Kidney Transplantation: Maintenance Immunosuppression
เป้าหมาย: ป้องกัน acute/chronic
rejection โดยใช้ immunosuppression ต่ำที่สุดที่ยังมีประสิทธิภาพ
เพื่อลด infection และ malignancy ซึ่งสัมพันธ์กับระดับ
immunosuppression โดยตรง
หลักการสำคัญ
- ผู้ป่วย kidney transplant เกือบทั้งหมดต้องได้รับ
lifelong maintenance immunosuppression
- ส่วนใหญ่ได้รับ induction therapy ก่อน
แล้วตามด้วย maintenance regimen
- ใช้หลายกลุ่มยาร่วมกัน (multidrug regimen) เพื่อ
- เพิ่ม efficacy
- ลด toxicity ของแต่ละยา
- ความเสี่ยง rejection ลดลงตามเวลา แต่ ไม่แนะนำหยุด
immunosuppression ทั้งหมด (ยกเว้น identical twin transplant)
Standard Maintenance Regimen
Triple therapy (มาตรฐาน)
1.
Tacrolimus (preferred CNI)
2.
Mycophenolate (MMF หรือ EC-MPS)
3.
Prednisone
เป็น regimen ที่ใช้มากที่สุดทั่วโลก
Tacrolimus + Mycophenolate + Prednisone = Standard of care
Glucocorticoids
Mechanism
- broad
immunosuppression
- ↓ cytokines
- ↓ antigen presentation
- ↓ lymphocyte proliferation
Maintenance dose
ส่วนใหญ่ taper เหลือ
Prednisone
≈5 mg/day ภายใน 1 เดือน
หรือประมาณ
0.05–0.1 mg/kg/day
Steroid withdrawal
Early withdrawal (<14 วัน)
ข้อดี
- ลด steroid toxicity
ข้อเสีย
↑ Acute
rejection
แต่
- long-term
graft survival
- patient
survival
ใกล้เคียง steroid continuation
ดังนั้นหลายศูนย์ยังคงให้ Prednisone
low dose ตลอดชีวิต
Adverse effects
- DM
- HT
- osteoporosis
- cataract
- infection
- poor
wound healing
- edema
Calcineurin inhibitors (CNI)
ประกอบด้วย
- Tacrolimus
- Cyclosporine
Mechanism
↓
Calcineurin
↓
↓
IL-2 transcription
↓
↓
T-cell activation
Tacrolimus
Preferred first-line CNI
เพราะ
↓
Acute rejection
ดีกว่า cyclosporine
แม้ graft survival โดยรวมใกล้เคียงกัน
Advantages
- lower
rejection
- better
tolerated
- ไม่ลดระดับ mycophenolate
Major adverse effects
- nephrotoxicity
- tremor
- headache
- diarrhea
- PTDM ↑
- hyperkalemia
- hypomagnesemia
- HT
Cyclosporine
ใช้เมื่อ
Tacrolimus toxicity
เช่น
- severe
tremor
- neurotoxicity
ข้อเสียเด่น
- gingival
hyperplasia
- hirsutism
- HT มากกว่า tacrolimus
Antimetabolites
มี
- MMF
- EC-MPS
- Azathioprine
Mycophenolate
First-line antimetabolite
เพราะ
↓
Acute rejection
↓
graft loss
เมื่อเทียบกับ azathioprine
Adverse effects
- leukopenia
- anemia
- diarrhea
- nausea
- abdominal
pain
EC-MPS
ข้อดี
GI side effects น้อยกว่า MMF
Pregnancy
Contraindicated
เพราะ teratogenic
หากวางแผนตั้งครรภ์
→ เปลี่ยนเป็น
Azathioprine
Azathioprine
ใช้เมื่อ
- MMF
intolerance
- Pregnancy
Major toxicity
Bone marrow suppression
หาก
WBC <3000
หรือ
ลดลง >50%
→ หยุดยา (ไม่ใช่แค่ลด dose)
พิจารณาตรวจ TPMT หากเกิด severe
myelosuppression
mTOR inhibitors
ได้แก่
- Sirolimus
- Everolimus
Mechanism
↓
mTOR
↓
↓
cell cycle
↓
↓
T/B-cell proliferation
ใช้เมื่อ
- CNI
nephrotoxicity
- New
malignancy
- บางราย nonadherence
ไม่เหมาะ early transplant
เพราะเพิ่ม
- delayed
wound healing
- wound
dehiscence
- lymphocele
- graft
dysfunction
- acute
rejection
Adverse effects
- dyslipidemia
- mouth
ulcers
- edema
- thrombocytopenia
- poor
wound healing
โดยรวม ไม่ได้เพิ่ม graft
survival และอาจเพิ่ม mortality เมื่อใช้ sirolimus
ในบางการศึกษา
Belatacept
Mechanism
CTLA-4 fusion protein
↓
Costimulation blockade
↓
↓
T-cell activation
ใช้เมื่อ
- CNI
toxicity
- ลด pill burden
- nonadherence
ข้อจำกัด
- IV
infusion
- ราคาแพง
- Acute
rejection สูงกว่า tacrolimus
ข้อห้าม
EBV-seronegative
เพราะเสี่ยง
PTLD สูง
Drug Monitoring
ต้อง monitor
- Tacrolimus
trough
- Cyclosporine
trough
- Sirolimus
- Everolimus
ส่วน
Mycophenolate
ไม่ monitor routinely
Important Drug Interactions
Tacrolimus/Cyclosporine ↑ level
- Verapamil
- Diltiazem
- Azole
antifungals
- Clarithromycin
- Erythromycin
- Ritonavir
- Grapefruit
juice
↓
level
- Rifampin
- Phenytoin
- Carbamazepine
- Phenobarbital
เพิ่ม nephrotoxicity
- NSAIDs
- Aminoglycosides
- Amphotericin
B
Mycophenolate interactions
ลด absorption
- Mg/Al
antacid
- Sevelamer
- อาจมีผลกับ PPI (ข้อมูลยังไม่สม่ำเสมอ)
Tacrolimus เพิ่มระดับ mycophenolic acid
จึงมักต้องลดขนาด MMF เมื่อเปลี่ยนจาก cyclosporine
เป็น tacrolimus
Azathioprine
ห้ามใช้ร่วม
- Allopurinol
- Febuxostat
เสี่ยง
Severe leukopenia
หากจำเป็นต้องใช้ ต้องลดขนาด azathioprine
และติดตาม CBC อย่างใกล้ชิด
การปรับ Immunosuppression ในสถานการณ์ต่าง ๆ
1. CNI toxicity
Biopsy proven CNI nephrotoxicity
↓
เปลี่ยนเป็น
- mTOR
inhibitor หรือ
- Belatacept
ถ้าเป็น neurotoxicity/TMA
↓
ลด CNI 25–50%
ถ้าไม่ดีขึ้นจึงเปลี่ยนยา
2. Pregnancy
ใช้ได้
- Prednisone
- Tacrolimus
- Cyclosporine
- Azathioprine
หลีกเลี่ยง
- MMF
- EC-MPS
- Sirolimus
- Everolimus
3. Acute rejection
- ถ้าใช้ Azathioprine →
เปลี่ยนเป็น MMF
- ถ้าใช้ Cyclosporine →
เปลี่ยนเป็น Tacrolimus
- ถ้าใช้ Tacrolimus อยู่แล้ว → เพิ่ม
target trough (เช่น 5–7 ng/mL ตามบทความ)
- หากเดิมไม่มี steroid →
เพิ่ม Prednisone ระยะยาว
4. Infection
Sepsis / life-threatening infection
- หยุด immunosuppressants ทั้งหมด
- คง low-dose steroid
- หรือบางศูนย์หยุด antimetabolite และลด CNI
- ให้ stress-dose steroid หากสงสัย adrenal
insufficiency
Moderate infection
เช่น admit IV antibiotics
มัก
หยุด
Mycophenolate
4–6 สัปดาห์
แล้ว restart 50%
Mild community infection
เช่น
- pneumonia
- cellulitis
- cystitis
โดยทั่วไป
ไม่ต้องปรับ immunosuppression
5. Elective surgery
ส่วนใหญ่
ไม่ต้องเปลี่ยน regimen
ยกเว้น
mTOR inhibitor
หยุดก่อนผ่าตัดประมาณ 1 สัปดาห์
เพื่อลด delayed wound healing แล้วเปลี่ยนกลับเมื่อแผลหาย
Clinical Pearls
- Tacrolimus
+ Mycophenolate + Prednisone เป็นมาตรฐานของ maintenance
therapy
- Tacrolimus
ลด acute rejection ได้ดีกว่า cyclosporine
แต่เพิ่มความเสี่ยง PTDM และ neurotoxicity
- Mycophenolate
เป็น first-line antimetabolite แต่ ห้ามใช้ในหญิงตั้งครรภ์
- mTOR
inhibitors เหมาะสำหรับ CNI toxicity หรือมะเร็งหลังปลูกถ่าย
แต่หลีกเลี่ยงช่วงหลังผ่าตัดใหม่ ๆ เพราะแผลหายช้า
- Belatacept
เหมาะในผู้ที่ใช้ CNI ไม่ได้หรือมีปัญหาเรื่องการรับประทานยา
แต่ห้ามใช้ใน EBV-seronegative
- ภาวะติดเชื้อรุนแรงควรลดหรือหยุด immunosuppression ชั่วคราว (คง steroid ขนาดต่ำ)
ส่วนการติดเชื้อชุมชนทั่วไปมักไม่ต้องปรับยา
- ต้องระวัง drug interactions โดยเฉพาะยาที่มีผลต่อ
CYP3A4/P-gp ซึ่งเปลี่ยนระดับ tacrolimus
และ cyclosporine ได้อย่างมีนัยสำคัญ.
