน forearm นาน 20 นาที แล้วติดตามรอยบวมถึง 24 ชั่วโมง

การรักษา

• ลดแรงกดและกระจายน้ำหนัก
• Antihistamine มักตอบสนองไม่สมบูรณ์
• พิจารณา leukotriene receptor antagonist
• Omalizumab มีข้อมูลสนับสนุน
• Severe flare อาจใช้ prednisone 0.5–1 mg/kg/day ระยะสั้นแล้ว taper
• หลีกเลี่ยง long-term systemic steroid; ใช้ steroid-sparing therapy หากลดต่ำกว่า 10 mg/day ไม่ได้

---

7. Cholinergic urticaria

เกิดจาก core body temperature เพิ่มขึ้นหรือเริ่มเหงื่อออก

Trigger:

• Exercise
• อากาศร้อน
• อาบน้ำร้อน
• ไข้
• Stress หรืออารมณ์
• อาหารเผ็ด

ลักษณะ:

• Tingling, itching หรือ burning นำมาก่อน
• Wheal ขนาดเล็ก 1–3 มม.
• มี flare รอบกว้าง
• เริ่มที่ลำตัวและคอ แล้วลามใบหน้า/แขนขา
• Flare อาจรวมกันเป็น erythema กว้าง
• Systemic symptoms พบไม่บ่อย แต่อาจมี angioedema, bronchospasm, hypotension และ anaphylaxis

การวินิจฉัย

มักวินิจฉัยจาก lesion morphology และ typical triggers

Provocation ใน selected cases:

• Exercise จนเหงื่อออก
• Passive heating เช่น warm bath ภายใต้การดูแล

แยกจาก exercise-induced anaphylaxis

ลักษณะ	Cholinergic urticaria	Exercise-induced anaphylaxis
Passive heating	กระตุ้นได้	ไม่ควรกระตุ้น
Stress/อาหารเผ็ด	กระตุ้นได้	ไม่ใช่ trigger หลัก
Wheal	เล็ก 1–3 มม.	มักใหญ่กว่า
Anaphylaxis	พบได้แต่ไม่บ่อย	เป็นแกนของโรค
Cofactor เช่นอาหาร	ไม่เด่น	อาจเป็น food-dependent

การรักษา

• หลีกเลี่ยง hot bath และ strenuous exercise ในอากาศร้อน
• Warm-up และหยุดเมื่อมี prodrome
• Second-generation H1 antihistamine ก่อน predictable trigger หรือทุกวัน
• เพิ่มได้ถึง 4 เท่า
• Omalizumab ใน refractory disease
• ผู้เคย systemic reaction ควรพก epinephrine

Prognosis ค่อนข้างดี ระยะโรคเฉลี่ยประมาณ 7.5 ปี และมีประมาณ 31% ที่อาการนานเกิน 10 ปี

---

8. Exercise-induced urticaria/anaphylaxis

ต้องแยกจาก cholinergic urticaria เพราะมีความเสี่ยงสูงกว่า

ลักษณะ:

• เกิดจาก exercise หรือ exertion
• Passive heating เพียงอย่างเดียวไม่กระตุ้น
• Wheal มักใหญ่กว่า cholinergic urticaria
• อาจมี flushing, angioedema, GI symptoms, bronchospasm และ shock
• บางรายเป็น food-dependent exercise-induced anaphylaxis
• Cofactors ได้แก่ NSAIDs, alcohol, infection, menstruation และอุณหภูมิแวดล้อม

การจัดการ:

• หยุด exercise ทันทีเมื่อมี prodrome
• ห้ามออกกำลังกายคนเดียว
• พก epinephrine
• วางแผนหลีกเลี่ยงอาหารหรือ cofactor ที่เกี่ยวข้อง
• ส่ง Allergy เพื่อประเมินเฉพาะทาง

---

9. Cold urticaria

• Wheal/angioedema หลังสัมผัสอากาศ น้ำ หรือวัตถุเย็น
• มักเกิดช่วง rewarming
• Whole-body cold exposure โดยเฉพาะว่ายน้ำอาจทำให้ anaphylaxis และ drowning
• Cold food/beverage อาจทำให้ oropharyngeal edema

การตรวจ first line คือ ice cube test 5 นาทีแล้วอ่านหลังเอาออกประมาณ 10 นาที หลีกเลี่ยง cold-water bath เป็น screening

การรักษา:

• หลีกเลี่ยง cold-water immersion
• Second-generation H1 antihistamine เพิ่มได้ถึง 4 เท่า
• Omalizumab เมื่อ refractory
• พก epinephrine หากเคย systemic reaction หรือ exposure หลีกเลี่ยงไม่ได้

---

10. Local heat urticaria

เป็นโรคหายากที่ต้องมี ความร้อนสัมผัสผิวโดยตรง ต่างจาก cholinergic urticaria ซึ่งเกิดจาก core temperature เพิ่มขึ้น

ลักษณะ:

• Wheal เฉพาะตำแหน่งที่สัมผัสความร้อน
• เกิดภายในไม่กี่นาที
• อาจคันหรือแสบร้อน
• Mechanism เกี่ยวข้องกับ histamine/mast cell

การวินิจฉัยด้วย local heat challenge บริเวณเล็ก ไม่ควรใช้ whole-body heating

การรักษา:

• หลีกเลี่ยง local heat source
• Antihistamine แต่โรคอาจตอบสนองไม่ดี
• พิจารณา omalizumab หรือ specialist therapy หาก refractory

---

11. Aquagenic urticaria

พบได้น้อยมาก มีรายงานไม่ถึง 100 รายในวรรณกรรม

ลักษณะสำคัญ:

• เกิดหลังสัมผัสน้ำ ไม่ขึ้นกับอุณหภูมิ
• เกิดได้จาก tap water, distilled water หรือ saline
• Wheal ขนาด 1–3 มม. ลักษณะ perifollicular
• คล้าย cholinergic urticaria
• มักไม่เกิดที่ฝ่ามือและฝ่าเท้า
• อาจกระตุ้นจากการอาบน้ำ ฝน เหงื่อ หรือน้ำตา
• Systemic reaction พบไม่บ่อย

Differential diagnosis

• Aquagenic pruritus: คันหลังน้ำแต่ไม่มี wheal
• Cold urticaria: เฉพาะน้ำเย็น
• Local heat urticaria: เฉพาะน้ำอุ่น/ร้อน
• Cholinergic urticaria: เกิดจาก core temperature/เหงื่อ ไม่ใช่น้ำโดยตรง

การทดสอบ

ใช้ wet compress ที่อุณหภูมิใกล้เคียงผิวหนังประมาณ 20–30 นาที เพื่อลด confounding จากความเย็นหรือความร้อน

การรักษา

• ลดเวลาสัมผัสน้ำ
• Antihistamine
• Barrier cream/petrolatum ก่อนสัมผัสใน selected patients
• Phototherapy หรือ omalizumab ใน refractory disease จากข้อมูลจำกัด

---

12. Solar urticaria

• คัน แสบ แดง และ wheal ภายในไม่กี่นาทีหลังแสง
• เกิดจาก UVA, UVB และ/หรือ visible light ตาม action spectrum
• อาจเกิดผ่านเสื้อผ้าบางและกระจก
• บริเวณที่สัมผัสแดดบ่อยอาจไวลดลงจาก hardening
• อาการมักยุบเร็วหลังหลบแดดและหายภายใน 24 ชั่วโมง
• Exposure พื้นที่กว้างอาจทำให้ anaphylaxis

การวินิจฉัย

• ประวัติ onset ภายในนาทีหลังแสง
• Phototesting เพื่อหา action spectrum และ minimal urticarial dose
• ต้องแยก thermal/cholinergic response หากใช้แสงธรรมชาติทดสอบ

Differential diagnosis

โรค	จุดแยก
Sunburn	ปวดแสบ เกิดช้ากว่าและอยู่นาน
Polymorphous light eruption	Papule/vesicle เกิดช้ากว่า อยู่ 2–6 วัน
Erythropoietic protoporphyria	ปวดรุนแรงตั้งแต่วัยเด็ก อาจมี petechiae
Drug phototoxicity	Exaggerated sunburn จากยากลุ่ม tetracycline/thiazide
Photoallergic dermatitis	Eczematous eruption หลัง 24–48 ชม.
Cutaneous lupus	Lesion persistent และ morphology จำเพาะ
Brachioradial pruritus	Burning/stinging ไม่มี primary lesion

การรักษา

• Sun avoidance และ protective clothing
• Sunscreen ตาม action spectrum แต่ visible-light disease อาจต้องใช้ physical blocker
• High-dose H1 antihistamine
• พิจารณา omalizumab ค่อนข้างเร็วเมื่อควบคุมไม่ได้
• Specialist phototherapy hardening, narrowband UVB หรือ PUVA
• IVIG, cyclosporine และ plasmapheresis มีหลักฐานจำกัดมาก

Prognosis มักเรื้อรัง ข้อมูลหนึ่งพบ complete resolution 25% และดีขึ้นบางส่วนอีกประมาณ 32%

---

13. Vibratory angioedema/urticaria

Trigger:

• เครื่องตัดหญ้า
• Motorcycle
• Mountain bike
• Horseback riding
• Jackhammer
• เครื่องเจียรหรือเครื่องจักร
• งานช่างไม้

อาการ:

• คัน แดง และบวมบริเวณรับ vibration โดยเฉพาะมือ
• เริ่มภายในไม่กี่นาที
• บางรายเริ่มช้า 1–2 ชั่วโมง
• Peak 4–6 ชั่วโมง
• มักหายภายใน 24 ชั่วโมง แต่อาจนานหลายวัน
• Rare systemic symptoms ได้แก่ flushing, headache, tachycardia, dizziness และ hypotension

Familial autosomal-dominant vibratory urticaria สัมพันธ์กับ gain-of-function variant ใน ADGRE2

การทดสอบ

อาจใช้ vortex mixer สัมผัส forearm ประมาณ 10 นาทีและสังเกตหลายชั่วโมง แต่มี false positive ในคนปกติ จึงต้องตีความร่วมกับประวัติและแยก dermographism

การรักษา

• ลด vibration exposure
• ปรับอาชีพหรือใช้อุปกรณ์ลด vibration
• H1 antihistamine
• หลักฐานสำหรับ omalizumab และยาอื่นจำกัดและผลไม่สม่ำเสมอ
• Ketotifen อาจช่วยบางรายแต่ทำให้ง่วง
• Desensitization ยังเป็น experimental

---

14. Postural urticaria

เป็นรูปแบบที่เพิ่งมีรายงานน้อยมาก:

• Wheal ที่ขาส่วนล่างภายใน 10–20 นาทีหลังลุกยืน
• หายเองภายในหลายชั่วโมง
• อาจตอบสนองต่อ antihistamine ไม่ดี
• มีรายงานตอบสนองปานกลางต่อ omalizumab

ต้องแยกจาก:

• Dependent edema
• Venous disease
• Exercise/cholinergic urticaria
• Delayed-pressure urticaria
• Vasculitis

---

15. แนวทางการรักษาโดยรวม

Step 1: Trigger modification

• หลีกเลี่ยงหรือลด intensity/duration
• ใช้อุปกรณ์ป้องกัน
• ปรับสภาพการทำงาน
• วางแผน premedication ก่อน predictable exposure
• ไม่ควรจำกัดชีวิตเกินจำเป็นหากควบคุมด้วยยาได้

Step 2: Second-generation H1 antihistamine

เริ่ม standard dose เช่น:

• Cetirizine 10 mg/day
• Fexofenadine 180 mg/day
• Loratadine 10 mg/day

หากไม่พอ เพิ่มได้เป็น:

• สองเท่าของ standard dose
• สูงสุดประมาณ 4 เท่า ใน selected patients

ตัวอย่าง double dose:

• Cetirizine 10 mg BID
• Fexofenadine 180 mg BID
• Loratadine 10 mg BID

ต้องประเมิน sedation, renal/hepatic function และ individual safety

Step 3: Adjunctive medication

• อาจทดลอง famotidine 20 mg BID แล้วหยุดหากไม่เห็นผล
• Leukotriene antagonist มีประโยชน์ในบางชนิด โดยเฉพาะ delayed-pressure urticaria
• First-generation antihistamine หรือ doxepin อาจช่วยกลางคืน แต่มี sedation, anticholinergic effects และ fall/driving risk

ไม่ควรเร่งเพิ่ม sedating antihistamine ขนาดสูง หากยังไม่ได้ optimize second-generation agent

Step 4: Omalizumab

พิจารณาเมื่อ:

• หลีกเลี่ยง trigger ไม่ได้
• ยังมีอาการสำคัญแม้ใช้ second-generation antihistamine ถึง 4 เท่า
• คุณภาพชีวิตหรือการทำงานได้รับผลกระทบ

ข้อมูลเด่นที่สุดใน:

• Symptomatic dermographism
• Cold urticaria
• Delayed-pressure urticaria
• Solar urticaria

หลักฐานในชนิดอื่นส่วนใหญ่เป็น case series/reports

Step 5: Disease-specific specialist therapy

• Cyclosporine
• Dapsone
• Phototherapy/PUVA
• Physical desensitization
• Short-course systemic glucocorticoid
• Other immunomodulators

ควรใช้ภายใต้ specialist เนื่องจากหลักฐานและความเสี่ยงแตกต่างกัน

---

16. Systemic glucocorticoid

ไม่เหมาะกับ long-term control

พิจารณาใน severe persistent flare โดยเฉพาะ delayed-pressure urticaria:

• Prednisone 0.5–1 mg/kg/day
• เมื่อดีขึ้นให้ taper ใน 2–4 สัปดาห์
• หากลดต่ำกว่า 10 mg/day ไม่ได้ หรือหยุดภายใน 2–3 เดือนไม่ได้ ต้องเปลี่ยนเป็น steroid-sparing therapy

Lesion ของ CIndU หลายชนิดหายเร็ว จึงไม่คุ้มความเสี่ยงของ systemic steroid

---

17. Epinephrine

ให้ IM epinephrine เมื่อเข้าเกณฑ์ anaphylaxis จาก physical trigger

ควรจ่าย autoinjector และ action plan ใน:

• Cold urticaria ที่เคย systemic reaction
• Exercise-induced anaphylaxis
• Cholinergic urticaria ที่เคย anaphylaxis
• Solar urticaria ที่เคย systemic reaction
• CIndU ชนิดใดก็ตามที่เคย bronchospasm, hypotension หรือ airway angioedema
• Exposure หลีกเลี่ยงไม่ได้และอยู่ไกล EMS

Antihistamine ไม่ป้องกัน anaphylaxis ได้แน่นอนและไม่ทดแทน epinephrine

---

18. เมื่อใดควรส่งต่อ

ส่ง Allergy/Dermatology เมื่อ:

• Diagnosis ไม่ชัด
• ต้องทำ provocation test
• สงสัย cold urticaria
• มี systemic reaction หรือ anaphylaxis
• ไม่ตอบสนองต่อ high-dose second-generation antihistamine
• ต้องพิจารณา omalizumab หรือ immunomodulator
• Trigger กระทบอาชีพหรือคุณภาพชีวิตมาก
• สงสัยหลาย CIndU phenotypes หรือมี CSU ร่วม

---

Take-home message: กุญแจของ CIndU คือการจับคู่ ชนิด stimulus + ระยะ latency + morphology เช่น linear wheal ทันทีคือ dermographism, deep painful swelling หลังแรงกด 4–6 ชั่วโมงคือ delayed-pressure urticaria และ punctate wheal หลัง core temperature สูงคือ cholinergic urticaria การรักษาหลักคือ trigger modification และ second-generation H1 antihistamine ซึ่งเพิ่มได้ถึง 4 เท่า; refractory disease ให้พิจารณา omalizumab.

 

Cold Urticaria

Cold Urticaria

Cold urticaria (ColdU) เป็น chronic inducible urticaria ที่เกิด wheal-and-flare และ/หรือ angioedema หลังผิวหนังสัมผัสอากาศ น้ำ หรือวัตถุเย็น อาการมักเกิดภายในไม่กี่นาที โดยเด่นชัดระหว่างผิวอุ่นกลับหลังหยุดสัมผัสความเย็น

ภาวะนี้ไม่ใช่เพียงโรคผิวหนัง เพราะการสัมผัสความเย็นเป็นบริเวณกว้าง โดยเฉพาะ การว่ายน้ำหรือแช่น้ำเย็น อาจทำให้ generalized urticaria, hypotension และ anaphylaxis จนเสียชีวิตหรือจมน้ำได้

หลักคิด:

ประวัติเข้าได้ → ยืนยันด้วย cold stimulation test → ประเมินความเสี่ยง systemic reaction → หลีกเลี่ยง whole-body cold exposure → ให้ second-generation H1 antihistamine และเพิ่มได้ถึง 4 เท่า → จ่าย epinephrine ในกลุ่มเสี่ยง

---

1. ระบาดวิทยาและ natural history

Cold urticaria พบได้ทุกวัย แต่มักเริ่มในวัยเด็ก วัยรุ่น หรือผู้ใหญ่ตอนต้น

Natural history โดยทั่วไปค่อนข้างดี:

• ประมาณ 50% ดีขึ้นหรือเข้าสู่ remission ภายใน 5–6 ปี
• Mean time to resolution ประมาณ 5.6 ปี
• การกลับเป็นซ้ำหลัง remission พบไม่บ่อย
• บางรายเป็นนานหลายปี
• Familial atypical forms บางชนิดอาจเป็นตลอดชีวิต

---

2. พยาธิกำเนิด

กลไกยังไม่ชัดเจนทั้งหมด แต่เกี่ยวข้องกับ:

• Cold-triggered mast-cell activation
• Histamine และ inflammatory mediator release
• IgE-mediated mechanism ในผู้ป่วยบางกลุ่ม
• Vasodilation และ vascular permeability เพิ่มขึ้น
• Cutaneous nerve activation ทำให้คัน แสบร้อน และแดง

Cold urticaria ต่างจาก delayed hypersensitivity ตรงที่โดยทั่วไปไม่มี late-phase cellular infiltrate เด่น จึงอธิบายได้ว่าทำไม systemic glucocorticoid จึงมักให้ผลไม่สม่ำเสมอ

---

3. อาการทางคลินิก

Localized cutaneous reaction

หลังสัมผัสอากาศ น้ำ หรือวัตถุเย็น:

• Wheal-and-flare
• Pruritus
• Burning sensation
• Erythema
• Angioedema

มักเกิดในบริเวณที่สัมผัสความเย็นโดยตรงและปรากฏหลังสัมผัสหรือช่วง rewarming ภายในไม่กี่นาที

ความรุนแรงขึ้นกับ:

• อุณหภูมิ
• ระยะเวลาที่สัมผัส
• พื้นที่ผิวที่สัมผัส
• น้ำหรือวัตถุเย็นซึ่งถ่ายเทความร้อนได้มากกว่าอากาศ
• Humidity และ wind chill

Systemic reaction

การสัมผัสบริเวณกว้างอาจทำให้:

• Generalized urticaria
• Diffuse angioedema
• Dyspnea/wheezing
• Oropharyngeal/laryngeal edema
• Hypotension
• Syncope
• Anaphylaxis

ข้อมูลจาก referral populations พบ anaphylaxis ได้สูงถึงประมาณหนึ่งในสามของผู้ป่วย แต่ตัวเลขนี้อาจสูงกว่าประชากรทั่วไปจาก referral bias

---

4. กิจกรรมเสี่ยงสูงที่สุด

Swimming และ cold-water immersion

เป็นสาเหตุ systemic reaction ที่พบบ่อยที่สุด เพราะ:

• สัมผัสพื้นที่ผิวกว้าง
• น้ำถ่ายเทความร้อนออกจากร่างกายรวดเร็ว
• อาจเกิด hypotension หรือ loss of consciousness ในน้ำ
• เสียชีวิตได้ทั้งจาก anaphylaxis และ drowning

น้ำอุณหภูมิสูงกว่า 25°C ปลอดภัยสำหรับผู้ป่วยส่วนใหญ่ แต่ไม่ใช่ cutoff ที่รับประกันความปลอดภัย เพราะ threshold แต่ละคนแตกต่างกัน

Cold food and beverages

อาจทำให้:

• ริมฝีปากหรือลิ้นบวม
• Oropharyngeal edema
• Laryngeal edema
• Airway compromise
• Anaphylaxis

Surgery and anesthesia

ความเสี่ยงจาก:

• Operating room เย็น
• ผิวหนังสัมผัสสิ่งเย็น
• การเปิด body cavity
• Cold irrigation
• IV fluid หรือ blood product ที่เย็น
• Perioperative hypothermia

Cold IV fluid หรือ injection

Cold intravenous solution มีความเสี่ยงมากที่สุด แต่ vaccine, biologic, IM หรือ SC injection ที่เย็นมากและมีปริมาตรมากก็อาจกระตุ้นอาการได้

---

5. ปัจจัยเสี่ยง cold-induced anaphylaxis

COLD-CE study ระบุ independent predictors ได้แก่:

• เคยมี systemic reaction จาก Hymenoptera sting
• มี angioedema
• มี oropharyngeal/laryngeal symptoms
• มี asthma ร่วม
• มีอาการคันบริเวณติ่งหูเมื่อสัมผัสเย็น

ปัจจัยอื่นที่อาจเพิ่มความเสี่ยง:

• เคยมี cold-induced systemic reaction
• อายุเริ่มโรคน้อยกว่า 30 ปี
• สัมผัสพื้นที่ผิวกว้าง
• อุณหภูมิต่ำมาก
• ระยะสัมผัสนาน
• Cold-water immersion
• High critical temperature threshold หรือมีอาการแม้อุณหภูมิไม่ต่ำมาก

---

6. การวินิจฉัย

สงสัยเมื่อเกิด urticaria/angioedema หลังสัมผัส:

• Cold air
• Cold wind
• Rain
• Cold water
• Ice
• Cold object
• Cold food/beverage

Typical ColdU ยืนยันด้วย cold stimulation test (CST)

การวินิจฉัย = compatible history + positive CST

หากประวัติชัดแต่ CST ลบ ต้องพิจารณา:

• Atypical cold urticaria
• Localized variant
• Delayed variant
• Cold-induced cholinergic urticaria
• Autoinflammatory syndrome
• Cold-dependent abnormal proteins

---

7. Ice cube test

เป็น first-line office test ที่ทำได้ง่าย

วิธีทำ

1.       ใส่น้ำแข็งและน้ำเล็กน้อยในถุงพลาสติกบาง

2.       รอให้อุณหภูมิคงที่

3.       วางบน volar forearm นาน 5 นาที

4.       เอาออกและปล่อยให้ผิว rewarm

5.       อ่านผลประมาณ 10 นาทีหลังเอาออก

Positive test

• มี palpable และ clearly visible wheal-and-flare ตรงบริเวณทดสอบ
• มักคันหรือแสบร้อนร่วมด้วย

Negative test

• ไม่มี wheal
• มีเพียง erythema
• มีคันหรือแสบแต่ไม่มี palpable wheal

ประสิทธิภาพโดยประมาณ:

• Sensitivity 83–90%
• Specificity 100%

การสัมผัสนานกว่า 5 นาทีแทบไม่จำเป็น และเพิ่มความเสี่ยงโดยไม่เพิ่มประโยชน์มากนัก

---

8. สิ่งที่ไม่ควรใช้เป็น first-line testing

ไม่แนะนำ:

• Cold pack บริเวณกว้าง
• แช่แขนในน้ำเย็น
• Cold-water bath
• Whole-body cold exposure
• ให้ผู้ป่วยว่ายน้ำเพื่อทดสอบ

เหตุผลคืออาจกระตุ้น systemic reaction หรือ anaphylaxis

Natural-exposure challenge หรือ modified provocation ควรทำเฉพาะเมื่อจำเป็น ปลอดภัย และมีทีมพร้อมรับมือ anaphylaxis

---

9. TempTest และ threshold testing

TempTest สร้าง temperature gradient ประมาณ 4–44°C เพื่อวัด:

• Critical temperature threshold — อุณหภูมิสูงที่สุดที่ยังกระตุ้น wheal
• Critical stimulation time — ระยะเวลาสั้นที่สุดที่กระตุ้นอาการ

ประโยชน์:

• ประเมินความรุนแรง
• วางแผนหลีกเลี่ยง
• ติดตามผลการรักษา
• ลดการทดสอบด้วย exposure เสี่ยง

Threshold สูงหมายถึงโรครุนแรงกว่า เพราะเกิดอาการได้ในอุณหภูมิที่ไม่เย็นมาก อย่างไรก็ตาม threshold จากพื้นที่ผิวเล็กไม่สามารถรับประกันความปลอดภัยเมื่อสัมผัสทั้งตัว

---

10. Laboratory evaluation

Typical uncomplicated ColdU ไม่จำเป็นต้องตรวจ laboratory เป็นกิจวัตร

พิจารณาตรวจเมื่อมี:

• Fever, arthralgia หรือ systemic inflammation
• Purpura หรือ lesion อยู่นานผิดปกติ
• Kidney disease
• Hemolysis
• Neurologic symptoms
• Lymphadenopathy หรือ constitutional symptoms
• Onset ในทารกหรือประวัติครอบครัว
• Refractory/atypical presentation
• สงสัย infection, autoimmune, hematologic หรือ neoplastic disease

Selected tests ตามบริบท:

• CBC, ESR/CRP
• Complement
• Cryoglobulin
• Cold agglutinin
• Serum protein studies
• Hepatitis/HIV หรือ infection testing
• C1 esterase inhibitor/C4
• Urinalysis และ renal function
• Skin biopsy หากสงสัย vasculitis

ความสัมพันธ์กับ infection และโรคอื่นส่วนใหญ่เป็น case reports จึงไม่ควรตรวจแบบ broad screening ในผู้ป่วย typical presentation

---

11. Atypical cold urticaria

พบได้ถึงประมาณหนึ่งในสามของผู้ป่วย และ standardized CST อาจเป็นลบ

Delayed cold urticaria

• Lesion เกิดช้าถึง 24 ชั่วโมง
• มักเกิดที่ 18–24 ชั่วโมงหลังทดสอบ
• ไม่มี immediate CST response
• Familial form อาจมี post-inflammatory hyperpigmentation

Familial atypical cold urticaria

• เริ่มตั้งแต่เด็กเล็ก
• เป็นตลอดชีวิต
• Cold air, water, object และอาหารเย็นกระตุ้นได้
• ไม่มี systemic inflammatory symptoms
• CST มักลบ

Cold-dependent dermographism

• Dermographism เกิดเฉพาะเมื่อผิวเย็น
• ต้องขีดหรือกดผิวขณะเย็นแล้วรอ rewarming

Cold-induced cholinergic urticaria

• เกิดลมพิษเมื่อออกกำลังกายในอากาศเย็น
• อาจต้อง exercise challenge ใน cold environment

Localized cold urticaria

• เกิดเฉพาะบางตำแหน่ง เช่น ใบหน้า
• Forearm CST อาจลบ
• ต้องทดสอบตำแหน่งที่เคยเกิดอาการอย่างระมัดระวัง

Systemic cold urticaria

• Generalized urticaria หลัง systemic cold exposure
• ไม่จำเป็นต้องสัมพันธ์กับ exercise
• Standard CST อาจลบ

---

12. Differential diagnosis

Familial cold autoinflammatory syndrome: FCAS

• เริ่มในช่วงเดือนแรก ๆ ของชีวิต
• Papular rash เกิดช้าหลัง cold exposure
• มี fever, conjunctival injection และ arthralgia
• CST ลบ

Systemic inflammation เป็นจุดแยกสำคัญจาก typical ColdU

PLAID (PLCG2-associated antibody deficiency and immune dysregulation)

• เริ่มตั้งแต่เด็ก
• กระตุ้นโดย evaporative cooling/cold air มากกว่าวัตถุหรือน้ำเย็น
• อาจมี immunodeficiency และ autoimmunity
• เกี่ยวข้องกับ PLCG2 mutation

FXII-associated cold autoinflammatory syndrome

• Autosomal dominant
• Urticarial rash ร่วมกับ arthralgia, chills, headache และ malaise
• เกี่ยวข้องกับ F12 variant และ bradykinin pathway

Cold-induced abnormal proteins

• Cryoglobulinemia
• Cryofibrinogenemia
• Cold agglutinin disease
• Paroxysmal cold hemoglobinuria

มักเกิด purpura, vasculitis, hemolysis, renal หรือ systemic manifestations มากกว่า transient wheal-and-flare

Urticarial vasculitis

ควรคิดถึงหาก:

• Lesion เจ็บหรือแสบมากกว่าคัน
• อยู่นานมากกว่า 24 ชั่วโมง
• มี purpura หรือรอยคล้ำหลังยุบ
• มี systemic manifestations

---

13. การรักษาเฉียบพลัน

Anaphylaxis

ให้ IM epinephrine ที่ anterolateral thigh ทันที

• ผู้ใหญ่: 0.3–0.5 mg จากสารละลาย 1 mg/mL
• เด็ก: 0.01 mg/kg สูงสุดประมาณ 0.3–0.5 mg ต่อครั้ง
• ให้ซ้ำทุก 5–15 นาทีตามอาการ

การรักษาร่วม:

• นำออกจากความเย็นและทำให้อุ่น
• จัดท่าเหมาะสม
• Oxygen
• IV/IO access
• Isotonic crystalloid หาก hypotension
• Airway preparation เมื่อ oropharyngeal edema
• Bronchodilator สำหรับ persistent bronchospasm
• Epinephrine infusion หาก refractory shock

Antihistamine และ glucocorticoid เป็น adjunct และห้ามทำให้ epinephrine ล่าช้า

Mild–moderate symptoms

• นำออกจากความเย็น
• ทำให้อุ่นอย่างค่อยเป็นค่อยไป
• Second-generation H1 antihistamine
• Short-course oral glucocorticoid อาจพิจารณาใน significant angioedema แต่ไม่ใช่ routine chronic therapy

---

14. ใครควรได้ epinephrine autoinjector

แนะนำให้พกเมื่อมี:

• เคย cold-induced anaphylaxis
• เคย systemic symptoms
• Oropharyngeal/laryngeal symptoms
• Frequent unavoidable cold exposure
• High temperature threshold
• ทำกิจกรรมทางน้ำ
• อาชีพสัมผัสความเย็น
• Asthma หรือ risk factors อื่น
• อยู่ห่างระบบฉุกเฉิน

ต้องสอน:

• อาการที่ต้องใช้
• วิธีฉีด
• โทรขอความช่วยเหลือหลังใช้
• พกติดตัว ไม่เก็บไว้ไกลจากกิจกรรมเสี่ยง

---

15. Cold avoidance และ patient education

Swimming

ทางเลือกที่ปลอดภัยที่สุดคือหลีกเลี่ยง cold-water immersion

หากผู้ป่วยยังเลือกทำกิจกรรมทางน้ำ:

• ห้ามว่ายน้ำคนเดียว
• มีผู้ดูแลที่รู้จักอาการและใช้ epinephrine ได้
• พก epinephrine ใกล้น้ำในจุดหยิบถึง
• ทดสอบด้วยการจุ่มมือก่อนแล้วรอดูอาการ
• หลีกเลี่ยงน้ำต่ำกว่า individual threshold
• น้ำมากกว่า 25°C ปลอดภัยสำหรับคนส่วนใหญ่แต่ไม่รับประกัน
• Wetsuit อาจช่วย แต่ไม่มีหลักฐานยืนยัน
• Antihistamine ไม่รับประกันว่าจะป้องกัน anaphylaxis

Cold food/beverage

หลีกเลี่ยง:

• น้ำแข็ง
• Ice cream
• เครื่องดื่มเย็นจัด
• อาหารแช่แข็ง

โดยเฉพาะผู้ที่เคยมี lip, tongue หรือ throat symptoms

Surgery

แจ้ง anesthesia และ surgical team ล่วงหน้า:

• รักษา normothermia
• อุ่นห้องและตัวผู้ป่วยตามเหมาะสม
• ใช้ forced-air warming
• Prewarm IV fluid, irrigation และ blood product
• Monitor core temperature
• เตรียม epinephrine
• พิจารณา antihistamine premedication ในผู้เคย systemic reaction

IV fluids/injections

• อุ่น IV solution ก่อนให้
• หลีกเลี่ยง cold infusion
• ให้ vaccine/biologic หลังปรับสู่อุณหภูมิที่เหมาะสมตาม product instructions
• เตรียมรักษา systemic reaction

---

16. Preventive pharmacotherapy

First line: second-generation H1 antihistamine

ตัวเลือก เช่น:

• Cetirizine
• Loratadine
• Desloratadine
• Bilastine
• Rupatadine
• Ebastine

เริ่มจาก standard daily dose หากยังควบคุมไม่ได้:

เพิ่มทีละขั้นได้ถึง 4 เท่าของ standard daily dose

ควรใช้ second-generation มากกว่า first-generation เพราะ:

• ง่วงน้อยกว่า
• Anticholinergic effects ต่ำกว่า
• ปลอดภัยกว่าสำหรับ chronic treatment

Cyproheptadine ไม่ได้เหนือกว่ายาใหม่และมี sedation/anticholinergic effects มากกว่า

การเพิ่มขนาดเกินฉลากควรทำภายใต้การดูแลของแพทย์และพิจารณา:

• อายุ
• Renal/hepatic function
• QT risk
• Sedation
• อาชีพและการขับรถ
• Pregnancy

---

17. Antihistamine-refractory disease

หากยังมีอาการกระทบงานหรือกิจกรรมสำคัญแม้ใช้ high-dose H1 antihistamine:

Omalizumab

แนวทางจากต้นฉบับ:

• เริ่ม 300 mg SC ทุก 4 สัปดาห์
• ผู้ตอบสนองมักดีขึ้นภายในไม่กี่สัปดาห์
• หากไม่ตอบสนอง อาจพิจารณาเพิ่มถึง 600 mg ภายใต้ specialist
• เมื่อควบคุมได้ อาจลด antihistamine
• ต่อมาค่อย ๆ ยืด interval เพื่อประเมิน remission
• อาจหยุดหลังควบคุมได้ประมาณ 12 เดือนใน selected patients

หลักฐานสนับสนุนดีกว่าทางเลือก second-line อื่น แม้การใช้เฉพาะ ColdU อาจขึ้นกับข้อบ่งชี้และระบบอนุมัติในพื้นที่

Cyclosporine

• พิจารณาเมื่อ refractory ต่อ antihistamine และ omalizumab หรือไม่สามารถใช้ biologic
• ตัวอย่าง initial dose 3 mg/kg/day
• ต้องติดตาม BP, creatinine, electrolytes และ drug interactions
• หลักฐานเฉพาะ ColdU จำกัดมาก

---

18. การรักษาที่หลักฐานจำกัด

• H2 blocker เช่น famotidine อาจช่วยบางราย
• Montelukast อาจช่วยบางรายแต่ผลไม่สม่ำเสมอ
• Antibiotics มีเพียง observational data และกลไกไม่ชัด
• Doxycycline regimen ยังไม่มี randomized controlled trial เพียงพอ จึง ไม่ควรใช้เป็น routine treatment
• Etanercept, benralizumab และ topical capsaicin มีเพียง case reports/small series
• Systemic glucocorticoid ให้ผลไม่สม่ำเสมอและไม่แนะนำสำหรับ chronic prophylaxis

---

19. การลดหรือหยุดยา

เมื่อไม่มี cold-induced symptom เลยอย่างน้อย 6 สัปดาห์ด้วย high-dose antihistamine:

• ค่อย ๆ ลดลงในช่วงหลายเดือน
• หา lowest effective dose ที่ป้องกันอาการได้ทั้งหมด
• บางรายใช้เฉพาะฤดูหรือช่วงเสี่ยง
• ผู้ทำกิจกรรมทางน้ำอาจต้องใช้ตลอดปี

อาจทดลองหยุดหลังควบคุมได้ต่อเนื่องประมาณ 6 เดือนเพื่อประเมิน remission โดยยังต้องคง avoidance และ emergency plan ตามความเสี่ยง

---

20. Cold desensitization

เป็นการสัมผัสน้ำเย็นแบบค่อยเป็นค่อยไปเพื่อสร้าง temporary tolerance

ข้อจำกัด:

• เสี่ยง systemic reaction
• ต้องเริ่มภายใต้ medical supervision
• ต้องทำทุกวันเพื่อรักษาผล
• หยุดเพียงไม่กี่วัน protection อาจหายทั้งหมด
• ไม่สะดวกและผู้ป่วยส่วนใหญ่ทำต่อได้ไม่นาน

จึงไม่ใช่ routine therapy และห้ามแนะนำให้ผู้ป่วยเริ่มอาบน้ำเย็นเพื่อ “ฝึกภูมิ” ด้วยตนเอง

---

21. Monitoring

ประเมิน:

• Frequency และ severity ของ episodes
• Generalized หรือ systemic symptoms
• Airway involvement
• Trigger และ temperature threshold
• การหลีกเลี่ยงกิจกรรมสำคัญ
• การใช้ rescue medication
• Antihistamine dose และ sedation
• Epinephrine availability
• Quality of life

เครื่องมือ:

• Cold Urticaria Activity Score (ColdUAS)
• Urticaria Control Test (UCT)

เป้าหมายคือ complete disease control โดยไม่ทำให้ผู้ป่วยจำกัดชีวิตเกินความจำเป็น

---

Take-home message: Cold urticaria ต้องยืนยันด้วย cold stimulation test แบบพื้นที่เล็ก ไม่ควรใช้ cold-water bath เป็น screening การว่ายน้ำเป็น trigger ที่อันตรายที่สุด การรักษาหลักคือ cold avoidance และ second-generation H1 antihistamine ซึ่งเพิ่มได้ถึง 4 เท่าของขนาดมาตรฐาน ส่วนผู้ที่เคย systemic reaction หรือมี exposure หลีกเลี่ยงไม่ได้ควรพก epinephrine.