Chronic Hepatitis B (Pediatric): Management

Chronic Hepatitis B (Pediatric): Management

ประกอบด้วย ประเมิน phase และ severity ของโรคตับ → counseling/ป้องกัน transmission → monitoring → HCC surveillance → พิจารณา antiviral ในกลุ่มที่เหมาะสม

1. Post-diagnosis evaluation

ควรซักประวัติเรื่อง HCV/HIV risk, alcohol, family history ของ HBV, liver disease และ HCC พร้อมตรวจ growth และ signs ของ chronic liver disease เช่น hepatosplenomegaly, jaundice, ascites, edema และ wasting

Laboratory หลัก ได้แก่ CBC/platelet, albumin, PT, ALT/AST, bilirubin, ALP, HBeAg, anti-HBe และ quantitative HBV DNA โดย thrombocytopenia อาจบ่งถึง portal hypertension/cirrhosis ส่วน albumin ต่ำหรือ PT prolonged บ่งถึง hepatic dysfunction

ควรตรวจ HCV ในเด็ก chronic HBV ทุกรายเว้นแต่เคย exclude แล้ว, ตรวจ HAV IgG และฉีด HAV vaccine หาก nonimmune, ส่วน HDV/HIV ตรวจตาม risk factors

---

2. Fibrosis assessment

Transient elastography เป็น noninvasive method ที่ใช้ได้ในเด็ก โดย source นี้ทำ baseline เมื่อวินิจฉัยและ ปีละครั้ง

Liver biopsy ไม่จำเป็น routinely แต่พิจารณาเมื่อ

• กำลังพิจารณา antiviral โดยเฉพาะ immune-active disease
• สงสัย advanced liver disease
• findings ไม่สอดคล้องกับ typical HBV และต้องหาสาเหตุอื่น

HBV genotype ไม่จำเป็น routine ตอนวินิจฉัย ส่วน quantitative HBsAg (qHBsAg) อาจมีประโยชน์เป็น baseline หากวางแผน NA หรือ PegIFN therapy

---

3. Counseling

Household members ควรตรวจ HBV serology และ vaccinate หากยัง susceptible

ควรหลีกเลี่ยงการใช้

• toothbrush
• razor

ร่วมกัน แต่ ไม่ต้องแยก eating utensils

เด็ก chronic HBV สามารถเรียนหนังสือ เล่นกีฬา และทำกิจกรรมตามปกติ โดยใช้ universal precautions ไม่ควรถูก exclude จากโรงเรียนหรือกีฬา

วัยรุ่นควรได้รับคำแนะนำเรื่อง safe sex/condom และ vaccination ของ partner รวมถึงหลีกเลี่ยง heavy alcohol/substance use

---

4. Monitoring ตาม phase

HBV เป็น dynamic disease จึงต้องติดตามทุก phase

Phase	Monitoring ตาม source
Immune-tolerant	ALT q6–12 mo; HBeAg/anti-HBe q12 mo; HBV DNA baseline
Immune-active	ALT + serology + HBV DNA q3–6 mo
Inactive	ALT q6–12 mo; HBeAg/anti-HBe q12 mo; ถ้า ALT ↑ → HBV DNA/serology
Indeterminate/gray zone	HBsAg, anti-HBs, ALT, HBV DNA q3–6 mo ปีแรก → q6 mo หลังจากนั้น

หากสงสัย hepatic decompensation เช่น jaundice/systemic illness ต้องตรวจ PT/INR และ synthetic function เพิ่มทันที

---

5. HCC surveillance

แนวทางใน source นี้เสนอใน HBsAg-positive children เริ่มช่วง late childhood

Liver ultrasound + AFP ทุก 12 เดือน

หาก cirrhosis, AFP สูง หรือ family history HCC → เริ่มเร็วกว่านี้และติดตามถี่ขึ้น

อย่างไรก็ตามเรื่องนี้ยังมีความเห็นต่างกัน บาง expert groups เลือก surveillance เฉพาะ advanced fibrosis/cirrhosis หรือ first-degree relative with HCC เพราะ pediatric evidence ยังจำกัด

---

6. เป้าหมายของ antiviral therapy

Ultimate goal คือป้องกัน

• cirrhosis
• liver failure
• HCC

Functional cure ใน source นิยามว่า:

HBsAg loss + HBeAg undetectable + HBV DNA undetectable ≥6 เดือนหลังหยุดยา ± anti-HBs

ส่วน partial cure คือ qHBsAg <100 IU/mL + HBeAg/HBV DNA undetectable ≥6 เดือน off treatment

---

7. Immune-tolerant phase — โดยทั่วไป “ไม่รักษา”

ตาม source:

• ALT normal/mildly ↑ <1.5–2× ULN
• HBV DNA ≥20,000 IU/mL

แนะนำ ไม่ให้ antiviral routinely เพราะ current therapies ไม่ได้เพิ่ม HBeAg seroconversion อย่างชัดเจนเมื่อเทียบกับ observation และการรักษาระยะยาวอาจนำไปสู่ปัญหา resistance โดยเฉพาะยารุ่นเก่า

ข้อยกเว้น เช่น cirrhosis/severe liver disease อาจพิจารณารักษาแม้ ALT ปกติ

---

8. Immune-active phase — กลุ่มหลักที่ควรรักษา

Source นิยาม typical immune-active pediatric HBV ว่า

HBsAg positive + ALT >2× ULN + HBV DNA ≥20,000 IU/mL

ใช้ ALT threshold ประมาณ

• Female >50 IU/L
• Male >70 IU/L

ถ้า ALT สูงมาก >10× ULN

ไม่จำเป็นต้องเริ่มยาทันทีเสมอ หากไม่มี decompensation เพราะเด็กอาจอยู่ในช่วง spontaneous immune clearance

ให้ติดตามอย่างน้อยทุก ~3 เดือน เนื่องจากมี 3 outcomes:

1.       Spontaneous HBeAg seroconversion → inactive HBV

2.       Persistent immune-active disease

3.       HBsAg clearance / spontaneous resolution

เกณฑ์รักษาหลักจาก source

ALT persistently >2× ULN + HBV DNA >20,000 IU/mL นาน ≥4–6 เดือน → Treat

ส่วนใหญ่ HBeAg positive

หาก HBeAg-negative immune-active มักมี HBV DNA >2,000 IU/mL และอาจสัมพันธ์กับ precore/core mutation และ liver disease รุนแรงกว่า

---

9. Decompensated disease

หากมี jaundice หรือ coagulopathy/hepatic decompensation

→ เริ่ม antiviral ทันที ไม่ต้องรอ 4–6 เดือน

และ ห้ามใช้ interferon ใน decompensated liver disease

---

10. Inactive chronic HBV

ลักษณะ:

HBeAg negative + HBV DNA <2,000 IU/mL + normal ALT

→ ไม่รักษา

แต่ต้อง monitor เพราะบางราย reactivate เป็น HBeAg-negative หรือ HBeAg-positive immune-active disease

---

11. Indeterminate / Gray-zone HBV

คือ HBsAg positive แต่ ALT/HBV DNA ไม่เข้า criteria ของ immune-tolerant, immune-active หรือ inactive phase

โดยทั่วไป source ไม่แนะนำรักษาทุกราย แต่ใช้ shared decision-making + dynamic reassessment

อาจพิจารณารักษาในบางสถานการณ์ เช่น

• immunosuppressive therapy
• high transmission risk
• ปัจจัยอื่นที่ทำให้ risk สูง

---

12. Immunosuppression

เด็ก chronic HBV ที่จะได้รับ

• chemotherapy
• biologic therapy
• anti-TNF
• organ transplantation
• potent immunosuppression

อาจต้อง antiviral เพื่อป้องกัน HBV reactivation แม้อยู่ immune-tolerant หรือ inactive phase

---

13. WHO 2024 สำหรับ adolescents 12–18 ปี

เอกสารนี้แยกว่าคำแนะนำ WHO 2024 ออกแบบโดยเฉพาะสำหรับ endemic/high-transmission settings และใช้ broader indications

WHO เสนอให้รักษา chronic HBV ในวัยรุ่น 12–18 ปี หากมีอย่างใดอย่างหนึ่ง:

• fibrosis ไม่ว่า ALT/HBV DNA เท่าใด
• HBV DNA >2,000 IU/mL + ALT >ULN ≥2 ครั้งใน 6–12 เดือน
• HCV/HIV/HDV coinfection
• family history liver cancer/cirrhosis
• comorbidity
• extrahepatic HBV
• persistent ALT elevation หากไม่มี HBV DNA available

ส่วนอายุ 2–11 ปี ไม่แนะนำ routine treatment ยกเว้น case-by-case

---

14. Choice of treatment

First-line options:

Entecavir / Tenofovir / Pegylated interferon

เลือกตาม

• อายุ
• prior antiviral exposure
• contraindications
• ต้องการ finite vs long-term therapy
• patient/family preference

---

15. Entecavir

• Oral nucleoside analog
• Potent HBV suppression
• Source ระบุ approved อายุ ≥2 ปี
• เหมาะกับผู้ที่ต้องการ oral long-term treatment
• resistance ต่ำใน nucleoside-naïve patients

ข้อสำคัญ:

ถ้าเคยใช้ lamivudine → avoid/prefer tenofovir

เพราะ entecavir resistance สูงขึ้นหลัง lamivudine exposure

---

16. Tenofovir

TDF

Source ระบุใช้ในเด็ก ≥2 ปี และ ≥10 kg

ข้อดี:

• potent viral suppression
• resistance ต่ำมาก
• ใช้ได้ใน lamivudine resistance

ข้อควรระวัง:

• renal toxicity
• reduced bone mineral density
• severe HBV flare หากหยุดยาไม่เหมาะสม

TAF

ใน source ระบุ licensed อายุ ≥12 ปี

มี renal และ bone toxicity ต่ำกว่า TDF

---

17. Pegylated interferon

เหมาะกับ selected immune-active patients โดยเฉพาะ

• HBeAg positive
• ALT >2× ULN
• ยอมรับ SC injection
• ต้องการ finite-duration therapy

ข้อดี:

• finite treatment
• ไม่มี resistance
• HBeAg/HBsAg seroconversion อาจสูงกว่า NA บางส่วน

หลีกเลี่ยงใน

• decompensated liver disease
• autoimmune disease
• organ transplant
• serious neuropsychiatric disease

Pediatric dose จาก source

PegIFN alfa-2a 180 mcg/1.73 m² SC weekly
max 180 mcg
× 48 weeks

หลังจบ course ติดตามอีก 6–12 เดือน เพราะ seroconversion อาจเกิดช้า

---

18. Oral NA มักเป็น long-term treatment

Entecavir/tenofovir มักต้องกิน นานมาก หรืออาจ indefinite

จึงต้อง counsel ครอบครัวก่อนเริ่มยา โดยเฉพาะเรื่อง adherence และการไม่หยุดยาเอง

---

19. Drugs ที่ไม่ preferred

Lamivudine
→ ไม่ preferred เพราะ resistance สูง

Adefovir
→ ไม่ preferred เพราะ antiviral potency ต่ำ

Combination therapy เช่น IFN + NA หรือ NA 2 ตัว ยังไม่พบว่า improve clinical outcome เหนือ monotherapy อย่างชัดเจน

---

Practical Pediatric HBV Algorithm

Chronic HBV child/adolescent

→ CBC/platelet, albumin, PT/INR
→ ALT/AST/bilirubin
→ HBeAg/anti-HBe + HBV DNA
→ HCV ± HDV/HIV + HAV immunity
→ Fibrosis assessment
→ แบ่ง phase

Immune-tolerant
ALT <1.5–2× ULN + DNA สูง
→ Monitor, generally no treatment

Immune-active
ALT >2× ULN + DNA >20,000
→ ติดตาม 4–6 เดือนถ้า compensated
→ persist → Treat

HBeAg-negative active
DNA >2,000 + active hepatitis
→ Consider/Treat

Inactive
ALT normal + DNA <2,000
→ No treatment; monitor

Decompensation/cirrhosis
→ Treat immediately

Immunosuppression
→ prophylactic antiviral ตาม risk

ตัวเลขที่ควรจำ

ALT >50 F / >70 M → >2× ULN threshold ใน source
HBV DNA >20,000 IU/mL → typical pediatric HBeAg+ immune-active
HBV DNA >2,000 IU/mL → relevant threshold ใน HBeAg− active disease
Persist ≥4–6 mo → จุดที่ source แนะนำ treatment ใน compensated immune-active disease
ALT >10× ULN → อาจอยู่ช่วง active spontaneous clearance → monitor ใกล้ชิดถ้ายัง compensated
HCC surveillance: US + AFP q12 mo จาก late childhood ตาม approach ของ source

หัวใจสำคัญคือ ไม่ควรรักษาเด็กเพียงเพราะ HBV DNA สูง เพราะ perinatally infected children จำนวนมากอยู่ใน immune-tolerant phase ซึ่ง viral load สูงมากแต่ยังไม่ benefit จาก current treatment ชัดเจน; กลุ่มที่ได้ประโยชน์ที่สุดคือ persistent immune-active hepatitis, significant/advanced liver disease, decompensation และ special-risk settings เช่น immunosuppression.

 

Hepatitis B (pediatric): Clinical Manifestations, Natural History, Screening & Diagnosis

Hepatitis B (pediatric): Clinical Manifestations, Natural History, Screening & Diagnosis

1. Epidemiology และจุดสำคัญในเด็ก

Universal infant HBV vaccination ลด acute HBV ในเด็กอย่างมาก โดยในสหรัฐฯ incidence ในเด็ก <19 ปีลดลงจนแทบไม่พบในข้อมูลปี 2022 เด็กที่ยังพบ chronic HBV ในประเทศ non-endemic มักเป็นผู้อพยพ เด็กของครอบครัวจาก endemic area หรือได้รับเชื้อจาก household contact

ใน endemic area perinatal transmission เป็นสาเหตุสำคัญที่สุดของ chronic HBV ในเด็ก และความสำคัญของการติดเชื้อตั้งแต่แรกเกิดอยู่ที่โอกาสกลายเป็น chronic infection ที่สูงมาก

Neonate ที่ติด HBV → chronicity ได้สูงถึง ~90%

เทียบกับ adult เพียงประมาณ 1–5% ใน source นี้ โดยเด็กเล็กมีความเสี่ยงอยู่ระหว่างกลาง

---

2. Acute HBV infection ในเด็ก

Clinical spectrum ตั้งแต่

asymptomatic → acute hepatitis → rare fulminant hepatitis

Incubation ประมาณ 1–4 เดือน

เด็กที่มีอาการอาจมี

• serum sickness-like prodrome
• constitutional symptoms
• anorexia
• nausea
• jaundice
• RUQ discomfort

อาการและ jaundice มักหายใน 1–3 เดือน แต่อาจมี fatigue ต่อหลัง aminotransferase กลับปกติแล้ว

Serology ของ acute HBV

HBsAg (+) + IgM anti-HBc (+) = acute HBV

HBeAg มัก positive ในระยะแรกและต่อมาจะหายเมื่อ anti-HBe ปรากฏ

---

3. ลักษณะเฉพาะตามอายุ

Older children / adolescents

ส่วนใหญ่มีเพียง mild constitutional symptoms

Fulminant hepatitis พบไม่บ่อย แต่ยังเกิดได้ พบเด่นใน infant ที่เกิดจากมารดา HBsAg-positive/HBeAg-negative

Infants / young children — Gianotti-Crosti syndrome

อาจพบ

papular acrodermatitis บริเวณ face, extremities, trunk + lymphadenopathy

และในบางรายอาจเป็น manifestation เดียวของ acute HBV

อย่างไรก็ตามไม่ specific ต่อ HBV เพราะพบกับ viral infections อื่นได้เช่นกัน

---

4. Chronic HBV ในเด็ก

เด็กส่วนใหญ่ asymptomatic และเจริญเติบโตตามปกติ

บางรายมีเพียง

• fatigue
• vague RUQ discomfort

Serology โดยทั่วไปคือ

HBsAg persistently positive + total anti-HBc positive + IgM anti-HBc negative

ยกเว้นช่วง chronic HBV flare ซึ่ง IgM anti-HBc อาจกลับมา positive ได้

---

5. Extrahepatic manifestations

พบได้โดยเฉพาะ

• Polyarteritis nodosa
• Glomerulonephropathy

Renal disease ที่สัมพันธ์กับ HBV ในเด็ก ได้แก่

• membranous nephropathy
• less commonly MPGN

มักมาด้วย nephrotic-range proteinuria

เด็กที่มี HBV-related membranous nephropathy ประมาณ 30–60% อาจ spontaneous remission โดยมักสัมพันธ์กับ HBeAg → anti-HBe seroconversion

---

6. Natural history ในเด็กต่างจากผู้ใหญ่

Natural history ขึ้นกับ

• อายุ
• route of acquisition
• ethnicity
• immune response

โดยเฉพาะเด็กที่ติดเชื้อจากมารดาตั้งแต่แรกเกิดมักอยู่ใน high viral replication state นานหลายปีหรือหลายสิบปี แต่ liver injury อาจยังน้อย

ใน cohort จาก Taiwan ประมาณ 66% ยัง HBeAg-positive เมื่ออายุ 10 ปี และ spontaneous HBeAg seroconversion ต่ำกว่า 2%/ปีในเด็ก <3 ปี แต่เพิ่มเป็นประมาณ 8%/ปีช่วง puberty/young adulthood

ดังนั้น puberty เป็นช่วงที่ spontaneous immune clearance เริ่มเพิ่มขึ้นอย่างชัดเจน

---

7. Perinatal vs non-perinatal acquisition

Perinatal HBV

มัก

• HBeAg positive นาน
• HBV DNA สูงมากนาน
• seroconversion ช้า
• chronicity สูง

Non-perinatal childhood acquisition

มีแนวโน้ม clear HBeAg/HBV DNA ได้มากกว่าในช่วง 2 ทศวรรษแรก

ใน long-term Italian cohort หลัง HBeAg seroconversion:

• 95% ของผู้ไม่มี cirrhosis กลายเป็น inactive HBV
• 15% clear HBsAg

แต่ยังพบ HCC ประมาณ 2% ตลอด 20 ปี สะท้อนว่า seroconversion ไม่ได้ทำให้ long-term risk เป็นศูนย์

---

8. Phases of chronic HBV ในเด็ก

ผู้ติดเชื้อ perinatally โดยทั่วไปมี trajectory:

Immune-tolerant → Immune-active HBeAg+ → Inactive chronic HBV → บางราย HBeAg-negative reactivation → บางราย HBsAg loss

แต่ phases ไม่จำเป็นต้องเป็นเส้นตรง และอาจ overlap จึงต้องใช้ longitudinal assessment มากกว่าผลตรวจครั้งเดียว

---

9. Immune-tolerant phase

ตาม source สำหรับ pediatric HBV:

• HBsAg +
• HBeAg +
• HBV DNA >20,000 IU/mL
• ALT normal หรือ mildly elevated เช่น <1.5× ULN

เด็กที่ติดเชื้อ vertical transmission มักอยู่ phase นี้เป็นเดือน ปี หรือหลายสิบปี

สำหรับการตีความ ALT ในเด็ก source เสนอ threshold เพื่อความสอดคล้องกับ adult:

• Girls <25 U/L
• Boys <35 U/L

แต่ควรดู trend ของผู้ป่วยแต่ละรายประกอบ

Normal ALT ไม่ได้แปลว่าไม่มี histologic injury เสมอไป

ใน small pediatric biopsy study แม้ ALT ปกติก็ยังพบ mild histologic abnormalities ได้

---

10. Immune-active, HBeAg-positive phase

ลักษณะตาม source:

• HBsAg +
• HBeAg +
• HBV DNA มัก >20,000 IU/mL
• ALT elevated เช่น >1.5× ULN

Source เสนอ pragmatic ALT threshold ประมาณ >45 U/L เพื่อช่วยแยกจาก immune-tolerant phase

เด็กใน phase นี้อาจ spontaneous HBeAg clearance ได้ แต่หากไม่ clear ภายในหลายเดือนอาจมี progressive liver disease และเป็นกลุ่มที่มีโอกาส benefit จาก treatment มากกว่า immune-tolerant phase

---

11. Inactive chronic HBV

ลักษณะ:

• HBsAg +
• HBeAg −
• ALT normal
• HBV DNA low/undetectable

อย่างไรก็ตามไม่ได้หมายถึง “หายแล้ว”

• up to ~20% อาจ revert กลับ HBeAg-positive immune-active
• ~20–30% อาจเกิด HBeAg-negative reactivation

ดังนั้นต้อง regular monitoring ต่อ

---

12. HBeAg-negative immune-active/reactivation

ลักษณะคือ

HBeAg − แต่ HBV DNA เพิ่มขึ้น โดยทั่วไป >2,000 IU/mL และ ALT อาจปกติหรือสูง

มักเกี่ยวข้องกับ precore/core promoter mutations

กลุ่มนี้มีแนวโน้ม liver disease รุนแรงกว่า inactive state และอาจมี indication for antiviral therapy

HBeAg negative ≠ inactive HBV

---

13. HBsAg loss / resolved HBV

เด็ก chronic HBV บางส่วน eventually clear HBsAg และเกิด anti-HBs

ใน perinatally acquired populations annual HBsAg clearance ประมาณ 1%

แม้หลัง HBsAg loss HBV ยังอาจอยู่ใน hepatocytes และยังมี residual HCC risk จึงไม่ควรตีความว่า “virus ถูก eradicated โดยสมบูรณ์”

---

14. Cirrhosis ในเด็ก

Frank cirrhosis พบไม่บ่อยใน childhood แต่ significant fibrosis ไม่ได้หายาก

ข้อมูลใน source:

• study 292 HBsAg+ children + elevated ALT → cirrhosis ~3%
• another series 134 chronic HBV children:
• 60% portal expansion without bridging
• 20% bridging fibrosis
• 4% cirrhosis

จึงมีเด็กจำนวนหนึ่งที่สะสม fibrosis ตั้งแต่อายุน้อยและเสี่ยง cirrhosis ในอนาคต

Risk สูงขึ้นเมื่อมี coinfection เช่น HCV/HDV/HIV, genotype C, alcohol exposure และเพศชาย

---

15. Hepatocellular carcinoma (HCC)

HBV-associated HCC สามารถเกิดในเด็กได้ แม้พบน้อย

Risk สัมพันธ์กับ

• duration of infection
• histologic injury
• HBV DNA/replication
• prolonged HBeAg positivity
• precore mutants
• cirrhosis
• HCV/HIV coinfection

สำคัญคือ HCC สามารถเกิดแม้หลัง HBeAg seroconversion แล้ว

HCC surveillance ในทุก phase ของ pediatric HBV รวมถึงหลัง HBeAg seroconversion

และ universal childhood HBV vaccination ช่วยลด incidence ของ HCC ใน endemic areas อย่างชัดเจน

---

16. เด็กคนใดควร Screen HBV?

Source แนะนำ screening โดยไม่สน vaccination history ในกลุ่มสำคัญ เช่น

• เกิดในพื้นที่ HBV prevalence >2%
• internationally adopted children / immigrants จาก endemic areas
• infant ที่เกิดจากมารดา chronic HBV
• pregnant adolescents/persons

ในเด็กที่ไม่ได้ fully vaccinated หรือไม่ได้ตรวจ HBV ก่อน vaccination ให้ screen หากมี horizontal transmission risk เช่น

• household/sexual contact ของ HBV patient
• high-risk sexual behavior
• injection/intranasal drug use
• HCV/HIV
• อยู่ใน endemic community

และควรตรวจหากมี unexplained ALT elevation เช่น >2× ULN

---

17. Screening tests

พื้นฐานคือ

HBsAg + anti-HBs

และ CDC เสนอ triple panel

HBsAg + anti-HBs + total anti-HBc

โดย anti-HBc มีความสำคัญมากหากจะเริ่ม immunosuppression เพราะช่วย identify resolved infection ที่ยังมี reactivation risk

Interpretation แบบเร็ว

HBsAg	anti-HBs	anti-HBc	Interpretation
+	−	+	Current HBV
−	−	−	Susceptible → vaccinate
−	+	−	Vaccine immunity
−	+	+	Past natural infection
−	−	+	ต้อง evaluate เพิ่ม

Positive anti-HBc หมายถึง past/current natural HBV exposure และหาก total anti-HBc+ แต่ anti-HBs− ควรตรวจ IgM anti-HBc เพิ่มเพื่อช่วยแยก acute vs chronic/resolved states

---

18. Diagnostic workup หลังพบ HBV infection

ควรตรวจต่อ:

• HBeAg
• anti-HBe
• total anti-HBc
• IgM anti-HBc
• HBV DNA
• ALT
• AST

Diagnostic definitions

Acute HBV
→ HBsAg + IgM anti-HBc positive

Chronic HBV
→ HBsAg persist >6 เดือน + total anti-HBc positive + IgM anti-HBc negative

---

19. Further evaluation ใน confirmed chronic HBV

ประเมินเพิ่มเติม ได้แก่

• severity of liver disease
• HCV/HAV และ HIV ตาม risk
• fibrosis/cirrhosis ด้วย elastography
• HCC surveillance ด้วย abdominal ultrasound + AFP

---

Pediatric HBV — Clinical pearls

1. อายุที่ติดเชื้อสำคัญมาก
Neonate → chronicity สูงถึง ~90%; adult ต่ำมาก

2. เด็ก perinatal HBV อาจ HBV DNA สูงมากหลายปี แต่ ALT ยังปกติ
→ ไม่ควรตีความ viral load อย่างเดียว

3. HBeAg seroconversion มักเพิ่มขึ้นช่วง puberty
→ immune transition เกิดชัดขึ้นตามอายุ

4. HBeAg negative ไม่เท่ากับ inactive disease
→ ดู HBV DNA + ALT longitudinally

5. Normal ALT ไม่ได้ exclude histologic injury

6. Chronic HBV ในเด็กส่วนใหญ่ asymptomatic
แต่ fibrosis สามารถสะสมได้ตั้งแต่วัยเด็ก

7. Seroconversion ไม่ได้ทำให้ HCC risk เป็นศูนย์

8. หลัง screen positive ให้คิดเป็นลำดับ:
HBsAg/anti-HBs/anti-HBc → IgM anti-HBc → HBeAg/anti-HBe → HBV DNA + ALT → fibrosis/HCC assessment

โดยภาพรวม pediatric HBV แตกต่างจาก adult HBV ที่ perinatal acquisition, prolonged HBeAg positivity, very high viral load และ delayed immune clearance เป็นลักษณะเด่น จึงต้องอาศัยการติดตามระยะยาวมากกว่าการใช้ค่า ALT หรือ HBV DNA เพียงครั้งเดียวในการจัด phase และประเมิน prognosis.

  

Hepatitis B: Management (overview)

Hepatitis B: Management (overview)

1. Acute HBV infection

Diagnosis ของ acute HBV อาศัย HBsAg + IgM anti-HBc และต้องประเมิน/ให้ prophylaxis แก่ household และ sexual contacts ที่ยังไม่ immune ตามความเหมาะสม

ผู้ป่วยส่วนใหญ่รักษาแบบ supportive care เพราะ acute liver failure พบ <1% และ immunocompetent adult มีโอกาสกลายเป็น chronic HBV <5%

Acute HBV ที่ควรให้ antiviral

พิจารณารักษาหาก

• Severe disease: INR >1.5
• Protracted disease: persistent symptoms หรือ marked jaundice นาน >4 สัปดาห์ (bilirubin >3 mg/dL)
• Acute liver failure: coagulopathy + encephalopathy

เลือก tenofovir หรือ entecavir monotherapy และหลีกเลี่ยง interferon ใน severe hepatitis/acute liver failure สามารถหยุดยาเมื่อยืนยัน HBsAg clearance 2 ครั้งห่างกัน ≥4 สัปดาห์

---

2. Chronic HBV: Definition

HBsAg persist >6 เดือน = chronic HBV infection

การตัดสิน management ไม่ได้ดู viral load เพียงอย่างเดียว แต่ต้องประเมินร่วมกัน:

cirrhosis/fibrosis + ALT + HBeAg + HBV DNA + risk of HCC/cirrhosis

---

3. Initial evaluation เมื่อพบ Chronic HBV

History/physical

เน้น

• HCV/HDV/HIV risk
• Alcohol
• Family history HBV และ HCC
• Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease
• Signs/symptoms ของ cirrhosis

Laboratory

ควรมี

• CBC + platelet
• AST/ALT
• bilirubin, ALP
• albumin
• INR
• HBeAg / anti-HBe
• quantitative HBV DNA
• HAV IgG เพื่อตรวจ immunity ต่อ HAV

ควรประเมิน HCV และสาเหตุ liver disease อื่น ตรวจ HDV อย่างน้อยครั้งหนึ่งใน chronic HBV และตรวจ HIV ตามความเหมาะสม

Fibrosis assessment

ใช้ได้ทั้ง

• transient elastography
• serum fibrosis panel
• liver biopsy ในบางราย

ข้อควรระวังคือ ALT สูง โดยเฉพาะ >100 U/L อาจทำให้ liver stiffness สูงเกินจริง เพราะ inflammation เพิ่ม stiffness ได้

Liver biopsy ไม่จำเป็นในผู้ป่วยส่วนใหญ่ แต่มีประโยชน์ในกรณี เช่น ALT สูงเรื้อรังแต่ HBV DNA ต่ำโดยหาสาเหตุอื่นไม่ได้ หรือ indeterminate phase ที่ noninvasive fibrosis tests ขัดแย้งกับ clinical assessment

---

4. Defining Chronic HBV Phase

Phase	HBeAg	ALT	HBV DNA
HBeAg+ immune-active	+	≥2× ULN	≥20,000 IU/mL
HBeAg− immune-active	−	≥2× ULN	≥2,000 IU/mL
Immune-tolerant	+	Persistently normal	≥10,000,000 IU/mL
Inactive	−	Persistently normal	<2,000 IU/mL
Indeterminate / grey zone	Variable	Variable	ไม่เข้าเกณฑ์ข้างต้น

หัวใจของการตัดสินว่าจะรักษาหรือไม่คือ

Cirrhosis → ALT → HBV DNA → fibrosis/HCC risk

---

5. ใคร “ต้องรักษา” Chronic HBV?

A. Acute liver failure / severe flare / decompensated cirrhosis

ให้ antiviral ASAP

Severe chronic HBV exacerbation คือ marked ALT >10× ULN ร่วมกับ bilirubin และ/หรือ INR เพิ่ม

ส่วน decompensated cirrhosis + detectable HBV DNA ให้รักษา ไม่ว่า ALT เท่าใด

ควรประเมิน liver transplantation พร้อมกันใน life-threatening disease

---

B. Compensated cirrhosis

Cirrhosis + detectable HBV DNA → Treat

ไม่ขึ้นกับ

• HBeAg
• ALT

Long-term HBV suppression สามารถทำให้ fibrosis/cirrhosis regress ได้

---

C. HBeAg-positive immune-active

HBV DNA ≥20,000 IU/mL + ALT ≥2× ULN → Treat

Source ใช้ AASLD ALT ULN:

• Male 35 U/L
• Female 25 U/L

หาก compensated และเพิ่งวินิจฉัย อาจติดตาม 3–6 เดือนเพื่อดู spontaneous HBeAg seroconversion ก่อนเริ่มยาได้ในบางราย

---

D. HBeAg-negative immune-active

HBV DNA ≥2,000 IU/mL + ALT ≥2× ULN → Treat

Antiviral treatment ลดความเสี่ยง

• cirrhosis
• decompensation
• mortality
• HCC

---

6. Immune-tolerant phase — ไม่ได้แปลว่า “ห้ามรักษา”

ลักษณะ:

HBeAg+ + HBV DNA ≥10 million IU/mL + persistently normal ALT

อิงแนวทาง AASLD 2025 เสนอให้พิจารณารักษาหากมี high-risk features เช่น

• Age >40
• Fibrosis ≥F2
• Moderate/severe histologic inflammation
• Advanced fibrosis/cirrhosis

หากไม่มี risk เหล่านี้ → shared decision-making เพราะ evidence benefit ของ antiviral ใน true immune-tolerant disease ยังไม่ชัด และ treatment มักเป็นระยะยาว

---

7. Inactive chronic HBV

HBeAg− + persistently normal ALT + HBV DNA <2,000 IU/mL

→ ไม่ต้อง antiviral routinely

เพราะยังไม่มีหลักฐานว่าการรักษากลุ่ม inactive ช่วยลด HCC/cirrhosis แต่ต้อง monitor เนื่องจากสามารถ transition กลับเป็น active disease ได้

---

8. Indeterminate / Grey-zone HBV

พบได้ถึงประมาณ 40% ของ chronic HBV

ตัวอย่างสำคัญ:

• HBeAg+ + ALT 1–2× ULN + fluctuating DNA
• HBeAg− + ALT 1–2× ULN + HBV DNA <2,000
• HBeAg− + normal ALT แต่ HBV DNA ≥2,000 IU/mL

ในกลุ่มที่ ALT สูงแต่ viral load ต่ำ ต้องหาสาเหตุอื่น เช่น MASLD, alcohol, HCV, HDV หรือ DILI

Monitoring

ALT + HBV DNA ทุก 3–6 เดือนในปีแรก

เพื่อดูว่าผู้ป่วย transition ไป active/inactive phase หรือไม่

หากยังคง grey zone การตัดสินรักษาพิจารณา risk โดยเฉพาะ

• age >40
• fibrosis ≥F2
• significant histologic inflammation
• family history HCC
• male sex
• platelet ต่ำ

---

9. Special indications ที่ต้องคิดถึง Antiviral

Immunosuppression

HBsAg-positive: โดยทั่วไปให้ prophylactic antiviral ก่อน immunosuppressive therapy โดยไม่ขึ้นกับ baseline HBV DNA/ALT

แม้ HBsAg− / anti-HBc+ หากจะได้รับ potent immunosuppression เช่น anti-CD20 ก็อาจต้อง prophylaxis

Pregnancy

หาก HBV DNA >200,000 IU/mL → antiviral ช่วง late 2nd/early 3rd trimester เพื่อป้องกัน mother-to-child transmission แม้ ALT ปกติ

HCC

HBV-related HCC → ให้ nucleos(t)ide analog; ช่วยลด recurrence หลัง curative treatment

Extrahepatic HBV

เช่น HBV-associated PAN/glomerular disease → โดยทั่วไปเป็น indication สำหรับ antiviral treatment

---

10. Choice of antiviral

First-line oral agents

โดยหลักคือ

Tenofovir หรือ Entecavir

เป้าหมายคือ potent HBV suppression และ high barrier to resistance

Tenofovir

มี 2 formulations:

Drug	Dose จาก source	Key point
TAF	25 mg/day	renal/bone toxicity ต่ำกว่า
TDF	300 mg/day	effective แต่ renal/bone toxicity มากกว่า TAF

โดยทั่วไป prefer TAF over TDF หากมี availability โดยเฉพาะ elderly หรือ renal/osteoporosis risk และไม่พบ characteristic tenofovir-resistance mutation แม้ติดตามถึง 10 ปีใน clinical trials

Entecavir

เป็น potent first-line agent เช่นกัน และมีประโยชน์โดยเฉพาะบางสถานการณ์ที่กังวล renal toxicity

ใน decompensated cirrhosis + nucleos(t)ide-naïve source มัก prefer entecavir; TAF เป็นทางเลือก ส่วน management ควร coordinate กับ transplant center

Lamivudine

ไม่ควรเป็น routine first-line เพราะ drug resistance สูง ยกเว้นไม่มี entecavir/tenofovir หรือใช้เป็นส่วนหนึ่งของ appropriate HIV regimen ที่มี second anti-HBV drug

---

11. Pegylated interferon

ยังมีบทบาทใน selected patients เช่น

• young
• well-compensated
• ต้องการ finite treatment
• ไม่ต้องการกินยาระยะยาว

ข้อดีคือ finite course และมี HBeAg/HBsAg loss สูงกว่าการใช้ NA ในช่วงเวลาเท่ากัน แต่ adverse effects มากกว่า

PegIFN alfa-2a 180 mcg SC weekly × 48 weeks

ห้าม/หลีกเลี่ยงใน

• pregnancy
• decompensated disease
• compensated cirrhosis + portal hypertension

---

12. Treatment goals

เป้าหมายของ antiviral therapy:

1.       Suppress HBV DNA

2.       HBeAg loss/seroconversion ในคน HBeAg+

3.       HBsAg loss — desirable endpoint/functional cure

เมื่อ suppress virus ได้ดี มักสัมพันธ์กับ

• ALT normalization
• necroinflammation ลดลง
• fibrosis ลดลงในระยะยาว
• ลด liver failure/HCC
• ลด transmission

แต่ oral nucleos(t)ide analog ไม่ได้ eradication HBV ง่าย ๆ ดังนั้น treatment มักยาวนาน

---

13. Duration of oral treatment

NA therapy ส่วนใหญ่ต้องอย่างน้อย 4–5 ปี และหลายคนต้องรักษา indefinitely

โดยเฉพาะ cirrhosis ไม่ควรหยุดง่าย เพราะ relapse อาจทำให้ hepatic decompensation ได้ แม้ fibrosis จะ regress แล้วก็ตาม

ดังนั้น practical rule คือ

HBV antiviral มักเป็น long-term และใน HBeAg-negative chronic hepatitis/cirrhosis มักต้องคิดในกรอบ “potentially lifelong therapy”

---

14. Persistent viremia / Virologic breakthrough

ในผู้ใช้ tenofovir/entecavir:

Virologic breakthrough = HBV DNA เพิ่ม >1 log10 (10-fold) จาก nadir หรือกลับมาตรวจพบหลังเคย undetectable

สิ่งแรกที่ต้องทำคือ:

Check adherence

เพราะ tenofovir/entecavir resistance พบไม่บ่อยใน nucleos(t)ide-naïve patients ต่างจาก lamivudine/adefovir/telbivudine ซึ่ง resistance barrier ต่ำกว่า

---

15. Monitoring ผู้ที่ยังไม่รักษา

ผู้ที่ยังไม่เข้า treatment criteria ต้องติดตาม

• ALT/liver chemistry
• HBV DNA
• HBeAg status ตาม phase
• fibrosis ตามความเหมาะสม
• indication ใหม่ เช่นเริ่ม immunosuppression
• HCC surveillance ในผู้ที่มี indication

เพราะ HBV phase สามารถเปลี่ยนได้ และผู้ป่วยที่วันนี้ inactive อาจกลายเป็น immune-active ในอนาคต

---

Practical Treatment Algorithm

Chronic HBV → ประเมิน CIRRHOSIS ก่อน

Decompensated cirrhosis + detectable DNA
→ Treat immediately + transplant evaluation

Compensated cirrhosis + detectable DNA
→ Treat regardless ALT/HBeAg

No cirrhosis → ดู HBeAg + ALT + HBV DNA

HBeAg+

• DNA ≥20,000 + ALT ≥2×ULN → Treat
• DNA ≥10 million + normal ALT → immune tolerant
  → age >40 / F≥2 / significant histology → consider Treat
• อื่น ๆ → Grey zone → monitor/individualize

HBeAg−

• DNA ≥2,000 + ALT ≥2×ULN → Treat
• DNA <2,000 + normal ALT → Inactive → Monitor
• pattern อื่น → Grey zone → ALT/DNA q3–6 mo initially

และไม่ว่า phase ใด ต้องคิดถึง special indications ได้แก่ immunosuppression, pregnancy with DNA >200,000, HCC, extrahepatic manifestations และบาง occupational transmission settings.

ตัวเลขที่ควรจำ

20,000 → HBeAg+ immune-active HBV DNA threshold
2,000 → HBeAg− immune-active threshold
10,000,000 → immune-tolerant DNA threshold
2× ULN ALT → immune-active
>200,000 → pregnancy transmission-prevention threshold
Cirrhosis + detectable DNA → treat
INR >1.5 acute HBV → severe → antiviral
TAF 25 mg / TDF 300 mg → standard doses

โดยสรุป แนวคิดของ chronic HBV ปัจจุบันไม่ใช่เพียง “HBV DNA สูงจึงรักษา” แต่เป็นการประเมิน stage of liver disease + ALT + viral replication + phase + HCC risk และให้ความสำคัญมากขึ้นกับการรักษาผู้ที่อยู่นอก classical immune-active criteria แต่มี อายุ >40 ปีหรือ significant fibrosis ซึ่งเป็นกลุ่มเสี่ยงต่อ adverse outcome สูงกว่า.