Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis (EGPA): Treatment, Prognosis

Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis (EGPA): Treatment, Prognosis

การรักษา EGPA ต้องเริ่มจากการแบ่งเป็น:

1.       Organ-/life-threatening EGPA

2.       Nonsevere EGPA

เพราะแนวทาง induction ต่างกันอย่างชัดเจน

หลักคิด:

Severe EGPA → high-dose glucocorticoid + cyclophosphamide หรือ rituximab
Nonsevere EGPA → glucocorticoid ก่อน; หากคุมไม่ได้หรือ relapse เร็วให้เพิ่ม anti-IL-5/IL-5R

เป้าหมายคือทำให้ vasculitis และ eosinophilic inflammation สงบในทุกอวัยวะ ลด glucocorticoid exposure และป้องกัน irreversible cardiac, renal, neurologic หรือ GI damage

---

1. ประเมินความรุนแรงก่อนรักษา

Organ-/life-threatening disease

มีข้อใดข้อหนึ่งถือเป็น severe EGPA:

• Active glomerulonephritis
• Diffuse alveolar hemorrhage
• Respiratory failure
• Myocarditis หรือ cardiac failure
• Coronary vasculitis
• Significant pericarditis
• Cerebral vasculitis
• Optic neuritis
• Progressive peripheral หรือ cranial neuropathy
• GI bleeding จาก vasculitis
• Mesenteric ischemia
• Acute limb/digital ischemia
• Severe arterial/venous insufficiency
• Rapidly progressive multiorgan vasculitis

ผู้ป่วยกลุ่มนี้ควรรับไว้ในโรงพยาบาลและติดตาม organ function อย่างใกล้ชิด

Nonsevere disease

ไม่มี organ-/life-threatening manifestation และไม่มี active GN

มักมาด้วย:

• Asthma
• Chronic rhinosinusitis/nasal polyps
• Mild systemic symptoms
• Nonulcerative rash
• Arthralgia/arthritis
• Eosinophilia โดยไม่มี major organ injury

คำว่า nonsevere ไม่ได้หมายความว่าอาการเล็กน้อย ผู้ป่วยอาจมี asthma/sinus disease รุนแรงและกระทบคุณภาพชีวิตมาก

---

2. Five-Factor Score

FFS ใช้ประเมิน prognosis มากกว่าตัดสิน treatment เพียงลำพัง

แต่ละข้อได้ 1 คะแนน:

• Age >65 ปี
• Cardiac insufficiency
• GI involvement
• Renal insufficiency: peak creatinine >1.7 mg/dL
• ไม่มี ENT manifestations

การแปลผล:

• FFS 0: ไม่มีปัจจัย
• FFS 1: มีหนึ่งปัจจัย
• FFS 2: มีตั้งแต่สองปัจจัยขึ้นไป

FFS ≥1 สัมพันธ์กับ prognosis แย่กว่า แต่ปัจจุบันควรใช้ actual organ-threatening manifestations เป็นตัวกำหนด induction regimen มากกว่า score เพียงอย่างเดียว

---

3. นิยาม therapeutic response

Remission

ไม่มี active vasculitis หรือ ongoing eosinophilic organ inflammation

อาจยังมี residual damage เช่น:

• CKD
• Persistent neuropathy/foot drop
• Cardiac insufficiency
• Fixed pulmonary fibrosis

สิ่งเหล่านี้ไม่จำเป็นต้องแปลว่าโรคยัง active

อาจยอมรับ residual asthma หรือ sinonasal symptoms เล็กน้อยที่ควบคุมด้วย topical/inhaled therapy ได้

Relapse

มี active disease กลับมาในอวัยวะใดก็ตามหลังเคยเข้าสู่ remission และต้องเพิ่มหรือเริ่ม systemic therapy

Vasculitic relapse อาจเกิดโดย AEC ไม่สูง โดยเฉพาะผู้ป่วยที่ใช้ anti-IL-5/IL-5R

BVAS อาจใช้ประเมิน vasculitis activity โดยคะแนน 0 สอดคล้องกับ remission แต่ asthma และ allergic ENT disease อาจสะท้อนใน BVAS ได้ไม่ครบ

---

4. Induction: severe EGPA

4.1 Glucocorticoid สำหรับทุกราย

หาก rapidly progressive หรือ life-threatening:

• Methylprednisolone 500–1000 mg IV/day นาน 3–5 วัน

จากนั้น:

• Prednisone equivalent ประมาณ 1 mg/kg/day
• หรือ IV methylprednisolone 1 mg/kg/day
• โดยทั่วไปไม่เกินประมาณ 80–120 mg/day ตามบริบท

เริ่ม taper เมื่อ:

• Hemodynamic/respiratory status คงที่
• Organ injury หยุดดำเนิน
• Clinical/laboratory response ชัด
• ยา induction ตัวที่สองเริ่มออกฤทธิ์

การ taper ต้อง individualized ตามอวัยวะ ความเร็วในการตอบสนอง และประวัติ relapse

---

4.2 ต้องเพิ่ม cyclophosphamide หรือ rituximab

ใน severe EGPA ไม่ควรใช้ glucocorticoid monotherapy

เลือกจาก:

• Cyclophosphamide
• Rituximab

ทั้งสองใช้ร่วมกับ high-dose glucocorticoid

---

5. Cyclophosphamide

เหมาะเป็นพิเศษเมื่อ:

• Rapidly progressive multiorgan disease
• Severe cardiac involvement
• CNS vasculitis
• Mesenteric ischemia
• Severe ANCA-negative eosinophilic organ disease
• ต้องการ cytotoxic effect ที่คุ้นเคยและรวดเร็ว

ขนาดยา

Oral regimen

• 1.5–2 mg/kg/day PO
• ใช้ประมาณ 3–6 เดือน

IV pulse regimen

• 15 mg/kg IV ทุก 2 สัปดาห์ จำนวน 3 doses
• จากนั้นทุก 3 สัปดาห์ อย่างน้อยอีก 3 doses

ต้องลดขนาดใน:

• อายุ ≥60 ปี
• Renal impairment
• Leukopenia/cytopenia
• Frailty

IV regimen ให้ cumulative dose ต่ำกว่าและอาจลด bladder toxicity แต่บางข้อมูลใน AAV พบ relapse สูงกว่า oral regimenเล็กน้อย

ไม่ควรใช้ cyclophosphamide เกินประมาณ 6 เดือน และต้องเปลี่ยนเป็น maintenance agent ที่ปลอดภัยกว่าเมื่อเข้าสู่ remission

Toxicity สำคัญ

• Bone-marrow suppression
• Severe infection
• Hemorrhagic cystitis
• Bladder cancer
• Infertility/gonadal failure
• Secondary malignancy
• Teratogenicity

ควรพิจารณา:

• Fertility preservation ก่อนยา
• Hydration
• Mesna ตาม regimen/แนวทางของศูนย์
• CBC และ urinalysis monitoring
• PJP prophylaxis

---

6. Rituximab

เหมาะเมื่อ:

• ANCA-positive vasculitic phenotype
• Glomerulonephritis
• Relapsing disease
• เคยได้รับ cyclophosphamide
• ต้องการหลีกเลี่ยง gonadal/bladder toxicity
• Fertility concern
• Cumulative cyclophosphamide exposure สูง

ใช้ใน cardiac disease ได้เช่นกัน แม้ข้อมูล EGPA ยังมาจาก observational studies มากกว่าการศึกษาแบบ head-to-head

ขนาด induction ในผู้ใหญ่

เลือกหนึ่ง regimen:

• 375 mg/m² IV สัปดาห์ละครั้ง × 4 ครั้ง
• หรือ 1000 mg IV วันที่ 1 และ 15

ผลข้างเคียงสำคัญ:

• Infusion reaction/bronchospasm
• Infection
• HBV reactivation
• Hypogammaglobulinemia
• Late-onset neutropenia

ก่อนเริ่มควรตรวจ:

• CBC
• IgG/IgA/IgM
• HBsAg, anti-HBc ± anti-HBs
• Infection/vaccine status

---

7. เลือก cyclophosphamide หรือ rituximab

สถานการณ์	มักเอนเอียงไปทาง
ANCA-positive GN/vasculitic relapse	Rituximab
เคยได้ cyclophosphamide	Rituximab
Fertility concern/อายุน้อย	Rituximab
Severe ANCA-negative cardiac/eosinophilic disease	Cyclophosphamide หรือ rituximab โดยพิจารณารายบุคคล
Rapid multiorgan/CNS/GI ischemic disease	Cyclophosphamide มีประสบการณ์มาก
Recurrent infection/hypogammaglobulinemia	หลีกเลี่ยงหรือระวัง rituximab
Bladder disease/cumulative CYC toxicity	หลีกเลี่ยง cyclophosphamide

ไม่มีหลักฐานว่าตัวใดดีที่สุดใน EGPA ทุก phenotype

---

8. บทบาท anti-IL-5/IL-5R ใน severe disease

Anti-IL-5/IL-5R ไม่ควรใช้แทน cyclophosphamide/rituximab เป็น induction เพียงตัวเดียวใน organ-threatening disease

แต่อาจเริ่มเร็วหลังผู้ป่วยตอบสนองต่อ standard induction เพื่อ:

• กด eosinophilic inflammation
• ช่วย taper steroid
• ควบคุม asthma/sinus disease
• ช่วยเปลี่ยนจากยาที่ toxicity สูงไปสู่ maintenance

หากผู้ป่วยใช้ anti-IL-5/IL-5R รักษา asthma อยู่แล้ว ไม่จำเป็นต้องหยุดระหว่าง induction

---

9. Severe disease ที่ไม่ตอบสนอง

หาก organ-threatening disease ยังดำเนินต่อ ต้อง:

1.       ทบทวน diagnosis

2.       r/o infection

3.       ประเมิน adherence/drug exposure

4.       Reassess active inflammation กับ irreversible damage

5.       เปลี่ยนจาก cyclophosphamide → rituximab หรือกลับกัน

6.       พิจารณา adjunctive therapy ในศูนย์เชี่ยวชาญ

Plasma exchange ไม่ใช่ routine therapy สำหรับ EGPA แต่บางกรณีอาจพิจารณาตาม phenotype รุนแรงและหลักฐานจาก AAV อื่น

---

10. Induction: nonsevere EGPA

Glucocorticoid first-line

• Prednisone 0.5 mg/kg/day
• สูงสุดโดยทั่วไป 60 mg/day

เหมาะสำหรับ asthma/sinus/eosinophilic manifestations ที่ไม่มี major organ threat

ผู้ป่วยส่วนใหญ่ควรเริ่มเห็นการตอบสนองในช่วงสัปดาห์แรก ๆ และมักเข้าสู่ remission ภายใน 6–12 สัปดาห์

หากไม่เข้าสู่ remission

• เพิ่ม prednisone เป็นประมาณ 1 mg/kg/day
• โดยทั่วไปไม่เกิน 80–120 mg/day
• พร้อมเพิ่ม steroid-sparing agent
• Taper ช้าลงในเดือนแรกเพื่อรอยาตัวที่สองออกฤทธิ์

หาก relapse ระหว่าง taper

• เพิ่ม steroid กลับไปยัง ขนาดสุดท้ายที่เคยควบคุมโรคได้ชัดเจน
• เพิ่ม anti-IL-5/IL-5R
• Taper รอบใหม่ช้ากว่าเดิม

---

11. Mepolizumab

เหมาะสำหรับ:

• Nonsevere relapsing/refractory EGPA
• Steroid-dependent asthma/ENT disease
• Persistent eosinophilic manifestations
• Maintenance หลังควบคุม severe diseaseแล้ว

ขนาด EGPA

• อายุ ≥12 ปี: 300 mg SC ทุก 4 สัปดาห์
• ฉีด 100 mg จำนวน 3 จุด
• อายุ 6–11 ปี: อาจใช้ 40 mg ทุก 4 สัปดาห์

ขนาด EGPA มาตรฐานสูงกว่าขนาด severe asthma ที่ 100 mg ทุก 4 สัปดาห์ แม้ข้อมูล observational บ่งชี้ว่า 100 mg อาจได้ผลในผู้ป่วยบางราย

ประโยชน์:

• เพิ่มเวลาที่อยู่ใน remission
• ลด relapse
• ลด glucocorticoid dose
• ควบคุม asthma/sinus disease

อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยส่วนหนึ่งยังไม่เข้าสู่ remission จึงไม่ควรถือว่าเป็นยาที่ควบคุม vasculitis ได้ทุกราย

---

12. Benralizumab

Anti-IL-5 receptor alpha ทำให้ eosinophils ลดลงอย่างรวดเร็ว

ขนาดที่ศึกษาใน EGPA

• 30 mg SC ทุก 4 สัปดาห์อย่างต่อเนื่อง

ต่างจาก severe-asthma regimen ที่ภายหลังมักเว้นเป็นทุก 8 สัปดาห์

การศึกษา MANDARA พบว่า benralizumab ไม่ด้อยกว่า mepolizumab สำหรับ remission ใน relapsing/refractory EGPA และมี steroid-sparing effect

ก่อนเริ่มควรรักษา helminth infection ที่มีอยู่

ข้อควรระวัง:

Eosinophils อาจเป็นศูนย์ขณะได้รับ benralizumab แต่ vasculitis ยัง relapse ได้ จึงห้ามใช้ AEC เพียงอย่างเดียวติดตามโรค

---

13. Alternative agents ใน nonsevere disease

หาก biologic ใช้ไม่ได้หรือไม่ตอบสนอง:

Methotrexate

• เริ่ม 15 mg/week
• เพิ่มครั้งละ 5 mg ทุก 2–8 สัปดาห์
• สูงสุดประมาณ 25 mg/week
• Folic acid 1 mg/day หรือ leucovorin weekly

หลีกเลี่ยงเมื่อ:

• eGFR <60 mL/min/1.73 m²
• Pregnancy
• Significant liver disease

Mycophenolate mofetil

• 750–1500 mg PO BID
• รวม 1.5–3 g/day

ใช้เป็น add-on หรือ maintenance ได้ แต่หลักฐานใน EGPA น้อยกว่า anti-IL-5/IL-5R

ไม่ควรใช้ cyclophosphamide/rituximab ใน nonsevere disease เป็น routine เนื่องจาก toxicity สูงกว่า เว้นแต่ไม่ตอบสนองต่อแนวทางที่ปลอดภัยกว่า

---

14. Transition สู่ maintenance

ผู้ป่วยส่วนใหญ่ควรเข้าสู่ remission ภายใน 6–12 สัปดาห์

เมื่อ remission:

• ลด glucocorticoid ต่อ
• หยุด cyclophosphamideเมื่อ induction ครบ
• เลือก maintenance agent ตาม induction phenotype และ relapse risk
• ควบคุม asthma/ENT disease ต่อด้วย inhaled/intranasal therapy

หากยังไม่ remission ภายใน 6–12 สัปดาห์ ต้องเปลี่ยนหรือเพิ่ม induction regimen ไม่ควรเพียงคง high-dose steroid ต่อโดยไม่มีแผน

---

15. Maintenance หลัง severe disease

หลัง cyclophosphamide

ต้องเปลี่ยนเป็น maintenance agent เช่น:

• Anti-IL-5/IL-5R
• Methotrexate
• Mycophenolate
• Rituximab
• Azathioprine ใน selected cases

หลัง rituximab

โดยทั่วไปอาจเปลี่ยนเป็น anti-IL-5/IL-5R เพื่อลด:

• Infection
• Long-term B-cell depletion
• Hypogammaglobulinemia

แต่ในผู้ป่วย relapsing vasculitic disease หลายครั้ง อาจใช้ scheduled rituximab maintenance

Rituximab maintenance

• 500–1000 mg IV ทุก 4–6 เดือน

ควร redose ตาม schedule/clinical risk มากกว่าดู ANCA level เพียงอย่างเดียว

ตรวจ immunoglobulins:

• ก่อนเริ่ม
• ก่อนแต่ละ course
• ทุก 6 เดือน
• ต่อถึงสองปีหลังหยุดในผู้ป่วยที่ได้รับหลาย courses

---

16. Maintenance หลัง nonsevere disease

หาก remission ด้วย mepolizumab หรือ benralizumab ให้ใช้ต่อเป็น maintenance

เป้าหมาย glucocorticoid:

• หยุดได้หากเป็นไปได้
• หรือคง prednisone ต่ำประมาณ 2.5–5 mg/day หากจำเป็นต่อ respiratory control

Anti-IL-5/IL-5R ช่วยให้ผู้ป่วยจำนวนหนึ่งหยุด systemic steroid ได้ แต่บางรายยังต้องใช้ low-dose ระยะยาว

---

17. Oral maintenance agents

ยา	ขนาดโดยทั่วไป	ข้อสังเกต
Methotrexate	15–25 mg/week	หลีกเลี่ยง eGFR <60, liver disease, pregnancy
MMF	750–1500 mg BID	Teratogenic; ติดตาม CBC/LFT
Azathioprine	ประมาณ 2 mg/kg/day	ตรวจ TPMT/NUDT15; evidence จำกัด
Leflunomide	10–30 mg/day	ข้อมูล EGPA น้อย
Rituximab	500–1000 mg IV q4–6mo	Infection/hypogammaglobulinemia

Azathioprine ไม่ได้แสดงประโยชน์ชัดเจนเหนือ glucocorticoid monotherapy ใน nonsevere EGPA บางการศึกษา จึงไม่ใช่ตัวเลือกเด่นเมื่อ anti-IL-5/IL-5R ใช้ได้

---

18. ระยะเวลา maintenance

โดยทั่วไปอย่างน้อย:

• 12–18 เดือน

อาจต้องนานกว่าหรือไม่มีกำหนดเมื่อ:

• Multiple relapses
• Multiorgan disease
• Cardiac/CNS/renal history
• Persistent vasculitic phenotype
• Relapse ทุกครั้งที่ taper
• Irreversible damage หาก flare ซ้ำ
• Severe asthma/ENT disease ที่ยังต้องใช้ biologic

---

19. Management of relapse

ก่อนสรุป relapse ต้องแยก:

• Infection
• Asthma exacerbation
• Bacterial sinusitis
• Fixed organ damage
• Drug toxicity
• New unrelated disease

Severe relapse

ใช้ severe induction ใหม่:

• Pulse/high-dose glucocorticoid
• Cyclophosphamide หรือ rituximab

หากเคยได้ cyclophosphamideแล้ว มักเลือก rituximab เพื่อลด cumulative toxicity

Nonsevere relapse

• เพิ่ม prednisone กลับสู่ dose ล่าสุดที่ควบคุมโรคได้
• Taper ช้าลง
• เพิ่ม/ปรับ anti-IL-5/IL-5R
• พิจารณา MTX/MMF หาก biologic ไม่เหมาะสม

Relapse ของ vasculitis อาจเกิดโดย eosinophils ไม่เพิ่ม โดยเฉพาะขณะใช้ anti-IL-5/IL-5R

---

20. Monitoring

ระยะ induction

Severe disease:

• Admit
• Clinical/laboratory monitoring รายวัน
• ประเมิน organ-specific response
• เฝ้าระวัง infection และ drug toxicity

หลังเริ่ม high-dose steroid ควรติดตามใกล้ชิดอย่างน้อย 2–3 สัปดาห์แรกระหว่างเริ่ม taper

Maintenance

ประเมินประมาณทุก 3 เดือน หรือเร็วกว่านั้นหากมีอาการเปลี่ยนแปลง

ติดตาม:

• Symptoms ทุกระบบ
• Asthma/sinus control
• CBC และ AEC
• Creatinine และ urinalysis
• Liver profile
• Troponin/BNP/echo/CMR ตาม cardiac history
• Spirometry ± FeNO
• Imaging ตามอวัยวะเดิม
• Drug-specific toxicity

ANCA level ไม่สัมพันธ์กับ activity มากพอที่จะใช้ปรับการรักษาเพียงตัวเดียว

---

21. Infection prevention

• Vaccination ตามอายุและภาวะภูมิคุ้มกัน
• Influenza
• Pneumococcal vaccine
• COVID-19
• RSV vaccine ตามข้อบ่งชี้
• วางแผน vaccine ก่อน rituximab หากทำได้
• HBV screening ก่อน rituximab
• ประเมิน TB/Strongyloides ตามความเสี่ยง

พิจารณา Pneumocystis jirovecii prophylaxis เมื่อ:

• ใช้ moderate–high-dose glucocorticoid
• ใช้ steroid ร่วม cyclophosphamide/rituximab
• มีปัจจัยเสี่ยง infection เพิ่มเติม

---

22. Asthma และ upper-airway treatment

Systemic vasculitis control ไม่ทดแทนการรักษา airway disease

ควรใช้ตามข้อบ่งชี้:

• Inhaled corticosteroid
• LABA/bronchodilator
• Intranasal corticosteroid
• Saline irrigation
• Antibiotic เมื่อมี bacterial infection
• Endoscopic sinus surgery/polypectomy
• Myringotomy/ventilation tube สำหรับ refractory otitis

พยายามใช้ local therapy เพื่อลด systemic glucocorticoid exposure

---

23. Pregnancy และเด็ก

Pregnancy

ข้อมูลจำกัด ควรวางแผนตั้งครรภ์เมื่อ remission และดูแลโดย high-risk obstetric team

อาจเกิด flare ในช่วง peripartum/postpartum

หลีกเลี่ยงยา teratogenic เช่น:

• Cyclophosphamide
• Methotrexate
• Mycophenolate
• Leflunomide

เด็ก

EGPA พบได้น้อยและอาจมี pulmonary/cardiac disease รุนแรง

Severe disease ใช้ cyclophosphamide หรือ rituximab ได้ แต่ควรหลีกเลี่ยง cyclophosphamideเมื่อมีทางเลือกเพราะ:

• Gonadal toxicity
• Secondary malignancy
• Cumulative toxicity

---

24. Prognosis

ก่อนยุค glucocorticoid mortality สูงมาก ปัจจุบัน survival ดีขึ้นชัดเจน:

• Five-year survival โดยทั่วไปประมาณ 70–90% ในข้อมูลยุคก่อน biologic
• ข้อมูลปัจจุบันมีแนวโน้มดีขึ้นอีก

สาเหตุเสียชีวิตสำคัญ:

• Heart failure/myocardial infarction
• Cerebral hemorrhage
• Renal failure
• GI bleeding/ischemia
• Status asthmaticus
• Infection และ treatment toxicity

Poor prognostic factors เด่น:

• Cardiac involvement
• GI involvement
• Age ≥65 ปี
• Renal insufficiency
• Multiorgan disease

Cardiac involvement ยังคงเป็นสาเหตุสำคัญที่สุดของ EGPA-related mortality

---

Treatment algorithm แบบย่อ

Severe EGPA

1.       Admit

2.       Methylprednisolone 500–1000 mg IV/day × 3–5 วัน

3.       ต่อ prednisone equivalent ประมาณ 1 mg/kg/day

4.       เพิ่ม cyclophosphamide หรือ rituximab

5.       พิจารณาเริ่ม anti-IL-5/IL-5R เร็วเมื่อ disease stabilizes

6.       เปลี่ยนเป็น maintenance ภายในประมาณ 6–12 สัปดาห์

Nonsevere EGPA

1.       Prednisone 0.5 mg/kg/day สูงสุด 60 mg

2.       ประเมิน remission

3.       ถ้าไม่ตอบสนอง/relapse เร็ว:

o   เพิ่ม steroid ชั่วคราว

o   เพิ่ม mepolizumab หรือ benralizumab

4.       MTX/MMF หาก biologic ใช้ไม่ได้

5.       Maintenance อย่างน้อย 12–18 เดือน

---

Clinical pearls

• สิ่งแรกที่ต้องตอบคือ “มี organ-threatening disease หรือไม่”
• Severe EGPA ต้องใช้ glucocorticoidร่วมกับ cyclophosphamide/rituximab ไม่ใช่ steroid เดี่ยว
• Anti-IL-5/IL-5R เด่นด้าน eosinophilic/asthma phenotype แต่ไม่ทดแทน severe-vasculitis induction
• AEC เป็นศูนย์ไม่ได้แปลว่า vasculitis สงบ
• หาก severe relapse หลังเคยได้ cyclophosphamide มักเลือก rituximab
• Cyclophosphamide ต้องเปลี่ยนเป็น maintenance ภายในไม่เกินประมาณ 6 เดือน
• หากไม่ remission ภายใน 6–12 สัปดาห์ ควรเปลี่ยนหรือเพิ่ม induction therapy
• Residual neuropathy/CKD/cardiac dysfunction ไม่เท่ากับ active disease
• ANCA ไม่ควรใช้เดี่ยว ๆ เพื่อตัดสิน relapse หรือ redosing
• ควบคุม asthma และ sinus disease ด้วย topical/inhaled therapy ต่อไป แม้ systemic vasculitis อยู่ใน remission

 

Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis (EGPA): Clinical, Diagnosis

Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis (EGPA): Clinical, Diagnosis

EGPA เป็น systemic eosinophilic disorder ร่วมกับ vasculitis ของหลอดเลือดขนาดเล็ก–กลาง ลักษณะคลาสสิกประกอบด้วย:

• Adult-onset หรือ difficult-to-control asthma
• Chronic rhinosinusitis ± nasal polyps
• Peripheral/tissue eosinophilia
• Eosinophilic organ infiltration
• Systemic vasculitis

หลักคิด:

Asthma + rhinosinusitis/nasal polyps + AEC ≥1000/µL ควรทำให้นึกถึง EGPA โดยเฉพาะเมื่อมี neuropathy, pulmonary infiltrates, rash, cardiac disease, renal abnormalities หรือ GI involvement

ANCA พบเพียง 30–40% จึงไม่สามารถใช้ ANCA-negative ตัดโรค และ biopsy ไม่จำเป็นต้องพบ vasculitis จึงจะวินิจฉัยได้

---

1. Natural history

เดิมอธิบายเป็นสามระยะ แต่ในผู้ป่วยจริงอาจซ้อนกัน ไม่เรียงลำดับ หรือมาด้วย acute vasculitis ตั้งแต่แรก

Prodromal/allergic phase

• Asthma
• Allergic rhinitis
• Chronic rhinosinusitis
• Nasal polyposis

อาจนำหน้า systemic disease หลายปี

Eosinophilic phase

• Peripheral eosinophilia
• Eosinophilic pneumonia
• Eosinophilic GI disease
• Myocarditis
• Tissue infiltration โดยยังไม่พบ overt vasculitis

Vasculitic phase

• Mononeuritis multiplex
• Purpura
• Glomerulonephritis
• GI ischemia/perforation
• Alveolar hemorrhage
• Systemic constitutional symptoms

Asthma มักเกิดก่อน vasculitis ประมาณ 8–10 ปี แต่ระยะเวลาผันแปรมาก

---

2. Clinical manifestations

2.1 Asthma และ pulmonary disease

Asthma เป็น cardinal feature พบมากกว่า 90%

ลักษณะที่ชวนคิดถึง EGPA:

• Adult-onset asthma
• Asthma รุนแรงขึ้นเรื่อย ๆ
• ต้องใช้ systemic glucocorticoid ซ้ำ
• ควบคุมยากแม้ได้ controller therapy
• Eosinophilia เพิ่มระหว่างลด steroid
• มี pulmonary infiltrates หรืออวัยวะอื่นร่วมด้วย

Pulmonary manifestations:

• Cough, wheezing, dyspnea
• Transient/migratory infiltrates
• Eosinophilic pneumonia
• Ground-glass opacities
• Peripheral consolidation
• Pleural effusion
• Pulmonary nodules
• Diffuse alveolar hemorrhage พบไม่บ่อยแต่รุนแรง

CXR อาจปกติหรือพลาด infiltrates ได้ จึงควรทำ HRCT ในผู้ป่วยสงสัย EGPA ทุกราย

---

2.2 Upper airway และ ear disease

พบประมาณ 70–85%:

• Allergic rhinitis
• Chronic/recurrent sinusitis
• Nasal polyps
• Nasal obstruction
• Rhinorrhea
• Facial pain/pressure
• Hyposmia/anosmia
• Serous otitis media
• Subglottic stenosis พบได้น้อย

ต่างจาก GPA ตรงที่ EGPA มักเป็น inflammatory/polyposis disease มากกว่า destructive ENT disease

หากมีเพียง asthma + nasal polyps โดยไม่มี systemic organ involvement ต้องแยก aspirin-exacerbated respiratory disease (AERD)

---

2.3 Skin

พบประมาณครึ่งหนึ่งถึงสองในสาม:

• Palpable purpura
• Tender subcutaneous nodules
• Petechiae/ecchymoses
• Livedoid lesions
• Urticarial lesions
• Cutaneous infarction พบได้ใน severe vasculitis

Nodules มักอยู่ extensor surface:

• Elbows
• Hands
• Arms
• Legs

Skin lesion ที่ active เป็น biopsy site ที่ดีและเข้าถึงง่าย

---

2.4 Cardiac involvement

เป็น manifestation ที่ร้ายแรงและเป็นสาเหตุประมาณครึ่งหนึ่งของ EGPA-related deaths

อาจพบ:

• Eosinophilic myocarditis
• Heart failure
• Cardiomyopathy
• Pericarditis/pericardial effusion
• Arrhythmia/conduction abnormality
• Valvular dysfunction
• Intracardiac thrombus
• Coronary arteritis/ischemia

Cardiac disease มักสัมพันธ์กับ:

• ANCA-negative phenotype
• AEC สูง
• Eosinophilic tissue infiltration

ผู้ป่วยอาจไม่มีอาการและ ECG ปกติ แต่ echocardiogram หรือ CMR พบ cardiac involvement ได้

---

2.5 Thromboembolic disease

ความเสี่ยง VTE ประมาณ 8% ในบาง cohort:

• DVT
• PE
• Intracardiac thrombus
• Systemic embolism

ความเสี่ยงพบทั้ง ANCA-positive และ ANCA-negative

---

2.6 Neurologic involvement

Peripheral neuropathy พบได้ถึง 75% และเป็น manifestation สำคัญของ vasculitic phase

ลักษณะเด่น:

• Painful asymmetric neuropathy
• Mononeuritis multiplex
• Foot drop
• Wrist drop
• Numbness หรือ paresthesia
• Focal motor weakness
• ต่อมาอาจกลายเป็น asymmetric หรือ symmetric polyneuropathy

Severe neuropathic pain อาจนำมาก่อน weakness

CNS involvement พบน้อยกว่า เช่น:

• Stroke
• Intracranial hemorrhage
• Encephalopathy
• Seizure

---

2.7 Kidney

พบประมาณ 20–25% โดยสัมพันธ์กับ ANCA-positive phenotype มากกว่า

อาจมาด้วย:

• Microscopic hematuria
• Proteinuria
• RBC casts
• AKI/RPGN
• Hypertension

พยาธิสภาพเด่น:

• Pauci-immune necrotizing crescentic glomerulonephritis

ANCA พบสูงถึง 75–100% ในผู้ป่วย EGPA ที่มี GN แต่ renal disease ยังเกิดใน ANCA-negative ได้บางราย

---

2.8 Gastrointestinal involvement

อาการ:

• Abdominal pain
• Nausea/vomiting
• Diarrhea
• GI bleeding
• Colitis
• Gastroparesis
• Eosinophilic gastritis/enteritis
• Cholecystitis หรือ hepatitis

ANCA-positive/vasculitic phenotype อาจมี:

• Mesenteric ischemia
• Bowel infarction
• Perforation

GI pain รุนแรง, peritoneal signs, bleeding หรือ lactate สูงเป็น red flags

---

2.9 อื่น ๆ

• Myalgia
• Migratory polyarthralgia
• Arthritis
• Rare eosinophilic myositis
• Lymphadenopathy
• Constitutional symptoms เช่น fever, fatigue, weight loss

---

3. ANCA phenotype

ANCA พบประมาณ 30–40% โดยส่วนใหญ่เป็น:

• MPO-ANCA
• มักมี p-ANCA staining pattern

PR3-ANCA/c-ANCA พบไม่บ่อย หากเด่นควรพิจารณา GPA

ANCA-positive phenotype	ANCA-negative phenotype
Glomerulonephritis	Cardiac involvement
Hematuria	Eosinophilic pneumonia
Mononeuritis multiplex	GI eosinophilic infiltration
Purpura	AEC มักสูงกว่า
Biopsy-proven vasculitis	Eosinophilic tissue disease เด่น
Vasculitic relapse มากกว่า	Vasculitis อาจยังเกิดได้

Phenotype นี้เป็นแนวโน้ม ไม่ใช่กฎตายตัว เพราะผู้ป่วย ANCA-negative จำนวนหนึ่งยังมี vasculitis หรือ neuropathy ชัดเจนได้

---

4. เมื่อใดควรสงสัย EGPA

สงสัยมากเมื่อมี:

• Progressive/difficult-to-control asthma
• Chronic rhinosinusitis ± nasal polyps
• AEC ≥1000/µL หรือ eosinophils >10%
• Pulmonary infiltrates
• Painful asymmetric neuropathy
• Purpura/nodules
• Myocarditis หรือ unexplained heart failure
• Hematuria/proteinuria/AKI
• Abdominal pain/GI bleeding
• Eosinophils เพิ่มขณะ taper systemic steroid

เหตุที่มักวินิจฉัยล่าช้า:

• แต่ละ manifestation อาจเกิดแยกกันนานหลายปี
• Asthma steroid ลด AEC และบดบัง systemic symptoms
• Biologic asthma therapy อาจกด eosinophilia
• Lung involvement ไม่ได้เกิดทุกราย
• ANCA ส่วนใหญ่เป็นลบ
• Biopsy อาจไม่พบ vasculitis หรือ granuloma

---

5. Initial workup

Laboratory tests

• CBC with differential และ AEC
• Peripheral smear
• ESR/CRP
• Renal/liver profile
• Urinalysis with microscopy
• Urine protein quantification ตามข้อบ่งชี้
• Total IgE
• MPO-ANCA และ PR3-ANCA
• Troponin
• NT-proBNP
• ตรวจสาเหตุ eosinophilia อื่นตามความเสี่ยง

ผลที่พบร่วมได้แต่ไม่จำเพาะ:

• Leukocytosis
• Normocytic anemia
• Hypergammaglobulinemia
• IgE สูง
• IgG4 สูง
• Low-titer ANA/RF
• Complement อาจสูงจาก inflammatory response

ไม่มี biomarker ใดติดตาม disease activity ได้แม่นยำเพียงตัวเดียว

---

6. การประเมิน eosinophilia

AEC ≥1000/µL หรือ eosinophils >10% สนับสนุน EGPA ใน clinical context ที่เหมาะสม

หาก AEC ≥1500/µL ต้องค้นหา organ damage และสาเหตุอื่นด้วย:

• Parasites:
• Strongyloides
• Toxocara
• Filaria
• Trichinella ตาม exposure
• Drug-induced eosinophilia/DRESS
• HIV
• ABPA
• HES/myeloid neoplasm
• Malignancy-associated eosinophilia

การตรวจเพิ่มเติม:

• Strongyloides/Toxocara serology ตาม epidemiology
• HIV test
• Vitamin B12
• Serum tryptase
• Peripheral smear หา blasts/dysplastic eosinophils
• Molecular hematologic testing เมื่อสงสัย clonal HES

AEC ปกติหลังได้ glucocorticoid ไม่ตัด EGPA ควรดูค่า CBC เดิมก่อน steroid และพิจารณา tissue eosinophilia

---

7. IgE

IgE สูงพบได้ถึงประมาณ 75% แต่ไม่จำเพาะ

หาก IgE >1000 IU/mL ควรค้นหา:

• ABPA ด้วย Aspergillus-specific IgE/IgG
• Parasitic infection
• Severe atopic disease
• Hyper-IgE-associated conditions ตามบริบท

IgE สนับสนุน type 2 inflammation แต่ไม่ใช้ยืนยัน EGPA

---

8. Imaging

HRCT chest

ควรทำในผู้ป่วยสงสัย EGPA ทุกราย

ลักษณะที่พบ:

• Bilateral ground-glass opacities
• Patchy peripheral consolidation
• Transient/migratory opacities
• Interlobular septal thickening
• Bronchial wall thickening
• Centrilobular nodules
• Pleural effusion
• Pulmonary nodules

ไม่มี pattern ใดจำเพาะต่อ EGPA

Sinus CT

อาจพบ:

• Extensive mucosal thickening
• Pansinusitis
• Nasal polyps

ช่วยประเมิน extent, obstruction และ infection แต่ไม่ยืนยัน EGPA

---

9. BAL

พิจารณาเมื่อมี pulmonary infiltrates เพื่อ:

• ยืนยัน pulmonary eosinophilia
• r/o infection
• ประเมิน diffuse alveolar hemorrhage
• r/o malignancy

BAL eosinophils มัก >30% เมื่อมี eosinophilic pneumonitis แต่:

• ไม่จำเพาะ
• ไม่จำเป็นต้องพบ
• ขึ้นกับระยะโรคและ steroid exposure

Transbronchial biopsy อาจไม่เห็น vasculitisเพราะ tissue sample เล็ก

---

10. Cardiac screening: ต้องทำแม้ไม่มีอาการ

Initial evaluation ในผู้ป่วยสงสัย EGPA ควรมี:

• Troponin
• NT-proBNP
• ECG
• Transthoracic echocardiogram

เหตุผล:

• Cardiac disease เป็นสาเหตุการเสียชีวิตสำคัญ
• ผู้ป่วยไม่มีอาการและ ECG ปกติยังอาจมี echo ผิดปกติ
• ประมาณ 40% ของผู้ป่วย asymptomatic ที่ ECG ปกติอาจพบ cardiac involvement บน echo ในบางการศึกษา

Echo อาจพบ:

• Regional/global wall-motion abnormality
• LV dysfunction
• Valvular regurgitation
• Pericardial effusion
• Mural/valvular thrombus
• Pulmonary hypertension

Cardiac MRI

ทำเมื่อ:

• Troponin/NT-proBNP สูง
• ECG หรือ echo ผิดปกติ
• สงสัย myocarditis แม้ echo ไม่ชัด
• ต้องประเมิน extent และ activity

CMR อาจพบ:

• Myocardial edema
• Necrosis
• Late gadolinium enhancement
• Fibrosis
• Coronary distribution ที่ชวนคิด coronary vasculitis

ระวัง gadolinium ใน AKI หรือ eGFR <30 mL/min/1.73 m²

Endomyocardial biopsy

พิจารณาเมื่อ:

• Noninvasive tests สนับสนุน cardiac involvement
• ผล biopsy จะเปลี่ยนความเข้มข้นของการรักษา
• ต้องแยก alternative myocarditis/cardiomyopathy

ผลลบไม่ตัดโรคเพราะ lesion อาจเป็น patchy

---

11. ประเมินอวัยวะสำคัญอื่น

Kidney

ตรวจทุกราย:

• Creatinine/BUN
• Urinalysis with microscopy
• Proteinuria
• RBC casts/dysmorphic RBCs

Neurologic

ถามและตรวจ:

• Neuropathic pain
• Sensory loss distribution
• Foot/wrist drop
• Focal weakness
• Reflex abnormalities

หากผิดปกติ:

• NCS/EMG
• Nerve ± muscle biopsy ตามข้อบ่งชี้

GI

หากมีอาการ:

• CBC/anemia
• LFT/lipase
• CT abdomen ตาม clinical concern
• Endoscopy พร้อม multiple biopsies
• ประเมิน ischemia/perforation อย่างเร่งด่วนหากอาการรุนแรง

---

12. Biopsy

Histologic confirmation เป็นสิ่งที่ต้องการ แต่ ไม่จำเป็นในผู้ป่วยทุกราย

เลือกตำแหน่งที่:

• Active
• เข้าถึงง่าย
• ความเสี่ยงต่ำ
• มีโอกาสพบ eosinophilic infiltration/vasculitis สูง

ลำดับที่มักพิจารณา:

• Skin
• Kidney
• Peripheral nerve ± muscle
• Lacrimal gland/conjunctiva
• GI tract
• Lung เป็นตัวเลือกท้าย ๆ

Sinus biopsy

• Sensitivity ต่ำประมาณ 35%
• มักพบ nonspecific eosinophilic inflammation
• มักทำเมื่อผ่าตัดแก้ obstruction

Lung biopsy

สงวนไว้เมื่อ:

• ไม่มี extrapulmonary site ที่เหมาะสม
• HRCT มี parenchymal lesion
• BAL ไม่ให้คำตอบ
• ผลจะเปลี่ยนการรักษา

Surgical/thoracoscopic biopsy ให้ tissue มากกว่า transbronchial biopsy

Histology ที่สนับสนุน

• Extravascular eosinophilic-predominant inflammation
• Eosinophilic tissue infiltration
• Necrotizing vasculitis
• Extravascular granulomas
• Pauci-immune crescentic GN
• Eosinophilic myocarditis

ไม่จำเป็นต้องพบครบทุกลักษณะ

---

13. การวินิจฉัย

EGPA เป็น clinical diagnosis จากองค์ประกอบร่วม:

1.       High-grade eosinophilia โดยทั่วไป AEC ≥1000/µL

2.       Characteristic airway disease เช่น asthma/rhinosinusitis/nasal polyps

3.       Eosinophilic หรือ vasculitic organ manifestations

4.       Histopathology เมื่อทำได้

5.       r/o alternative causes

สามารถวินิจฉัยแบบ presumptive ได้หาก:

• Clinical phenotype ชัด
• มี peripheral eosinophilia
• ไม่มี biopsy หรือ biopsy inconclusive
  - r/o differential สำคัญแล้ว

Classification criteria ไม่ใช่ diagnostic criteria และใช้ได้เมื่อได้พิจารณาแล้วว่าผู้ป่วยมี small/medium-vessel vasculitis

---

14. 2022 ACR/EULAR classification criteria

ใช้ในผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น small/medium-vessel vasculitis และ r/o mimics แล้ว

เกณฑ์	คะแนน
AEC ≥1000/µL	+5
Asthma/obstructive airway disease	+3
Nasal polyps	+3
Extravascular eosinophilic-predominant inflammation	+2
Mononeuritis multiplex	+1
Hematuria	−1
c-ANCA หรือ PR3-ANCA positive	−3

คะแนน ≥6 จำแนกเป็น EGPA:

• Sensitivity ประมาณ 85%
• Specificity ประมาณ 99%

ข้อจำกัด:

• ไม่เหมาะใช้คัดกรองผู้ป่วย asthma/eosinophilia ทั่วไป
• แยก EGPA จาก HES หรือ eosinophilic pneumonia ได้ไม่ดี หากยังไม่มีหลักฐาน vasculitis
• Hematuria ไม่ได้ตัด EGPA เพียงแต่ลดคะแนนเพราะพบใน GPA/MPA มากกว่า
• ANCA-negative ไม่ถูกหักคะแนน

---

15. Differential diagnosis

AERD

มี:

• Asthma
• Nasal polyps
• Chronic rhinosinusitis
• Respiratory reaction ต่อ aspirin/COX-1 NSAIDs

โดยทั่วไปไม่มี:

• Eosinophilic pneumonia
• Neuropathy
• GN
• Purpura
• Multiorgan vasculitis

Chronic eosinophilic pneumonia

มี pulmonary eosinophilia และ infiltrates แต่โดยทั่วไปจำกัดที่ปอด

อย่างไรก็ตาม CEP อาจเป็นระยะแรกของ EGPA จึงต้องติดตาม systemic manifestations

ABPA

สนับสนุนด้วย:

• Aspergillus sensitization
• Very high IgE
• Central bronchiectasis
• Mucoid impaction
• Finger-in-glove opacity

โดยทั่วไปไม่มี extrapulmonary vasculitis

HES

คาบเกี่ยวมากโดยเฉพาะ ANCA-negative EGPA

EGPA สนับสนุนด้วย:

• Asthma
• Nasal polyps/rhinosinusitis
• MPO-ANCA
• Mononeuritis multiplex
• Purpura
• Pauci-immune GN
• Histologic vasculitis/granuloma

HES myeloid variant สนับสนุนด้วย:

• Splenomegaly
• Dysplastic eosinophils
• B12/tryptase สูง
• Myeloid molecular abnormality

GPA/MPA

EGPA สนับสนุนด้วย asthma และ marked eosinophilia

GPA สนับสนุนด้วย:

• Destructive ENT disease
• Cavitary nodules
• PR3/c-ANCA

MPA สนับสนุนด้วย:

• MPO-ANCA
• GN/alveolar hemorrhage
• ไม่มี asthma/eosinophilia เด่น

สาเหตุอื่น

• Drug reaction/DRESS
• Strongyloidiasis
• Toxocariasis
• Filarial/Trichinella infection
• HIV
• Malignancy/paraneoplastic eosinophilia
• Eosinophilic leukemia
• Cocaine–levamisole-associated disease

---

16. Red flags ที่ต้องประเมินเร่งด่วน

• Chest pain, troponin สูง หรือ acute heart failure
• Arrhythmia/syncope
• New focal weakness, foot drop หรือ painful neuropathy
• Hematuria/RBC casts/rapidly rising creatinine
• Hemoptysis หรือ diffuse alveolar hemorrhage
• Severe hypoxemia
• Acute abdomen, GI bleeding หรือสงสัย mesenteric ischemia
• Thromboembolic event
• Rapidly progressive multiorgan dysfunction

Cardiac, renal, neurologic, GI และ alveolar hemorrhage ถือเป็น organ-threatening disease ซึ่งมีผลต่อความเร่งด่วนและความเข้มข้นของการรักษา

---

Practical diagnostic algorithm

Asthma/rhinosinusitis + AEC ≥1000/µL

1.       ตรวจ CBC/AEC เดิมก่อน steroid หากหาได้

2.       ประเมิน organ involvement:

o   Troponin, NT-proBNP, ECG, echo

o   Creatinine, urinalysis

o   Neurologic examination

o   HRCT chest

o   GI/skin assessment

3.       ตรวจ MPO-ANCA และ PR3-ANCA

4.       r/o parasites, drugs, ABPA, HES และ malignancy

5.       ทำ BAL หากต้องแยก infection/DAH/pulmonary eosinophilia

6.       Biopsy ตำแหน่งที่ active และเสี่ยงต่ำ

7.       วินิจฉัยจาก clinicopathologic correlation ไม่รอให้พบ ANCA หรือ necrotizing vasculitis ครบถ้วน

---

Clinical pearls

• Asthma + eosinophilia ยังไม่พอ ต้องค้นหา systemic organ involvement
• AEC ≥1000/µL เป็น threshold ที่ควรสงสัย ไม่ใช่ diagnostic cutoff เดี่ยว ๆ
• Steroid อาจทำให้ AEC ปกติภายในเวลาไม่นาน จึงควรค้น CBC เดิม
• ANCA-negative พบมากกว่าครึ่งและไม่ตัด EGPA
• MPO-ANCA สนับสนุน EGPA; PR3/c-ANCA เด่นควรทบทวน GPA
• ทำ HRCT แม้ CXR ปกติ
• คัดกรอง cardiac involvement ทุกราย แม้ไม่มีอาการ
• Painful asymmetric neuropathy หรือ foot drop ในผู้ป่วย asthma/eosinophilia ให้คิดถึง EGPA มาก
• Biopsy จาก skin, kidney หรือ nerve มักเหมาะกว่าปอด
• Classification score ≥6 ใช้หลังยืนยันบริบท vasculitis ไม่ใช่ใช้วินิจฉัย asthma clinic
• หากไม่มี biopsy แต่ phenotype ชัดและ r/o mimics แล้ว สามารถวินิจฉัยเชิงคลินิกได้