Hypoglycemia in Non-DM: Approach
หลักสำคัญ: ไม่ควรตรวจหาสาเหตุ
hypoglycemia จากอาการหรือค่า glucometer/CGM เพียงอย่างเดียว ควรยืนยัน Whipple’s triad และเก็บ
“critical sample” ขณะที่ venous plasma glucose ต่ำจริง ก่อนให้ glucose หากทำได้อย่างปลอดภัย
การแปลผลหลักใช้ 4 ตัวแปรคือ
insulin, C-peptide, proinsulin และ beta-hydroxybutyrate
(BHB) ร่วมกับ sulfonylurea/meglitinide screen
1. Whipple’s triad
วินิจฉัยว่ามี hypoglycemic disorder เมื่อครบ:
1.
มีอาการหรืออาการแสดงที่เข้าได้กับ hypoglycemia
2.
Laboratory plasma glucose ต่ำขณะมีอาการ
3.
อาการหายเมื่อแก้ glucose
อาการสำคัญ:
- Autonomic:
เหงื่อออก ใจสั่น มือสั่น หิว anxiety
- Neuroglycopenic:
อ่อนแรง มึนงง สับสน พฤติกรรมเปลี่ยน focal deficit ชัก หรือหมดสติ
ในผู้ที่ไม่ได้เป็นเบาหวาน ค่า capillary
glucose หรือ CGM ต่ำโดยไม่มีอาการยังไม่เพียงพอสำหรับวินิจฉัย
โดยเฉพาะเมื่อค่าประมาณ 40–60 mg/dL ซึ่งอาจพบได้ในคนสุขภาพดีบางรายระหว่างอดอาหาร
2. Initial assessment
ประวัติ
- เกิดขณะ fasting หรือหลังอาหาร
- เวลาและความสัมพันธ์กับมื้ออาหาร/การออกกำลังกาย
- น้ำหนักลด อ่อนเพลีย เบื่ออาหาร
- โรคไต โรคตับ sepsis หรือ critical
illness
- ประวัติ gastric/bariatric surgery
- มะเร็งหรือ large tumor burden
- Alcohol
โดยเฉพาะ binge drinking หรือดื่มขณะอดอาหาร
- Prescription
drugs, OTC, herbal products และ supplements
- การเข้าถึง insulin หรือยาลดน้ำตาลของสมาชิกในครอบครัว
- งานด้านสาธารณสุขหรือใกล้ชิดยาลดน้ำตาล
- Psychiatric
history หรือ factitious behavior
- ประวัติ autoimmune disease
- อาการ adrenal insufficiency
ควรดูเม็ดยา ขวดยา และ medication
administration record จริง เพื่อหา:
- จ่ายยาผิด
- รับยาซ้ำ
- ผู้ป่วยนำยาจากบ้านมารับประทานเองระหว่างนอนโรงพยาบาล
- Accidental/surreptitious
insulin หรือ secretagogue exposure
ตรวจร่างกาย
หา:
- Malnutrition/cachexia
- Chronic
liver disease
- Renal
failure
- Sepsis
- Hyperpigmentation,
hypotension หรือ volume depletion
- Large
abdominal/thoracic mass
- Stigmata
ของ endocrine/autoimmune disease
- Injection
marks เมื่อสงสัย exogenous insulin
3. แบ่งผู้ป่วยตาม clinical context
ผู้ป่วยสุขภาพดี ไม่ใช้ยา
ควรคิดถึง:
- Endogenous
hyperinsulinism เช่น insulinoma
- Surreptitious
exogenous insulin
- Sulfonylurea/meglitinide
exposure
- Insulin
autoimmune syndrome
- Postprandial
hyperinsulinemic hypoglycemia
ผู้ป่วยป่วยหนักหรือนอนโรงพยาบาล
สาเหตุมัก multifactorial:
- Sepsis/critical
illness
- Liver
failure
- Kidney
failure
- Malnutrition
- Cortisol
deficiency
- Medication-related
- Iatrogenic
hypoglycemia
Critical illness หรือ organ failure ควรเป็น diagnosis of exclusion โดยเฉพาะหาก hypoglycemia
รุนแรงหรือเกิดซ้ำอย่างอธิบายไม่ได้
Adrenal insufficiency
แม้ไม่ใช่สาเหตุที่พบบ่อยที่สุด
แต่ต้องคิดถึงก่อนเพราะ adrenal crisis คุกคามชีวิต
ลักษณะสนับสนุน:
- Hypotension
- Hyponatremia
- Hyperkalemia
- Weight
loss
- Fatigue/weakness
- Abdominal
symptoms
- Hyperpigmentation
- Autoimmune
history
หากสงสัย adrenal crisis ให้เก็บ
cortisol/ACTH ถ้าทำได้ แต่ ไม่ควรชะลอ stress-dose
hydrocortisone
4. Critical sample
เมื่อเกิด spontaneous symptomatic
hypoglycemia ภายใต้การดูแล ให้เก็บเลือดก่อนแก้ glucose หากไม่ทำให้การรักษาล่าช้า:
- Laboratory
plasma glucose
- Insulin
- C-peptide
- Proinsulin
- Beta-hydroxybutyrate
- Sulfonylurea/meglitinide
screen
อาจตรวจเพิ่มเติมตามบริบท:
- Cortisol
- Insulin
antibodies
- Insulin-receptor
antibodies
- Specific
synthetic insulin analog assay
- IGF-1,
IGF-2 และ pro-IGF-2
อย่าเก็บ insulin/C-peptide หลังให้ IV dextrose หรือ glucagon หากต้องการวิเคราะห์กลไก เพราะผลอาจเปลี่ยนและแปลผลไม่ได้
ต้องรักษา hypoglycemia ทันทีหากผู้ป่วยซึม
ชัก หรือไม่ปลอดภัย ไม่ควรรอ critical sample จนเกิดอันตราย
5. เลือก provocative test
|
ลักษณะอาการ |
การทดสอบ |
|
Fasting, nocturnal หรือสัมพันธ์กับ exercise |
Supervised fast |
|
เกิดเฉพาะภายใน 5
ชั่วโมงหลังอาหาร |
Mixed-meal test |
|
ไม่แน่ใจว่า fasting
หรือ postprandial |
Supervised fast |
|
มี spontaneous
episode ในโรงพยาบาล |
เก็บ critical
sample ขณะเกิดเหตุ ไม่ต้อง provoke ซ้ำหากข้อมูลเพียงพอ |
การทดสอบควรอยู่ภายใต้ endocrinologist หรือทีมที่มีประสบการณ์
6. Mixed-meal test
ใช้สำหรับอาการที่เกิดเฉพาะหลังอาหารภายในประมาณ
5 ชั่วโมง
Protocol
- ใช้อาหารจริงแบบ non-liquid
- องค์ประกอบอาหารควรใกล้เคียงมื้อที่กระตุ้นอาการตามปกติ
- Observe
นานถึง 5 ชั่วโมง
- เก็บ venous glucose, insulin และ C-peptide
ก่อนอาหารและเมื่อเกิดอาการ หรือทุก 30 นาทีตาม
protocol
- เมื่อเกิดอาการ ให้เก็บ final critical sample รวม
sulfonylurea/meglitinide screen
- หลังเก็บเลือด ให้ carbohydrate และยืนยันว่าอาการดีขึ้น
ในผู้ป่วยหลัง Roux-en-Y gastric bypass ควรใช้อาหารที่เหมาะกับ post-bypass และหลีกเลี่ยง high-carbohydrate
liquid challenge
ห้ามใช้ OGTT
ไม่ควรใช้ OGTT หรือ liquid
glucose load เพื่อวินิจฉัย postprandial hypoglycemia เพราะอาจทำให้เกิด glucose ต่ำในคนปกติและให้ false-positive
โดยเฉพาะหลัง upper GI surgery
การแปลผล
- ขณะมีอาการ glucose ≥65 mg/dL: hypoglycemic
disorder ไม่น่าเป็นไปได้
- ขณะมีอาการ glucose <65 mg/dL และอาการดีขึ้นเมื่อ
glucose สูงขึ้น: สนับสนุน hypoglycemic
disorder
- หากได้ glucose <55 mg/dL การแปล insulin/C-peptide
จะชัดเจนที่สุด
7. Supervised fast
ใช้ประเมิน fasting hypoglycemia และเป็นมาตรฐานสำหรับ insulinoma
- Outpatient
supervised fast อาจทำ 20–24 ชั่วโมงในผู้ที่อาการเกิดสม่ำเสมอหลังอดอาหารสั้น
ๆ และมีความเสี่ยงต่ำ
- หากไม่เกิดอาการแต่ยังสงสัยสูง ให้ inpatient fast
- Inpatient
fast ทำได้สูงสุด 72 ชั่วโมง
- ผู้สูงอายุ ผู้มีโรคร่วม หรือมีความเสี่ยง neuroglycopenia ควรทำในโรงพยาบาลตั้งแต่ต้น
ระหว่างอดอาหาร
อนุญาตเฉพาะเครื่องดื่มไม่มี calorie และ caffeine
- บันทึกเวลาเริ่มอดอาหาร ยา และเครื่องดื่มทั้งหมด
- ให้ทำกิจกรรมระดับเบาถึงปานกลางในช่วงตื่น
- ตรวจ glucose ทุก 2 ชั่วโมง
- เมื่อ glucose <70 mg/dL ตรวจทุก 30 นาที
- ประเมิน neuroglycopenia ซ้ำ เช่น orientation,
simple arithmetic หรือ counting backward
- เมื่อ glucose <70 mg/dL เก็บตัวอย่างสำหรับ
insulin, C-peptide, proinsulin และ BHB ไว้ตามเวลา
Fingerstick ใช้เฝ้าระวังได้ แต่การตัดสิน endpoint
และแปลผลต้องอาศัย laboratory venous plasma glucose
เกณฑ์หยุด fast
หยุดเมื่อเกิดข้อใดข้อหนึ่ง:
- มีอาการ/signs และ laboratory plasma
glucose <55 mg/dL
- ไม่มีอาการแต่ laboratory plasma glucose ≤45
mg/dL
- ครบ 72 ชั่วโมงสำหรับ inpatient test
- ครบเวลาที่กำหนดสำหรับ outpatient test
ไม่ควรหยุดเพียงเพราะ fingerstick ต่ำโดยยังไม่ได้ venous confirmation เว้นผู้ป่วยไม่ปลอดภัย
เมื่อจบ fast
ก่อนให้อาหารหรือ glucose:
1.
เก็บ glucose, insulin,
C-peptide, proinsulin, BHB
2.
เก็บ sulfonylurea/meglitinide
screen
3.
ให้ glucagon 1 mg IV
4.
ตรวจ glucose หลัง
glucagon ที่ 10, 20 และ 30 นาที
5.
ให้อาหารและประเมินว่าอาการหายหรือไม่
8. เกณฑ์ biochemical ระหว่าง
hypoglycemia
ใช้เมื่อ venous plasma glucose
<55 mg/dL
|
ตัวแปร |
Insulin-mediated
hypoglycemia |
|
Insulin |
≥3 µU/mL |
|
C-peptide |
≥0.2 nmol/L หรือ ≥0.6 ng/mL สนับสนุน
endogenous secretion |
|
Proinsulin |
≥5 pmol/L
สนับสนุน endogenous secretion |
|
BHB |
≤2.7 mmol/L
แสดง suppressed ketogenesis |
|
Glucose rise หลัง
glucagon |
>25 mg/dL สนับสนุน insulin/IGF effect |
หลักสำคัญคือ ในขณะที่ glucose ต่ำ insulin ต้องถูก suppress เกือบหมด
ดังนั้น insulin เพียง 3 µU/mL ก็ถือว่า
“สูงอย่างไม่เหมาะสม” ได้
ไม่ควรใช้ insulin-to-glucose ratio หรือ glucose-to-insulin ratio
9. การแปลผล critical sample
|
กลไก |
Insulin |
C-peptide |
Proinsulin |
BHB |
Secretagogue screen |
|
Exogenous insulin |
สูง/ไม่ถูก suppress |
ต่ำ |
ต่ำ |
ต่ำ |
ลบ |
|
Insulinoma/endogenous
hyperinsulinism |
สูง |
สูง |
สูง |
ต่ำ |
ลบ |
|
Sulfonylurea/meglitinide |
สูง |
สูง |
สูง |
ต่ำ |
บวก |
|
Insulin autoimmune syndrome |
มักสูงมาก |
สูง |
สูงมากได้ |
ต่ำ |
ลบ |
|
IGF-2 tumor |
ต่ำ |
ต่ำ |
ต่ำ |
ต่ำ |
ลบ |
|
Non-insulin-mediated |
ต่ำ |
ต่ำ |
ต่ำ |
สูง |
ลบ |
10. Interpretation algorithm
Insulin ≥3 µU/mL
แสดงว่า insulin ไม่ถูก suppress
อย่างเหมาะสม
C-peptide <0.2 nmol/L
สนับสนุน exogenous insulin
มักพบ:
- Proinsulin
<5 pmol/L
- BHB ≤2.7
mmol/L
- Secretagogue
screen negative
ต้องตรวจสอบว่า insulin assay ของห้องปฏิบัติการตรวจจับ analog เช่น lispro,
aspart, glargine หรือ detemir ได้หรือไม่
C-peptide ≥0.2 nmol/L
เป็น endogenous insulin secretion ให้ดู secretagogue screen:
- Positive:
sulfonylurea/meglitinide-associated hypoglycemia
- Negative:
insulinoma, insulin autoimmune syndrome หรือ postprandial
hyperinsulinism
หาก C-peptide และ proinsulin
สูงมากผิดปกติ เช่นมากกว่า threshold หลายเท่า
ให้พิจารณา insulin autoimmune syndrome และส่ง insulin
antibody/insulin-receptor antibody
Insulin <3 µU/mL
เป็น appropriately suppressed insulin แต่ต้องดู BHB
BHB ≤2.7 mmol/L
Ketogenesis ถูกกดทั้งที่ insulin ต่ำ ให้คิดถึง:
- IGF-2-mediated
non-islet-cell tumor hypoglycemia
- Synthetic
insulin analog ที่ assay ตรวจไม่พบ
- Rare
proinsulinoma หาก proinsulin ≥5 pmol/L
ในผู้มี large tumor burden ให้ส่ง:
- IGF-1
- IGF-2
- Pro-IGF-2
- พิจารณา IGF-2:IGF-1 ratio
BHB >2.7 mmol/L
แสดงว่า ketogenesis ทำงานได้และไม่สนับสนุน
insulin/IGF-mediated hypoglycemia
หากมี neuroglycopenia ร่วมกับ
glucose <55 mg/dL ให้ค้นหา:
- Adrenal
insufficiency
- Alcohol
- Malnutrition/prolonged
fasting
- Liver
failure
- Kidney
failure
- Sepsis/critical
illness
- Medication/toxin
หากไม่มีอาการและ glucose อยู่
40–55 mg/dL อาจเป็น physiologic fasting response โดยเฉพาะในคนหนุ่มสาวสุขภาพดี
อย่างไรก็ตาม glucose <40 mg/dL แม้ไม่มีอาการควรถือว่าน่าสงสัยและประเมินต่อ
11. Glucagon challenge
หลังเก็บ critical sample ให้
glucagon 1 mg IV แล้ววัด glucoseที่ 10,
20 และ 30 นาที
- Glucose
เพิ่ม >25 mg/dL: สนับสนุน insulin-
หรือ IGF-mediated hypoglycemia เพราะ hepatic
glycogen ยังถูกเก็บไว้
- Glucose
เพิ่ม ≤25 mg/dL: สนับสนุนว่าหลัง
prolonged fast glycogen ถูกใช้หมดตามปกติ
ผลที่สนับสนุน insulin/IGF effect มากที่สุดคือ:
BHB ≤2.7 mmol/L + glucose เพิ่ม >25 mg/dL หลัง glucagon
12. หาก supervised fast ไม่เข้า endpoint
หากอดอาหารนานอย่างน้อย 18 ชั่วโมงแล้วไม่เกิด diagnostic hypoglycemia:
- ตรวจ BHB ตอนจบ
- ทำ glucagon challenge
หาก:
- BHB
>2.7 mmol/L และ
- Glucose
เพิ่มหลัง glucagon ≤25 mg/dL
ภาวะ insulin-mediated hypoglycemia ไม่น่าเป็นไปได้ และมักไม่ต้องประเมินต่อ
พิจารณาทำ fast ซ้ำหาก:
- ระยะ fast <18 ชั่วโมง
- BHB ยัง ≤2.7 mmol/L
- Glucose
เพิ่ม >25 mg/dL หลัง glucagon
- จบการทดสอบจาก fingerstick ต่ำโดยไม่มี venous
confirmation
- Clinical
suspicion ยังสูง
13. การตรวจหา insulinoma
ต้องยืนยัน endogenous hyperinsulinemic
hypoglycemia และตรวจ secretagogue screen เป็นลบก่อนทำ
tumor localization
ไม่ควรเริ่มด้วย CT/MRI pancreas เพราะ:
- Pancreatic
incidentaloma พบได้
- Insulinoma
อาจมีขนาดเล็กและ imaging ครั้งแรกไม่พบ
- การพบก้อนไม่ยืนยันว่าก้อนสร้าง insulin
หลัง biochemical confirmation จึงพิจารณา:
- Pancreatic
protocol CT
- MRI
pancreas
- Endoscopic
ultrasound
- Functional
imaging
- Selective
arterial calcium stimulation หาก localization ไม่ชัด
Fasting hypoglycemia สนับสนุน insulinoma
ส่วน postprandial hypoglycemia เด่นโดย fasting
test ปกติ อาจพบใน:
- Post-bariatric
hypoglycemia
- Non-insulinoma
pancreatogenous hypoglycemia syndrome
- Insulin
autoimmune syndrome
Practical diagnostic algorithm
1.
ยืนยัน Whipple’s triad ด้วย laboratory plasma glucose
2.
แบ่งว่า fasting หรือ postprandial
3.
ตรวจยา alcohol, adrenal
insufficiency, critical illness, liver/kidney failure และ malnutrition
4.
หากเกิดเหตุขณะอยู่โรงพยาบาล เก็บ critical
sample ก่อนแก้ glucose ถ้าปลอดภัย
5.
Fasting/ไม่แน่ใจ → supervised
fast; postprandial only →
mixed-meal test
6.
ที่ glucose <55 mg/dL แปล insulin, C-peptide, proinsulin, BHB และ secretagogue
screen
7.
Insulin สูง + C-peptide ต่ำ → exogenous insulin
8.
Insulin สูง + C-peptide สูง → secretagogue หรือ endogenous
hyperinsulinism
9.
Insulinต่ำ + BHBต่ำ → IGF-mediated หรือ insulin analog ที่ assay ไม่ตรวจจับ
10.
Insulinต่ำ + BHBสูง → cortisol deficiency, organ failure, alcohol, malnutrition หรือ critical illness
11.
ทำ tumor localization หลังยืนยัน endogenous hyperinsulinemia เท่านั้น
