Cushing syndrome
สาเหตุและพยาธิสรีรวิทยา
Cushing syndrome หมายถึงกลุ่มอาการจาก glucocorticoid
excess ส่วน Cushing disease หมายถึงโรคที่เกิดจาก pituitary
ACTH-secreting adenoma โดยเฉพาะ
สาเหตุที่พบบ่อยที่สุดโดยรวมคือ exogenous glucocorticoids หากพิจารณาเฉพาะ endogenous Cushing syndrome ประมาณ
80% เป็น ACTH-dependent และ 20% เป็น ACTH-independent
การจำแนกสาเหตุ
|
กลุ่ม |
สาเหตุสำคัญ |
ลักษณะฮอร์โมนและต่อมหมวกไต |
|
Exogenous glucocorticoids |
ยารับประทาน ฉีด ทา
สูด รวมถึงสมุนไพร/อาหารเสริมที่ผสม steroid |
ACTH ต่ำ,
endogenous cortisol ต่ำ และ bilateral adrenal atrophy |
|
ACTH-dependent |
Pituitary adenoma, ectopic ACTH,
ectopic CRH |
ACTH สูงหรือ
“ปกติอย่างไม่เหมาะสม” เมื่อเทียบกับ cortisol ที่สูง → bilateral
adrenal hyperplasia |
|
ACTH-independent |
Adrenal adenoma/carcinoma, PPNAD,
bilateral macronodular adrenal hyperplasia |
Autonomous cortisol secretion → กด circulating
ACTH |
สัดส่วนต่อไปนี้อ้างอิง endogenous
Cushing syndrome ไม่รวมผู้ใช้ glucocorticoid จากภายนอก
1. ACTH-dependent Cushing syndrome
Cushing disease — ประมาณ 65–70%
- เกือบทั้งหมดเกิดจาก pituitary
corticotroph adenoma มักเป็น microadenoma; macroadenoma พบประมาณ 5–10%
- ก้อนอาจเล็กจนไม่เห็นจาก imaging
- เซลล์ก้อนยังตอบสนองต่อ cortisol negative feedback บางส่วน แต่มี feedback set
point สูงกว่าปกติ
- ACTH กระตุ้น adrenal ทั้งสองข้างให้โตและหลั่ง cortisol
เพิ่มขึ้น
- สูญเสีย circadian rhythm โดยเฉพาะ cortisol ช่วงก่อนนอนที่ควรต่ำกลับสูง ดังนั้น morning cortisol อาจยังอยู่ในช่วงปกติได้
- บางรายกด ACTH/cortisol ได้ด้วย high-dose
dexamethasone แต่มีผลทับซ้อนกับ ectopic ACTH จึงไม่ควรใช้ผลนี้เพียงอย่างเดียวแยกสาเหตุ
ข้อควรระวัง: ใน Cushing
disease ที่มี adrenal hyperplasia มาก cortisol
อาจกด ACTH จนอยู่ในช่วงต่ำหรือก้ำกึ่ง
ทำให้เข้าใจผิดว่าเป็น primary adrenal disease ได้
Ectopic ACTH syndrome — ประมาณ 10–15%
แหล่งสำคัญคือ neuroendocrine
tumors ของปอด ตับอ่อน และ thymus รวมถึง small-cell lung carcinoma
- โดยทั่วไปไม่ถูกกดด้วย cortisol หรือ dexamethasone
- Bronchial
neuroendocrine tumor บางรายอาจตอบสนองต่อ dexamethasone คล้าย pituitary disease
- Small-cell
lung carcinoma อาจมี biochemical hypercortisolism โดยไม่มีรูปลักษณ์ Cushingoid ชัดเจน
- ก้อนอาจหลั่ง POMC precursors มากร่วมด้วย
Ectopic CRH syndrome — <1%
Tumor-derived CRH →
pituitary corticotroph hyperplasia →
ACTH สูง → bilateral adrenal hyperplasia และ cortisol
สูง บางก้อนหลั่งทั้ง CRH และ ACTH
การได้รับ exogenous ACTH ก็ทำให้ ACTH-dependent Cushing syndrome ได้
แต่พบได้น้อยมาก
2. ACTH-independent Cushing syndrome
Adrenocortical adenoma/carcinoma — รวมประมาณ 18–20%
Autonomous cortisol secretion →
กด CRH/ACTH →
normal corticotrophs และเนื้อ adrenal ที่ไม่ได้เป็นก้อนฝ่อลง
|
ลักษณะ |
Cortisol-producing adenoma |
Adrenocortical carcinoma |
|
Steroidogenesis |
ผลิต cortisol
ได้ค่อนข้างมีประสิทธิภาพ |
การผลิต steroid
ต่อเซลล์ไม่มีประสิทธิภาพ แต่ก้อนมีมวลมาก |
|
Androgens/precursors |
DHEAS มักต่ำหรือปกติจาก
ACTH suppression; บางรายหลั่ง androgen ได้ |
มักมี androgens
และ steroid precursors สูงร่วมอย่างไม่ได้สัดส่วน |
|
นัยสำคัญ |
มักเป็น cortisol
excess เด่น |
การหลั่ง steroid
หลายชนิดร่วมกันชวนสงสัย carcinoma แต่ไม่ใช้ยืนยันเพียงอย่างเดียว |
Primary pigmented nodular adrenocortical disease — PPNAD
- เป็น bilateral adrenal micronodular disease พบทั้ง
sporadic และ familial
- สัมพันธ์กับ Carney complex
- ลักษณะร่วมของ Carney complex ได้แก่ lentigines/blue
nevi, myxomas โดยเฉพาะ atrial myxoma และเนื้องอก endocrine/nonendocrine หลายชนิด
Bilateral macronodular adrenal hyperplasia — BMAH
- ต่อมหมวกไตโตทั้งสองข้างและมีหลาย nodules
- กลไกสำคัญ ได้แก่ aberrant hormone receptors, ARMC5/KDM1A
variants และ intra-adrenal ACTH production
- Cortisol
อาจถูกกระตุ้นผ่าน receptors ของ GIP,
vasopressin, serotonin, β-adrenergic
agonists หรือ LH/hCG
- แม้มี ACTH ผลิตภายใน adrenal แต่ circulating ACTH มักถูกกด จึงยังจัดอยู่ในกลุ่ม ACTH-independent ทางคลินิก
- ต้องแยกจาก bilateral nodular adrenal enlargement ที่เป็นผลตามมาจาก pituitary ACTH excess
3. Iatrogenic และ factitious Cushing syndrome
ต้องซักประวัติ steroid ทุกช่องทาง รวมถึงยาทา ยาสูด ยาฉีด สมุนไพร
อาหารเสริม และครีมที่ไม่ทราบส่วนประกอบ
- Exogenous
glucocorticoid → กด CRH/ACTH →
bilateral adrenal atrophy
- ผู้ป่วยอาจมี Cushingoid appearance แต่ serum/salivary
cortisol และ urinary cortisol ต่ำ
- ข้อยกเว้นสำคัญคือการได้รับ hydrocortisone ซึ่งก็คือ
cortisol ทำให้รูปแบบผลตรวจต่างออกไป
- Ritonavir
ลดการกำจัด inhaled steroid บางชนิด
จึงเพิ่มความเสี่ยง systemic glucocorticoid effects
- Megestrol
acetate และ high-dose medroxyprogesterone มี glucocorticoid activity และทำให้เกิดกลุ่มอาการได้
- Factitious
Cushing syndrome หมายถึงการใช้ glucocorticoid โดยปกปิดประวัติ
4. Non-neoplastic hypercortisolism หรือ pseudo-Cushing
ภาวะ hypercortisolism ที่ไม่ได้เกิดจาก
autonomous tumor อาจมีลักษณะคล้าย Cushing syndrome และต้องพิจารณาแยกก่อนสรุปโรค
ลักษณะที่มักไม่เด่นเท่า true Cushing
syndrome ได้แก่ easy bruising, ผิวบางเปราะ
และ proximal muscle atrophy/weakness อย่างไรก็ตาม
อาการอย่างเดียวไม่เพียงพอสำหรับแยกโรค
จุดสำคัญในการประเมิน:
เริ่มจากค้นหา exogenous steroid →
ยืนยัน endogenous hypercortisolism → จึงใช้ ACTH และการตรวจเพิ่มเติมระบุสาเหตุ
โดย ACTH ที่อยู่ในช่วงอ้างอิงอาจผิดปกติได้ หาก cortisol
สูงแต่ ACTH ไม่ถูกกด
อาการและภาวะแทรกซ้อน
เกิดจากการสัมผัส glucocorticoid มากเรื้อรัง อาการขึ้นกับความรุนแรงและระยะเวลาของ
cortisol excess รวมถึง androgen/ACTH ที่สูงร่วมด้วย
การวินิจฉัยมักยากเพราะ obesity, hypertension และเบาหวานพบได้ทั่วไป
จุดชวนสงสัยสำคัญคือ มีหลายอาการเกิดร่วมกันและรุนแรงขึ้นเรื่อย ๆ โดยเฉพาะ ผิวบาง ช้ำง่าย
รอยแตกลายม่วงกว้าง และกล้ามเนื้อต้นแขนขาอ่อนแรง ไม่จำเป็นต้องอ้วนหรือมีรูปลักษณ์
Cushingoid ครบทุกอย่าง
ลักษณะทางคลินิกที่ควรให้ความสำคัญ
Mnemonic: หน้าจันทร์แรม – แก้มอ้อยเชื่อม - เอื้อมไม่ไหว – ยายมีหนวด – ปวดกระดูก –
ลูกทะเล – เท่เหมือนควาย – ลายหน้าท้อง
– หมองสกิน – กินจนอ้วน - ด่วน mismens – เด่น pressure - เจอ RC - ขี่ immune - wound healing – addicting
steroid - คอยให้โต - โผล่ PU - ดู coag - แฝงจิตเพ้อ - เฮ้อ pancreatitis
|
ระบบ |
ลักษณะสำคัญ |
|
รูปร่าง/ไขมัน |
น้ำหนักเพิ่ม,
central adiposity, moon face, supraclavicular fat pads, dorsocervical fat pad
ร่วมกับแขนขาลีบ |
|
ผิวหนัง |
Easy bruising, ผิวบางเปราะ,
wide reddish-purple striae, แผลหายช้า/แผลผ่าตัดแยก |
|
กล้ามเนื้อ |
Proximal muscle
wasting/weakness ลุกจากเก้าอี้หรือท่านั่งยองและขึ้นบันไดยาก |
|
กระดูก |
Osteoporosis, vertebral
compression และ fragility fractures แม้อายุน้อย |
|
หัวใจ/เมแทบอลิซึม |
Hypertension, dyslipidemia,
hyperglycemia และความเสี่ยง VTE เพิ่ม |
|
สืบพันธุ์ |
ประจำเดือนผิดปกติ,
libido ลดลง; อาจมี androgen excess ในหญิง |
|
จิตประสาท |
Depression, irritability,
anxiety, insomnia และความจำ/การคิดลดลง |
|
ภูมิคุ้มกัน |
ติดเชื้อง่าย;
severe hypercortisolism เสี่ยง opportunistic infections |
1. ผิวหนัง: ช่วยแยกจาก obesity ทั่วไป
- ช้ำง่ายหลังบาดเจ็บเล็กน้อย หรือมี ecchymosis มากบริเวณเจาะเลือด จาก connective
tissue breakdown
- รอยแตกลายกว้างสีแดงม่วง พบบ่อยที่หน้าท้อง สีข้าง เต้านม สะโพก และต้นแขนขา
- ผิวบางจนเห็นหลอดเลือด เปราะและฉีกจาก adhesive tape ได้; แผลหายช้า
- อาจมี fungal skin infections
- Hyperpigmentation
เกิดจาก ACTH สูง ไม่ใช่ cortisol จึงพบเด่นใน ectopic ACTH รองลงมาคือ pituitary
disease และไม่ใช่ลักษณะที่คาดจาก cortisol-producing
adrenal tumor ซึ่ง ACTH ถูกกด
2. รูปร่างและการเจริญเติบโต
- ผู้ใหญ่ส่วนใหญ่น้ำหนักเพิ่ม แต่ BMI ปกติไม่ตัดโรค และบางรายมีเพียง central fat redistribution
- Adrenal
carcinoma หรือ ectopic ACTH อาจมาด้วย น้ำหนักลดและ catabolic
features มากกว่าอ้วน
- ในเด็ก ลักษณะสำคัญคือ น้ำหนักเพิ่มแต่
height velocity ลดลง/ส่วนสูงตก percentile ควรประเมิน Cushing syndrome
- เด็กบางรายไม่มี obesity จึงต้องดู growth
chart ร่วมด้วย
3. หัวใจ เมแทบอลิซึม และ hypokalemia
- Hypertension พบเกือบ
80%
- Overt
hyperglycemia ประมาณ 20–45%; glucose
intolerance อีกประมาณ 10–20%
- ไม่แนะนำคัดกรองผู้ป่วยเบาหวานทุกราย หากไม่มีลักษณะอื่นชวนสงสัย
- ความเสี่ยง MI, stroke และ cardiovascular
mortality เพิ่ม และอาจยังสูงแม้โรคสงบ
- Heart
failure/dilated cardiomyopathy พบได้ แต่ไม่ใช่อาการที่พบบ่อย
Severe hypertension + hypokalemia ชวนคิดถึง severe
hypercortisolism โดยเฉพาะ ectopic ACTH
กลไกคือ cortisol มากจนเกินความสามารถของ
renal 11β-HSD2
ที่เปลี่ยน cortisol เป็น cortisone → cortisol กระตุ้น mineralocorticoid
receptor → ความดันสูงและสูญเสีย
potassium ทางไต ภาวะ hypokalemia ยังทำให้กล้ามเนื้ออ่อนแรงมากขึ้น
4. Venous thromboembolism
- เป็น hypercoagulable state จาก clotting factors โดยเฉพาะ factor
VIII/vWF เพิ่ม และ fibrinolysis ลดลง
- เสี่ยงทั้งก่อนรักษาและช่วงหลังผ่าตัด โดยเฉพาะเมื่อมี reduced
mobility, obesity, severe infection หรือประวัติโรคหลอดเลือด
- ต้องประเมิน thromboprophylaxis ในผู้ป่วยนอนโรงพยาบาลและรอบผ่าตัดตามความเสี่ยงรายบุคคล
- ผู้ป่วยที่มีหอบ เจ็บหน้าอก หรือขาบวม ต้องไม่อธิบายอาการทั้งหมดด้วย
obesity หรือ myopathy
5. กระดูกและกล้ามเนื้อ
- Cortisol
ทำให้ muscle protein catabolism → proximal weakness และแขนขาลีบ
- Osteoporosis
เกิดจาก bone formation ลด, bone
resorption เพิ่ม และ calcium balance ผิดปกติ
- อาจมาด้วย ปวดหลัง กระดูกสันหลังยุบ ซี่โครงหัก หรือ insufficiency
fracture
- อาจมี hypercalciuria/นิ่ว;
hypercalcemia พบได้น้อยมาก
- Osteonecrosis
ของ femoral head พบได้แต่ไม่บ่อยใน endogenous
disease
- Bone
density ดีขึ้นหลังควบคุมโรค แต่อาจใช้เวลาหลายปี
6. ระบบสืบพันธุ์และ androgen excess
- หญิงมี oligomenorrhea/amenorrhea จาก cortisol
กด GnRH–LH/FSH axis ไม่จำเป็นต้องเกิดจาก androgen สูง
- Hirsutism
และสิวสัมพันธ์กับ androgen excess
ไม่ใช่ cortisol โดยตรง
- Virilization รวดเร็วหรือรุนแรง เช่น เสียงทุ้ม ผมบางแบบชาย และ clitoromegaly ชวนสงสัย androgen-secreting
adrenal carcinoma
- Libido
ลดลงพบได้บ่อย
7. จิตประสาทและการติดเชื้อ
- อาการทางจิตเวชพบมากกว่าครึ่ง: depression, emotional
lability, irritability และ anxiety; บางรายมี
mania หรือ psychosis
- ประเมิน suicide risk เมื่อมี depression รุนแรง
- Short-term
memory และ cognitive function อาจลดลง
และฟื้นไม่เต็มที่หลัง remission
- Cortisol
กดภูมิคุ้มกัน ทำให้ติดเชื้อง่าย โดยเฉพาะ severe/ectopic
ACTH syndrome
- Neutrophilia ไม่ได้หมายความว่าภูมิคุ้มกันดี เพราะเกิดจาก glucocorticoid-induced demargination ได้
- รายรุนแรงต้องนึกถึงทั้ง bacterial และ opportunistic
infections
พยากรณ์โรคและประเด็นสำหรับ ER
meta-analysis พบอัตราตายโดยรวมประมาณ 3 เท่าของประชากรทั่วไป สาเหตุสำคัญคือโรคหลอดเลือด/VTE และการติดเชื้อ
ในผู้ป่วยที่สงสัยหรือทราบว่าเป็น Cushing
syndrome ให้ความสำคัญกับ severe infection, PE/DVT,
hypokalemia, uncontrolled hypertension/hyperglycemia, fragility fracture และภาวะจิตเวชรุนแรง แม้รูปลักษณ์
Cushingoid จะไม่เด่นชัดก็ตาม
การตรวจยืนยันภาวะ hypercortisolism
ลำดับการประเมิน: สงสัยจากอาการ
→ ตัด exogenous glucocorticoids และปัจจัยรบกวน → ตรวจยืนยัน hypercortisolism →
จึงตรวจหาสาเหตุ
การวินิจฉัย overt endogenous Cushing
syndrome อาศัย first-line tests ต่างชนิดกันอย่างน้อย 2 ชนิดที่ผิดปกติชัดเจน ร่วมกับการแยก
physiologic hypercortisolism ไม่วินิจฉัยจากผลผิดปกติเพียงครั้งเดียว
ใครควรได้รับการตรวจ
- มีหลายอาการเพิ่มขึ้นเรื่อย
ๆ โดยเฉพาะ facial plethora, proximal
myopathy, ช้ำง่าย และรอยแตกลายแดงม่วงกว้าง >1 cm
- มีโรคที่ผิดปกติสำหรับอายุ เช่น osteoporosis หรือ
hypertension ในคนอายุน้อย
- Resistant
hypertension หรือ osteoporosis รุนแรงที่อธิบายไม่ได้
- Adrenal
incidentaloma โดยใช้แนวทางประเมิน autonomous
cortisol secretion โดยเฉพาะ
ก่อนตรวจ: ซักประวัติ steroid ทุกช่องทาง
ครอบคลุมยารับประทาน ฉีด สูด พ่นจมูก ทาผิว ครีม
สมุนไพรและอาหารเสริม รวมถึงยาที่มี glucocorticoid activity เช่น megestrol acetate
- Exogenous
steroid อาจทำให้มี Cushingoid appearance แต่ ACTH และ endogenous cortisol ต่ำ
- ระวัง ritonavir–glucocorticoid interaction ซึ่งเพิ่ม systemic steroid exposure
- หากระบุได้ว่าเกิดจาก exogenous steroid ไม่ควรเข้าสู่ชุดตรวจหา
endogenous Cushing syndrome ตามปกติ
First-line tests
|
การตรวจ |
วิธีตรวจ |
การแปลผลและข้อจำกัด |
|
Bedtime/late-night salivary
cortisol |
เก็บก่อนนอน อย่างน้อย
2 คืนต่างวัน |
สูงกว่า assay-specific
ULN ถือว่าผิดปกติ; ไม่เหมาะกับ shift
work หรือนอนผิดเวลา |
|
24-hour urinary free cortisol
— UFC |
เก็บปัสสาวะครบ 24
ชั่วโมง อย่างน้อย 2 ครั้ง พร้อมประเมิน urine creatinine |
>ULN เป็นผลผิดปกติ;
>3×ULN สนับสนุนมาก แต่ยังต้องมีอีก
test ยืนยัน |
|
1-mg overnight DST |
Dexamethasone 1 mg PO เวลา 23:00–24:00 น. → serum cortisol 08:00 น. |
<1.8 µg/dL หรือ
<50 nmol/L ถือว่ากดได้; ค่าที่ไม่กดต้องประเมินต่อ |
UFC หรือ salivary cortisol ที่ตรวจซ้ำสองครั้งยังนับเป็น การตรวจชนิดเดียว การยืนยันต้องอาศัยผลจากอีกชนิดร่วมด้วย
1. Bedtime salivary cortisol
ตรวจการสูญเสีย nocturnal cortisol
nadir เก็บที่บ้านได้และสะดวกสำหรับตรวจซ้ำ
โดยเฉพาะสงสัย cyclic disease
- ใช้ช่วงอ้างอิงของห้องปฏิบัติการนั้น ไม่มี cutoff เดียวใช้ได้กับทุก assay
- ไม่เหมาะกับผู้มีเวลานอนแปรปรวนหรือทำงานเป็นกะ
- อาจมี false positive ในผู้สูงอายุที่มีเบาหวาน/ความดันสูง
- หากสงสัยโรคเป็นช่วง อาจต้องเก็บหลายคืนตลอดหลายสัปดาห์
2. 24-hour UFC
สะท้อน free cortisol โดยรวมตลอดวัน
ไม่ขึ้นกับ cortisol-binding globulin (CBG)
- ต้องเก็บครบ 24 ชั่วโมง และใช้ urine
creatinine ช่วยตรวจความครบถ้วน
- สูงเล็กน้อย <3×ULN ยังไม่จำเพาะ อาจเป็น pseudo-Cushing
- ดื่มน้ำมาก/ปัสสาวะปริมาณมาก โดยเฉพาะ >3 L/day อาจทำให้ค่าสูงขึ้น
- Mild หรือ cyclic
Cushing และ MACS อาจมี UFC ปกติ
- ไตเสื่อมทำให้ UFC ต่ำลง จึงไม่เหมาะใช้ใน CKD
3. Low-dose dexamethasone suppression test
ข้อดีคือทำง่าย แต่ต้องพิจารณา CBG และยาที่รบกวน dexamethasone metabolism
- Oral estrogen/ยาคุมชนิดมี estrogen → CBG สูง → total
cortisol สูง → false positive
เลือกตรวจ UFC/salivary cortisol แทน หรือพิจารณาหยุด estrogen 6 สัปดาห์ หากเหมาะสม - ยากันชักบางชนิดเพิ่ม dexamethasone clearance → กด cortisol
ไม่ได้ทั้งที่ไม่มีโรค
- หากผลไม่สอดคล้อง อาจตรวจ serum
dexamethasone level พร้อม cortisol เพื่อประเมินการได้รับยาและ metabolism
- DST ผิดปกติเพียงอย่างเดียวไม่ยืนยัน
overt Cushing syndrome
- High-dose DST ไม่ใช่การตรวจคัดกรอง/ยืนยันว่ามี Cushing syndrome แต่เป็นการตรวจในขั้นหาสาเหตุภายหลัง
ทางเลือกคือ 48-hour low-dose DST:
dexamethasone 0.5 mg ทุก 6 ชั่วโมง รวม 8
doses ใช้เกณฑ์ cortisol suppression <1.8 µg/dL
แนวทางตามผลตรวจ
|
สถานการณ์ |
ขั้นตอนต่อไป |
|
สงสัยต่ำ + initial
test ปกติ |
โดยทั่วไปไม่ต้องตรวจต่อ
ยกเว้นอาการเพิ่มหรือสงสัย cyclic disease |
|
สงสัยสูง แม้ initial
test ปกติ |
ส่ง endocrinologist
และตรวจเพิ่มเติม/ตรวจซ้ำ |
|
มีอย่างน้อย 1
ผลผิดปกติ |
ทบทวน steroid,
pseudo-Cushing และปัจจัยรบกวน แล้วตรวจซ้ำหรือใช้ first-line
test อีกชนิด |
|
ต่างชนิด ≥2
tests ผิดปกติชัด และตัด physiologic causes แล้ว |
ยืนยัน hypercortisolism
และเข้าสู่ขั้นหาสาเหตุ |
|
ต่างชนิด 2
tests ปกติ |
Cushing syndrome ไม่น่าเป็น
ยกเว้น cyclic disease หรืออาการดำเนินต่อ |
|
ผลก้ำกึ่งหรือขัดแย้งกัน |
ติดตามและตรวจซ้ำ
ไม่รีบสรุปหรือตัดโรค |
Pseudo-Cushing / physiologic hypercortisolism
ปัจจัยที่ทำให้ผลตรวจผิดปกติได้ ได้แก่ acute illness,
hospitalization/surgery, pain, severe depression, poorly controlled DM, severe
obesity/PCOS, OSA, alcohol use/withdrawal และ pregnancy
ควรรักษาหรือให้ปัจจัยดังกล่าวสงบแล้วประเมินซ้ำตามบริบท
โดยเฉพาะเมื่อผลสูงเพียงเล็กน้อย การมีภาวะเหล่านี้ ไม่ได้ตัด true Cushing
syndrome หากมีอาการจำเพาะร่วมด้วย
เลือก test ในสถานการณ์พิเศษ
|
สถานการณ์ |
การตรวจที่เหมาะกว่า |
|
Adrenal incidentaloma / สงสัย MACS |
1-mg DST; UFC อาจปกติ และต้องแปลผลแยกจาก overt Cushing |
|
สงสัย cyclic
Cushing |
Serial salivary cortisol หรือ UFC โดยเฉพาะช่วงมีอาการ |
|
CKD |
1-mg DST แทน UFC |
|
ตั้งครรภ์ |
UFC หรือ salivary
cortisol ภายใต้การแปลผลเฉพาะการตั้งครรภ์; หลีกเลี่ยง
DST |
|
ทำงานเป็นกะ/เวลานอนไม่สม่ำเสมอ |
เลือก UFC หรือ DST ตามปัจจัยรบกวนอื่น |
|
ใช้ oral
estrogen หรือยาที่เพิ่ม dexamethasone clearance |
เลือก UFC/salivary
cortisol หากเหมาะสม |
สำหรับ ER: ความเจ็บป่วยเฉียบพลัน ความเจ็บปวด
และความเครียดจากการนอนโรงพยาบาลรบกวนผลตรวจได้
จึงควรวางแผนยืนยันในช่วงที่เหมาะสม และไม่ใช้ cortisol สูงเพียงค่าเดียวสรุปว่าเป็น
Cushing syndrome
การตรวจหาสาเหตุ (ใช้หลังยืนยัน endogenous
hypercortisolism แล้ว)
ขั้นแรกตรวจ plasma ACTH → แยก ACTH-independent
จาก ACTH-dependent → จึงเลือก imaging และการตรวจเฉพาะทาง ไม่ควรสรุปสาเหตุจากก้อนที่พบในภาพเพียงอย่างเดียว
เพราะอาจเป็น incidentaloma
1. Plasma ACTH: จุดแยกสำคัญ
ควรตรวจ อย่างน้อย 2 วันต่างกัน เพราะ ACTH หลั่งเป็นช่วง
และแปลผลขณะมี hypercortisolism
|
ACTH |
การแปลผลตามเอกสาร |
ขั้นตอนต่อไป |
|
<10 pg/mL |
สนับสนุน ACTH-independent |
Thin-section adrenal CT |
|
>20 pg/mL |
สนับสนุน ACTH-dependent |
แยก pituitary
จาก ectopic ACTH |
|
10–20 pg/mL |
ก้ำกึ่ง |
ยืนยัน sustained
hypercortisolism และตรวจ ACTH ซ้ำ; ใช้ข้อมูลเสริม |
กรณี ACTH ก้ำกึ่ง
- เก็บ UFC หรือ bedtime salivary
cortisol รายสัปดาห์ 4–6 สัปดาห์ แล้วตรวจ ACTH ซ้ำระหว่างมี hypercortisolism
ชัดเจน
- DHEAS
ต่ำตามช่วงอายุ สนับสนุน adrenal
source; ค่าปกติ/สูงสนับสนุน ACTH-dependent แต่ไม่ใช้ตัดสินลำพัง
- อาจใช้ DDAVP/CRH stimulation เพิ่มเติมในศูนย์เฉพาะทาง;
ไม่ตอบสนองไม่ได้ตัด Cushing disease
- Mild/cyclic
adrenal Cushing อาจกด ACTH ไม่เต็มที่
จนดูเหมือน ACTH-dependent
2. ACTH-dependent: pituitary หรือ ectopic?
ส่วนใหญ่เป็น Cushing disease แต่ไม่มี noninvasive test ใดแม่นยำพอใช้เพียงอย่างเดียว
จึงต้องประเมินผลฮอร์โมนร่วมกับ pituitary MRI ± inferior petrosal
sinus sampling (IPSS)
|
การตรวจ |
ผลที่สนับสนุน pituitary
source |
ข้อจำกัด |
|
Pituitary MRI with contrast |
พบก้อนที่สอดคล้องกับผลฮอร์โมน |
MRI ปกติไม่ตัดโรค;
ก้อนเล็กอาจเป็น incidentaloma |
|
High-dose DST |
Cortisol ลดลงหลัง dexamethasone |
Cushing disease บางรายไม่กด
และ ectopic NET บางรายกดได้ |
|
DDAVP stimulation |
ACTH/cortisol เพิ่มหลัง
stimulation |
Cushing disease ได้ถึงประมาณ
20% อาจไม่ตอบสนอง |
|
CRH stimulation |
ACTH/cortisol เพิ่ม |
มีผลทับซ้อน;
เอกสารระบุข้อจำกัดด้านการเข้าถึง CRH |
|
IPSS |
มี central-to-peripheral
ACTH gradient |
ต้องทำขณะ hypercortisolemic
และตรวจสอบความถูกต้องของ catheterization |
High-dose DST ตามเอกสาร:
dexamethasone 8 mg PO เวลา 23:00–24:00 น. แล้วตรวจ serum cortisol เช้าวันถัดไป
เป็นการตรวจ แยกสาเหตุหลังยืนยัน Cushing syndrome
ไม่ใช่การตรวจยืนยันว่ามี hypercortisolism และไม่ควรใช้ผล
suppression เพียงอย่างเดียววินิจฉัย pituitary
source
ลักษณะที่ชวนสงสัย ectopic ACTH ได้แก่ เริ่มอาการเร็ว, cortisol/UFC และ ACTH
สูงมาก ร่วมกับ hypokalemia แต่ไม่จำเพาะ
3. Inferior petrosal sinus sampling — IPSS
ใช้แยก pituitary ACTH secretion จาก ectopic source โดยเก็บ
ACTH จาก inferior petrosal sinuses ทั้งสองข้างเทียบกับ
peripheral blood ก่อนและหลัง stimulation
ข้อบ่งชี้สำคัญ
- MRI ไม่พบก้อน หรือพบก้อนเล็กและยังระบุสาเหตุไม่ได้
- ผล biochemical tests กับ imaging ขัดแย้งกัน
- เคยผ่าตัด pituitary แล้วโรคไม่ดีขึ้นและยังไม่ชัดว่าเป็น
pituitary source
- เคยทำ IPSS แต่เทคนิคไม่สมบูรณ์ หรือทำขณะไม่มี
hypercortisolism
ใช้ 6 mm เป็นจุดประกอบการตัดสินใจ:
ก้อน >6 mm ร่วมกับผล noninvasive
tests สอดคล้องอาจไม่ต้องทำ IPSS แต่แนวทางในก้อนเล็ก/MRI
ปกติขึ้นกับความเชี่ยวชาญและความเห็นของแต่ละศูนย์
เกณฑ์ central-to-peripheral ACTH ratio
|
ช่วงตรวจ |
สนับสนุน pituitary
source |
|
ก่อน stimulation |
≥2 |
|
หลัง CRH หรือ DDAVP |
≥3 |
- CRH 1
µg/kg IV สูงสุด 100 µg หรือ DDAVP
10 µg IV เมื่อใช้แทน CRH
- ความแม่นยำโดยรวมสูงประมาณ 95% ในข้อมูลที่ใช้ CRH
แต่ไม่สมบูรณ์
- ต้องยืนยัน active hypercortisolism ก่อนทำ โดยเฉพาะ cyclic disease มิฉะนั้น normal
corticotrophs อาจทำให้แปลผลผิด
- ผลลบต้องทบทวน catheter position และ venous
drainage; prolactin normalization อาจช่วยประเมินความน่าเชื่อถือ
- ไม่ใช้ IPSS เพื่อระบุซ้าย–ขวาอย่างเด็ดขาด เพราะ lateralization แม่นยำเพียงประมาณ 69–71%
- มีความเสี่ยง hematoma, thrombosis และ neurologic
complications ที่พบได้น้อย จึงควรทำในศูนย์มีประสบการณ์
4. หากสนับสนุน ectopic ACTH: ค้นหาก้อน
- เริ่ม thin-slice chest CT ประมาณ 1–2
mm เพราะแหล่งส่วนใหญ่อยู่ในทรวงอก เช่น bronchial/thymic
NET หรือ small-cell lung cancer
- เพิ่ม abdominal CT/MRI เพื่อหา pancreatic
NET, pheochromocytoma หรือ metastases
- ใช้ ⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT ± ¹⁸F-DOPA
PET/CT เสริมเมื่อก้อนยังไม่ชัดหรือช่วยยืนยันตำแหน่ง
- ตรวจคอ/เชิงกรานตามบริบทหรือจุดที่ functional imaging ชี้เป้า
- Functional
uptake ไม่ได้ยืนยันว่าเป็น ACTH-secreting tumor ต้องเทียบกับ anatomic imaging และข้อมูลทางคลินิก
- เอกสารไม่แนะนำ FDG-PET เป็น routine
สำหรับค้นหา occult ectopic ACTH tumor
5. ACTH-independent: ประเมิน adrenal source
ทำ thin-section adrenal CT โดยมี unenhanced images เพื่อประเมิน attenuation
เป็น Hounsfield units
|
ลักษณะ |
ความหมาย |
|
ก้อน homogeneous
และ unenhanced attenuation ≤10 HU |
สนับสนุน lipid-rich
adenoma |
|
Necrosis, hemorrhage,
calcification หรือก้อนที่มีลักษณะน่าสงสัย |
ต้องประเมิน adrenocortical
carcinoma เพิ่ม |
|
Bilateral macronodular
enlargement |
พิจารณา PBMAH
แต่ ACTH-dependent disease เรื้อรังก็ทำให้
adrenal โตสองข้างได้ |
|
Micronodular disease |
พิจารณา PPNAD
และประเมิน Carney complex |
- ก้อนที่ไม่ใช่ lipid-rich adenoma อาจต้องใช้ adrenal
imaging เพิ่มเติมเพื่อจำแนก
- Androgen/steroid
precursors สูงร่วมสนับสนุนความสงสัย carcinoma
- Bilateral
masses ต้องประเมินว่าทั้งสองข้างสร้างฮอร์โมน
หรือข้างหนึ่งเป็น incidentaloma
- หากสงสัย carcinoma ให้ staging และประเมินโดยทีมเฉพาะทาง
ข้อผิดพลาดที่ควรหลีกเลี่ยง: หาแหล่งก้อนก่อนยืนยัน hypercortisolism, ใช้ ACTH
ก้ำกึ่งเพียงค่าเดียว, ถือว่า MRI พบ microadenoma เท่ากับ Cushing disease และถือว่า IPSS ไม่มี gradient เท่ากับ ectopic ACTH โดยไม่ทบทวนคุณภาพการตรวจ
การรักษา
หลักการคือรักษาที่ต้นเหตุ โดยควบคุม cortisol excess และภาวะแทรกซ้อนควบคู่กัน ไม่ควรรอให้การตรวจหาสาเหตุเสร็จทั้งหมดหาก hypercortisolism รุนแรงจนคุกคามชีวิต
เป้าหมาย ได้แก่ cortisol กลับปกติ
อาการดีขึ้น กำจัดก้อน และลดโอกาสเกิด permanent hormone deficiency หรือจำเป็นต้องใช้ยาระยะยาว
การรักษาตามสาเหตุ
|
สาเหตุ |
การรักษาหลัก |
เมื่อรักษาหลักไม่ได้ผล/ทำไม่ได้ |
|
Exogenous glucocorticoid |
ลดและหยุด steroid
อย่างเป็นขั้นตอนตามโรคเดิมและ HPA-axis suppression |
ปรับการรักษาโรคเดิมเพื่อลด
steroid exposure |
|
Cushing disease |
Transsphenoidal pituitary
surgery โดยศัลยแพทย์มีประสบการณ์ |
ยาควบคุม cortisol,
ผ่าตัดซ้ำ/รังสีรักษาตามบริบท หรือ bilateral
adrenalectomy |
|
Ectopic ACTH/CRH |
ผ่าตัดก้อนต้นเหตุหากตัดได้ |
Steroidogenesis inhibitors และรักษามะเร็ง; บางรายพิจารณา bilateral
adrenalectomy |
|
Cortisol-producing adrenal
adenoma |
Unilateral adrenalectomy |
ยาลด cortisol
ระหว่างเตรียมผ่าตัดตามความจำเป็น |
|
Adrenocortical carcinoma |
รักษาตามระยะและความสามารถในการตัดก้อน
ร่วมกับควบคุม cortisol |
การรักษามะเร็งและยาควบคุมฮอร์โมน |
|
PPNAD / bilateral adrenal
hyperplasia |
มักต้องพิจารณา bilateral
adrenalectomy โดยปรับตามชนิดโรค |
ยาลด cortisol;
BMAH บางรายอาจตอบสนองต่อ aberrant receptor blockade |
1. รักษาภาวะแทรกซ้อนตั้งแต่เริ่มประเมิน
- ควบคุม hypertension, diabetes และ hypokalemia
- ประเมินและรักษา osteoporosis/fragility
fractures
- เฝ้าระวัง bacterial และ opportunistic infections
- พิจารณา VTE prophylaxis โดยเฉพาะรอบผ่าตัด ตามความเสี่ยงเลือดออกและแนวทางของทีมรักษา
- ประเมินสุขภาพจิตและ suicide risk ตามข้อบ่งชี้
การรักษาโรคร่วมต้องดำเนินต่อหลัง remission
และลด/หยุดเมื่อประเมินแล้วว่าความผิดปกตินั้นหายจริง
2. Cushing disease
Transsphenoidal surgery เป็น first-line
- ในมือผู้เชี่ยวชาญ initial remission ประมาณ 70–80%
- เมื่อรวม late recurrence การหายระยะยาวประมาณ 60–70%
- การตัดเนื้อ pituitary มากขึ้นเพิ่มความเสี่ยง hypopituitarism
จึงต้องชั่งกับโอกาสควบคุมโรค
ยามีบทบาทเมื่อรอผ่าตัด ผ่าตัดไม่ได้ หรือยังมีโรคหลังผ่าตัด
|
กลุ่มยา |
บทบาท |
|
Adrenal steroidogenesis
inhibitors |
ลดการสร้าง cortisol;
ใช้ได้ทั้ง bridge therapy และควบคุมระยะยาว |
|
Pituitary-directed drugs เช่น cabergoline, pasireotide |
ลด ACTH; รายงาน UFC ปกติประมาณ 20–40% โดยเฉพาะโรคไม่รุนแรง |
|
Mifepristone |
ต้าน glucocorticoid
receptor; มีบทบาทควบคุม hyperglycemia ในผู้ที่ผ่าตัดไม่ได้หรือผ่าตัดไม่สำเร็จ |
|
Mitotane |
Adrenolytic agent ใช้ในบางบริบท |
Pituitary radiotherapy
- ใช้ใน persistent/recurrent disease บางราย
โดยเลือกวิธีตามขนาดและตำแหน่งก้อน
- ผลเกิดช้า หลายเดือนถึงหลายปี จึงต้องให้ยาควบคุม cortisol
ระหว่างรอ
- Stereotactic
radiosurgery สะดวกและจำกัดบริเวณฉาย แต่ก้อนใกล้ optic
apparatus หรือก้อนใหญ่ อาจเหมาะกับ fractionated RT มากกว่า
- ต้องติดตาม hypopituitarism และ recurrence
ระยะยาว
Bilateral adrenalectomy
- ควบคุมแหล่งสร้าง cortisol ได้อย่างเด็ดขาด แต่
ไม่ได้กำจัด pituitary tumor
- ทำให้เกิด permanent primary adrenal insufficiency → ต้องใช้ glucocorticoid
และ mineralocorticoid ตลอดชีวิต
- ใน Cushing disease ต้องติดตาม corticotroph
tumor progression/Nelson syndrome
3. Ectopic ACTH/CRH
- หากก้อนตัดได้ การผ่าตัดเป็นทางเลือกที่ดีที่สุด
- หากยังหาก้อนไม่พบ ให้ยาควบคุม cortisol พร้อมติดตามด้วย
CT/MRI และ somatostatin receptor imaging เป็นระยะ
- ก้อนที่ตัดไม่ได้อาจใช้ steroidogenesis inhibitors ระยะยาว หรือ bilateral adrenalectomy ในรายเหมาะสม
- Somatostatin
analog อาจลด ACTH ได้ในก้อนบางชนิด
แต่ตอบสนองไม่สม่ำเสมอ
- พยากรณ์โรคขึ้นกับชนิดและระยะของก้อน รวมถึงความรุนแรงของ cortisol
excess
4. Primary adrenal disease และการให้ steroid หลังผ่าตัด
Unilateral cortisol-producing adenoma: laparoscopic
adrenalectomy โดยผู้มีประสบการณ์ให้โอกาสหายสูงมาก
หลังเอาก้อนออก ต่อมหมวกไตอีกข้างยังถูกกดและฝ่อ จึงต้องให้ glucocorticoid
replacement แม้เหลือ adrenal อีกข้างอยู่
- อาจต้องใช้ replacement หลายเดือนถึงประมาณ
1 ปีหรือนานกว่า จน HPA axis ฟื้น
- ตัวอย่าง perioperative hydrocortisone 150–200 mg IV ใน 24 ชั่วโมงแรก แล้วลดลงตามอาการจนเป็นยารับประทาน
โดยปรับเป็นรายบุคคล
- ผู้ป่วย MACS ที่มี HPA-axis
suppression ก็อาจต้องได้รับ perioperative steroid
coverage
PPNAD: bilateral adrenalectomy ให้ผลแน่นอนกว่า
subtotal/unilateral surgery ซึ่งเสี่ยงกลับเป็นซ้ำ
BMAH: เลือกวิธีตามความรุนแรง ลักษณะสองข้าง
และความเป็นไปได้ของการรักษาเฉพาะ receptor
5. หลังควบคุมโรคได้
- รูปลักษณ์และอาการทั่วไปค่อย ๆ ดีขึ้นใน 2–12 เดือน
- น้ำหนัก ความดัน และน้ำตาลดีขึ้น แต่อาจไม่กลับปกติทั้งหมด
- Bone
density เริ่มฟื้นประมาณ 6 เดือน และดีขึ้นต่อเนื่องหลายปี
- Depression,
cognitive impairment และคุณภาพชีวิตอาจยังผิดปกติ แม้ biochemical
remission
- ต้องติดตาม adrenal
insufficiency, pituitary deficiencies และ recurrence ตามสาเหตุและวิธีรักษา
ประเด็นสำหรับ ER: ผู้ป่วย severe Cushing อาจเสียชีวิตจาก infection, thromboembolism หรือ cardiovascular
complications ก่อนตรวจหาสาเหตุเสร็จ ส่วนผู้ที่ใช้ steroid
เรื้อรังหรือเพิ่งรักษาโรคสำเร็จ ต้องระวัง adrenal
insufficiency โดยเฉพาะเมื่อหยุด steroid หรือมี
acute illness
