วันอังคารที่ 3 มีนาคม พ.ศ. 2569

Latent TB

Latent TB

Diagnosis & Screening (WHO 2020+, USPSTF 2023, ATS/CDC)

1) Terminology ที่ต้องเข้าใจ (High-yield)

Term ใหม่

Term เดิม

ความหมาย

Tuberculosis infection (TBI)

Latent TB

ติดเชื้อ TB แต่ไม่มีอาการและไม่แพร่เชื้อ

Tuberculosis disease

Active TB

มีอาการ + แพร่เชื้อได้

Key concept:

TBI = มี viable M. tuberculosis ถูก immune system ควบคุม (not dormant 100%)

2) Natural history & clinical significance

  • ส่วนใหญ่ร่างกาย “contain” เชื้อ → asymptomatic, noninfectious
  • แต่เชื้อยังมีชีวิต → เสี่ยง reactivation (TB disease)
  • Lifetime risk โดยรวม ~5–10%
  • Risk สูงสุด: 2 ปีแรกหลังติดเชื้อ
  • Treatment TBI ลด risk progression ได้ ~90%

Public health impact:

  • ลด future transmission
  • ลด burden ของ TB disease

3) Indications for TBI testing (ใคร “ควรตรวจ” เท่านั้น)

⚠️ No role for general population screening

หลักการ:

Test only if result will change management (test-to-treat strategy)

3.1 กลุ่มเสี่ยงติดเชื้อใหม่ (Risk of new infection)

High priority

  • Close contact TB case (household, enclosed ≥4 hr/week)
  • Health care workers with exposure
  • Recent exposure to untreated pulmonary TB
  • Congregate settings:
    • Prisons
    • Homeless shelters
    • Long-term care facilities

แนวทาง contact:

  • Test ทันที + repeat 8–10 weeks after last exposure (window period)

3.2 กลุ่มเสี่ยง progression เป็น TB disease (สำคัญมากในคลินิก)

High-risk (≥6× risk) → ต้อง test เสมอ

  • HIV infection
  • Solid organ transplant
  • TNF-α inhibitors / biologics / JAK inhibitors
  • Hematologic malignancy
  • Chemotherapy
  • Fibronodular scar on CXR (old TB)
  • Severe immunosuppression

Moderate-risk (3–6× risk)

  • Diabetes mellitus
  • Chronic steroid use
  • CKD
  • Solid tumors (lung, H&N)

→ Test เฉพาะถ้ามี epidemiologic risk (เช่น มาจากประเทศ endemic)

Slightly increased risk (1.5–3×)

  • Underweight
  • Smoking
  • Small granuloma on CXR

→ Individualized testing

4) Epidemiologic risk (สำคัญในบริบทเอเชีย/ไทย)

ควรพิจารณา TBI testing:

  • Born/resided in high TB incidence countries (เช่น Southeast Asia)
  • Migrants from endemic areas
  • Refugees
  • Injection drug users
  • Homeless

(ตรงกับบริบทประเทศไทยซึ่งเป็น TB-endemic setting)

5) Special populations (High-yield exam + practice)

5.1 HIV infection

  • Screen all newly diagnosed HIV (TST or IGRA)
  • Repeat if initial CD4 <200 (false negative risk)
  • Annual screening if ongoing exposure risk
  • In high TB prevalence: may treat TBI even if test negative (after excluding active TB)

5.2 Malignancy

Routine TBI testing recommended:

  • Hematologic malignancy (IRR ~26)
  • Head & neck cancer
  • Lung cancer
    Risk stratify in other solid tumors

5.3 Health care workers (practical policy)

  • Baseline screening (IGRA or TST)
  • No routine annual screening if low-incidence setting + no exposure
  • Repeat testing only after exposure
  • Serial screening: high-risk units (ER, pulmonology, TB clinic)

(เหมาะกับแพทย์ฉุกเฉินตาม guideline)

6) Diagnostic principle of TBI (Core concept)

ไม่มี test ใด “confirm TBI” ได้ 100%

Diagnosis =
Positive immune test (TST/IGRA) + Exclude active TB disease

7) Tests for TBI

7.1 Two main tests

Test

Mechanism

Key features

TST (Mantoux)

Delayed-type hypersensitivity

Cheap, less specific

IGRA (QFT, T-SPOT)

IFN-γ response to TB antigens

More specific

ทั้งสอง:

  • Detect cell-mediated immunity
  • Cannot differentiate active vs latent TB
  • Low predictive value (≈90% positive will NOT develop TB)

8) IGRA vs TST (Clinical decision)

8.1 IGRA preferred when:

  • Prior BCG vaccination (เช่น ไทย)
  • Unlikely to return for TST reading
  • Higher specificity needed
  • History of NTM infection
  • Adult migrants from endemic countries

(Practical: IGRA มักเหมาะในประเทศไทย)

8.2 TST preferred when:

  • Resource-limited settings
  • Serial testing (conversion monitoring)
  • Cost concern
  • Occupational screening programs

9) Predictive value (Clinical reality)

  • Positive IGRA → higher specificity than TST
  • Positive predictive value still very low (~0.5–2%)
  • Negative test → low future TB risk
  • Risk stratification > test result alone

10) Dual testing (Advanced clinical use)

When useful:

  • Immunocompromised patients (increase sensitivity)
  • Discordant results
  • Low pretest probability + positive test
  • High-risk + negative first test

Interpretation:

  • Both positive → highest risk
  • Both negative → lowest risk
  • Discordant → intermediate risk

11) Serial testing & conversion

Definition

  • IGRA: negative → positive = conversion
  • TST: increase ≥10 mm (or ≥6 mm increase in some protocols)

Key concept:

Conversion = new infection → high priority for treatment

12) Excluding active TB (CRITICAL before TBI treatment)

⚠️ ห้ามเริ่ม TBI treatment ก่อน exclude TB disease
(เสี่ยง drug resistance จาก inadvertent monotherapy)

12.1 Mandatory evaluation

  • History (cough >2 weeks, fever, night sweats, weight loss)
  • Physical examination
  • Chest X-ray (CXR)

12.2 Indications for sputum testing

ทำ AFB smear + culture + NAAT หาก:

  • TB symptoms
  • Abnormal CXR
  • Immunocompromised
  • Suspicious radiographic lesion

Specimen:

  • 3 sputum samples
  • ≥8 hr apart
  • Include early morning sample

13) Chest X-ray interpretation in TBI

Typical findings:

  • Normal CXR (≈85% in TBI)
  • Old healed TB:
    • Fibronodular scar
    • Calcified granuloma
    • Upper lobe fibrosis

Clinical implication:

“Inactive TB” on CXR = higher risk of reactivation → treat TBI

14) False-positive & false-negative considerations

False positive TST:

  • BCG vaccination (very common in Asia)
  • NTM infection

→ Prefer IGRA

False negative:

  • Immunosuppression
  • HIV (low CD4)
  • Recent infection (window period)
  • Severe illness

15) Special technical notes (Exam pearls)

  • COVID vaccine: defer TBI testing ~4 weeks if not urgent
  • Prior TST does NOT significantly boost IGRA (clinically acceptable)
  • NTM infection → IGRA preferred

16) Age & risk-benefit of TBI treatment (clinical decision)

INH hepatotoxicity risk:

  • 65 yr: >5%
  • 50–65 yr: 2–5%
  • <50 yr: <2%

Clinical implication:

In older adults → prefer shorter rifamycin-based regimens (4R, 3HP)

17) WHO 2020/2024 key recommendations (Global practice)

  • Either TST or IGRA acceptable
  • No clear superiority for predicting progression
  • Choose based on:
    • Cost
    • Availability
    • Infrastructure
    • Local epidemiology

Resource-limited settings:

  • TST often more practical

18) Next-generation diagnostic tools (Emerging)

WHO-endorsed TB antigen skin tests:

  • Cy-TB
  • C-TST
  • Diaskintest

Advantages:

  • TST simplicity + IGRA specificity
    (Currently limited availability)

19) Clinical algorithm (Practical for physicians)

Step 1: Identify risk group

  • Contact?
  • Immunocompromised?
  • Migrant from endemic area?
  • HCW exposure?

Step 2: Test (IGRA preferred in BCG-vaccinated adults)

Step 3: If positive → Exclude active TB

  • Symptoms screen
  • CXR
  • Sputum if indicated

Step 4: Diagnose TBI → consider preventive therapy

Ultra–high yield summary (สำหรับใช้งานจริงในคลินิก)

  • TBI = asymptomatic, noninfectious infection
  • Test only high-risk individuals (not mass screening)
  • IGRA preferred in BCG-vaccinated populations (เช่น ไทย)
  • Always exclude active TB before TBI treatment
  • Highest progression risk: HIV, immunosuppression, recent contact
  • Risk of reactivation highest in first 2 years after infection
  • Test conversion = strong indication for treatment

Treatment of Latent Tuberculosis Infection

1) Core clinical concept (ต้องเข้าใจก่อนรักษา)

  • TBI (Latent TB) = มี immune evidence (TST/IGRA+) แต่ไม่มีอาการและไม่แพร่เชื้อ
  • เชื้อยัง viable → เสี่ยง reactivation TB
  • การรักษา TBI ลด risk progression → TB disease ได้สูงสุด ~90%
  • Priority ของ TB control:

1.       Treat active TB (อันดับแรก)

2.       Identify & treat TBI (อันดับสอง โดยเฉพาะ high-risk)

2) Whom to treat (ใคร “ควรรักษา” TBI)

หลักการสำคัญ:

“Test only if you intend to treat”

ไม่ควรรักษา:

  • ไม่มี exposure risk
  • ไม่มี risk progression
  • Low pretest probability (risk > benefit)

2.1 กลุ่มที่ควรรักษาแน่นอน (High priority)

A. Recent exposure

  • Close contact active pulmonary TB
  • Recent TST/IGRA conversion (<2 years)
  • Household contact TB

B. High risk progression (ต้องรักษาแม้ asymptomatic)

  • HIV infection (แต่หัวข้อนี้เป็นอีก guideline)
  • Immunosuppressive therapy (biologics, TNF-α inhibitors)
  • Solid organ transplant
  • Hematologic malignancy
  • Fibronodular scar on CXR (old healed TB)
  • CKD, dialysis
  • Planned long-term immunosuppression

(สำคัญในเวชปฏิบัติจริง)

2.2 Moderate-risk (พิจารณาเป็นรายบุคคล)

  • Diabetes mellitus
  • Steroid use
  • Malnutrition
  • Smokers
  • Migrants from TB-endemic countries (เช่น Southeast Asia)

(บริบทประเทศไทย → prevalence TBI สูง → threshold รักษาต่ำกว่า low-incidence countries)

3) Mandatory BEFORE starting TBI treatment (Critical safety step)

3.1 Exclude active TB disease (ห้ามพลาด)

ต้องทำทุกเคส:

  • History: cough, fever, night sweats, weight loss
  • Physical exam (LN, systemic signs)
  • Chest X-ray (mandatory)

เหตุผล:

ป้องกัน inadvertent monotherapy → drug resistance TB

3.2 เมื่อใดต้องส่ง sputum

  • TB symptoms
  • Abnormal CXR
  • Radiographic progression
  • Immunocompromised
  • Suspicion culture-negative TB disease

ส่ง:

  • AFB smear + culture + NAAT

4) Baseline assessment before regimen selection

ควรประเมิน:

  • Liver disease / alcohol use
  • Neuropathy risk
  • Drug-drug interactions
  • Cardiac disease (rifamycin interactions)
  • Age (hepatotoxicity ↑ with age)
  • Concomitant hepatotoxic drugs

4.1 Indications for baseline LFT

ควรตรวจ baseline LFT ใน:

  • Alcohol use
  • Chronic liver disease / hepatitis
  • IVDU
  • On hepatotoxic drugs
  • History elevated transaminases
  • Symptoms of liver disease
  • (Many experts: age ≥35 yr)

Relative contraindication:

  • Active hepatitis
  • End-stage liver disease

5) Regimen selection (High-yield clinical decision)

Key principle (CDC/NTCA 2020):

Rifamycin-based regimens preferred over INH monotherapy

เหตุผล:

  • Better adherence
  • Shorter duration
  • Lower hepatotoxicity
  • Similar efficacy

6) Preferred regimens for TBI (Adults without HIV)

6.1 First-line: Rifamycin-based regimens (Preferred)

1) 4R — Rifampin daily 4 months

  • Duration: 4 months
  • Efficacy ≈ INH 9 months
  • Higher completion rate (≈79% vs 63%)
  • Lower hepatotoxicity
  • Cost-effective
  • Practical in real-world settings

👉 Often best regimen in adults (especially >50 yr)

2) 3HP — INH + Rifapentine weekly × 3 months

  • Weekly dosing (12 doses)
  • DOT preferred (but self-admin possible)
  • Noninferior to 9H
  • Completion rate high (~82–87%)

Indications (trial population):

  • Recent converters
  • Close contacts
  • Fibrotic CXR
  • High-risk populations

Key adverse effects:

  • Hypersensitivity / flu-like syndrome (~3–4%)
  • Rare hypotension/syncope (0.3%)

3) 3HR — INH + Rifampin daily 3 months

  • Alternative regimen
  • Limited data but comparable efficacy
  • Useful when shorter regimen needed

7) Alternative regimen (when rifamycin contraindicated)

7.1 INH monotherapy (6H or 9H)

  • Efficacy: 60–90%
  • Optimal duration: 9 months (9H)
  • 6H less effective but acceptable

ข้อเสีย:

  • Hepatotoxicity higher
  • Poor adherence (long duration)

ใช้เมื่อ:

  • Drug interactions with rifamycins
  • Rifamycin intolerance
  • Hypersensitivity

8) Regimens that should NOT be used

❌ Rifampin + Pyrazinamide (RIF+PZA)
→ Severe hepatotoxicity (historically abandoned)

9) Special clinical considerations in regimen choice

9.1 Drug-drug interactions (สำคัญมาก)

Rifampin/Rifapentine interactions:

  • Warfarin
  • OCP/hormonal contraceptives
  • Antiepileptics
  • Antidepressants
  • Methadone / buprenorphine
  • Antiarrhythmics
  • Antiretrovirals

(ต้อง review medication list ทุกเคส)

9.2 Age consideration

  • INH hepatotoxicity ↑ markedly with age
  • 50–65 yr → prefer 4R over INH
  • Older adults tolerate rifamycin better (generally)

10) Pyridoxine (Vitamin B6) supplementation

ให้ร่วมกับ INH ในผู้มี risk neuropathy:

  • Diabetes
  • CKD / uremia
  • Alcoholism
  • Malnutrition
  • HIV
  • Pregnancy
  • Seizure disorders
  • Elderly

Dose:

  • Daily INH: 25–50 mg/day
  • Weekly 3HP: 50 mg weekly

11) Monitoring during TBI treatment (Practical clinic schedule)

11.1 Clinical follow-up

  • Monthly visit (minimum)
  • Assess:
    • Hepatitis symptoms
    • Rash
    • Neuropathy
    • Adherence

11.2 Laboratory monitoring

Routine LFT not required in all
But monthly LFT if:

  • Baseline abnormal LFT
  • Liver disease
  • Alcohol use
  • High-risk patients

12) Hepatotoxicity management (High-yield)

Stop INH or rifamycin if:

  • Symptomatic + AST/ALT >3× ULN
  • Asymptomatic + AST/ALT >5× ULN

Symptoms of hepatitis to educate patient:

  • Anorexia
  • Nausea/vomiting
  • Dark urine
  • Jaundice
  • RUQ pain
  • Fatigue >3 days

13) Adherence (Major determinant of real-world efficacy)

Challenges:

  • Long duration (especially INH)
  • Pill burden
  • Asymptomatic disease → low motivation

Strategies:

  • Shorter regimens (4R, 3HP)
  • DOT (especially 3HP)
  • Patient education
  • Reminder systems

14) Treatment interruption (Practical rule)

  • <2 months interruption → resume regimen
  • 2 months interruption → restart from beginning (consider)
  • Early interruption = higher risk failure

15) Special scenario: Drug-resistant TB exposure

15.1 INH-resistant contact

→ 4R (rifampin 4 months)

15.2 Rifampin-resistant contact

→ INH 9 months

15.3 MDR-TB contact (FQ susceptible)

→ Levofloxacin 6 months
(≈59% reduction TB incidence)

Monitoring:

  • QTc baseline + follow-up
  • Cardiac risk assessment

16) Post-treatment follow-up

  • No test to confirm eradication
  • TST/IGRA remains positive (do NOT repeat)
  • Re-testing has no clinical value
  • If TB symptoms develop → re-evaluate (CXR + workup)

Protection duration:

  • 12–19+ years (observational data)
  • Depends on reinfection risk (endemic settings)

17) High-yield clinical pearls (สำหรับแพทย์ใช้งานจริง)

  • Always exclude active TB before TBI treatment
  • Rifamycin regimens (4R, 3HP) = first-line in most adults
  • INH only if rifamycin contraindicated
  • Educate patient about hepatitis symptoms EVERY visit
  • Do NOT repeat IGRA/TST after positive test
  • Monthly follow-up is mandatory
  • Shorter regimens → better adherence & outcomes

18) Ultra–concise order set (copy ใช้ในคลินิก)

Diagnosis: Tuberculosis Infection (IGRA/TST positive, no active TB)

Before treatment:

  • Symptom screen TB
  • CXR
  • ± Sputum if indicated
  • Baseline LFT (risk-based)
  • Medication review (DDI)

Preferred regimen:

  • 4R (Rifampin 4 months)
    or
  • 3HP (INH + Rifapentine weekly × 12 doses)

Add:

  • Pyridoxine if INH-containing regimen
  • Monthly follow-up (AE + adherence monitoring)
ที่ ไม่มีความคิดเห็น:
ป้ายกำกับ: ,

Drug-resistant Tuberculosis (DR-TB)

Drug-resistant Tuberculosis (DR-TB)

Epidemiology + Molecular mechanisms

1) Key concepts (ทำไมต้องหลายยา)

  • DR-TB ถูกพบตั้งแต่ยุคเริ่ม chemotherapy (streptomycin) เพราะ single-agent therapy → selection of resistant mutants อย่างรวดเร็ว
  • หลักการสำคัญ: multi-drug therapy เป็นแกนของการรักษา TB จนถึงปัจจุบัน
  • ภายในผู้ป่วย 1 รายมี bacilli หลาย subpopulation และมี spontaneous mutants ตามธรรมชาติ
    • intrinsic resistance ต่อ “ยา 1 ตัว” โดยประมาณ ~1 in 10^6–10^8 organisms
    • โอกาสดื้อ “2 ยาพร้อมกัน” ~1 in 10^14 → จึงลดโอกาสเกิด resistance มากเมื่อใช้ combination

2) Terminology / Definitions ที่ใช้บ่อย (จำเป็นต่อการสื่อสาร)

(ศัพท์อาจต่างกันตามเอกสาร แต่ concept หลักเหมือนกัน)

  • Drug-resistant TB: TB ที่มี resistance ต่ออย่างน้อย 1 drug
  • INH-resistant TB: isoniazid resistance (พบบ่อย)
  • Rifampin-resistant TB (RR-TB): rifampin resistance (สำคัญมากเพราะ rifampin เป็น core ของ short-course regimen)
  • MDR-TB: อย่างน้อยดื้อ isoniazid (INH) + rifampin (RIF)
  • (XDR-TB มีนิยามเฉพาะ แยกหัวข้อ)

เชิงปฏิบัติ: “RIF resistance” มักถูกใช้เป็น proxy marker ที่ต้องคิดถึง MDR/RR-TB และปรับ regimen อย่างจริงจัง

3) Epidemiology

3.1 Global (WHO report: ภาพรวมที่ควรรู้)

  • ปี 2022: มีผู้ป่วย RR/MDR-TB >410,000 ราย (จำนวน/ปีค่อนข้างทรงตัวช่วง 2020–2022)
  • สัดส่วนโดยประมาณ:
    • ~3.3% ของ new TB cases
    • ~17% ของ previously treated cases
  • ประเทศที่ contribute จำนวน RR/MDR-TB มาก:
    • India (~27%)
    • Philippines (~7.5%)
    • Russian Federation (~7.5%)
  • แนวโน้มที่ถูกจับตา: RR/MDR-TB เพิ่มขึ้นเด่นในบางประเทศ (เช่น Indonesia, Myanmar ฯลฯ)

Gap สำคัญ: “ไม่ถูกตรวจ/ไม่ถูกยืนยัน”

  • ยังมีผู้ป่วย TB จำนวนมากที่ ไม่ได้ bacteriologically confirmed
  • แม้สัดส่วนการตรวจ rifampin resistance ในผู้ที่ยืนยันเชื้อจะดีขึ้นมากในทศวรรษที่ผ่านมา แต่ “ในเชิง absolute” ยังมี TB จำนวนมากที่ ไม่ได้เข้าถึง DST/rapid molecular testing

3.2 United States (pattern ที่สะท้อนหลักการควบคุมโรค)

  • Drug resistance ใน US โดยรวม “ต่ำ” และเคยลดลงหลังระบบควบคุมเข้ม (infection control, initial 4-drug regimen, DOT)
  • INH resistance เป็น single-drug resistance ที่พบบ่อยสุด และมีแนวโน้มค่อย ๆ เพิ่มในช่วงหลายปี
  • MDR-TB: โดยรวมลดลงเมื่อเทียบอดีต และกระจุกใน foreign-born มากกว่า
  • มีรายงาน outbreaks เป็นระยะ → ย้ำความสำคัญของ rapid detection + infection control

4) การเกิด/การคงอยู่ของ drug resistance: “Acquired vs Transmitted”

  • ปัจจัยเสี่ยงดั้งเดิมคือ prior TB treatment โดยเฉพาะ incomplete/unsupervised, dosing ผิด, regimen ไม่ครบ
  • แต่ปัจจุบันย้ำมากขึ้นว่า RR/MDR-TB จำนวนมากเกิดจาก transmission of resistant strains (ไม่ใช่เพิ่งดื้อขึ้นในระหว่างรักษาเสมอ)
  • ผลกระทบเชิงระบบ:
    • ประเทศที่ใช้ standardized regimens เป็นหลัก หาก baseline MDR prevalence สูง → failure/relapse สูงขึ้น และต้อง retreatment มาก

5) Risk factors ที่ควรถาม/ควรคิดถึงในผู้ป่วย (clinical checklist)

สงสัย MDR/RR-TB มากขึ้นเมื่อมีข้อใดข้อหนึ่ง

1.       เคยรักษา TB มาก่อน (โดยเฉพาะไม่ครบ/ขาดยา/ไม่ DOT)

2.       อาการหรือภาพรังสีแย่ลง/ไม่ดีขึ้น ขณะรับ TB therapy

3.       อยู่/เดินทาง ไปพื้นที่ prevalence DR-TB สูง

4.       สัมผัสใกล้ชิด กับผู้ป่วย DR-TB ที่ยืนยันหรือสงสัย

5.       กลุ่มเสี่ยงด้านระบบ: poor prescribing practices, poor supervision, congregate settings (เช่น เรือนจำ), infection control ไม่ดี

ปัจจัยที่ทำให้ “ดื้อแม้กินยาดี” (สำคัญและมักถูกลืม)

  • pharmacokinetic variability (absorption/metabolism/drug–drug interaction/comorbidities/genetics) → ทำให้ระดับยาต่ำบางช่วง แม้ adherence ดี

6) Nosocomial transmission + HIV (ประเด็น high-stakes)

  • เคยมี outbreaks ของ MDR-TB ใน โรงพยาบาล/เรือนจำ โดยเฉพาะช่วงที่ HIV burden สูง และ infection control ไม่เข้ม → mortality สูง
  • Implication:
    • ต้องมี hierarchy of controls: early isolation, rapid diagnostics, respirators, ventilation/negative pressure/HEPA/UVGI ตามทรัพยากร
    • ใน resource-limited settings การทำ isolation ยาก → เสี่ยง nosocomial amplification มาก

7) Molecular basis of resistance (สรุป “ยาตัวไหน-ยีนไหน” ที่ออกข้อสอบและใช้ตีความ molecular test)

แนวคิดหลัก: MTB resistance ส่วนใหญ่เกิดจาก chromosomal point mutations (ไม่ใช่ plasmid)

7.1 Isoniazid (INH)

  • สำคัญ: INH เป็น prodrug ต้องถูก activate
  • กลไกหลัก:
    • katG mutation/deletion (ลด catalase-peroxidase activity → activate INH ไม่ได้)
    • inhA mutation / inhA promoter upregulation (เปลี่ยน target หรือเพิ่ม target จนยาเอาไม่อยู่)
  • เชิงคลินิก:
    • katG มักสัมพันธ์กับ high-level resistance
    • inhA promoter mutation อาจสัมพันธ์กับ cross-resistance บางส่วนกับ ethionamide (ดูด้านล่าง)

7.2 Rifampin (RIF)

  • RIF = cornerstone ของ short-course regimen → RIF resistance = game changer
  • กลไกหลัก: rpoB mutation (β-subunit of RNA polymerase) → ลดการจับของ rifampin
  • Rapid testing:
    • NAAT บางระบบตรวจ rpoB ได้เร็วมาก → ช่วยเริ่ม regimen ที่เหมาะสมเร็ว ลด transmission

7.3 Pyrazinamide (PZA)

  • PZA เป็น prodrug → active form = pyrazinoic acid
  • กลไกหลัก: pncA mutations (pyrazinamidase)
  • Pitfall: phenotypic testing ยากเพราะต้อง acidic conditions และอาจมี false resistance ได้

7.4 Ethambutol (EMB)

  • Target: cell wall arabinan/arabinogalactan synthesis
  • กลไกหลัก: embB (โดยเฉพาะ codon 306) mutations → arabinosyl transferase alteration/overexpression

7.5 Streptomycin

  • Target: ribosome → mRNA translation
  • กลไกหลัก: rpsL / rrs mutations (S12 protein / 16S rRNA)

7.6 Fluoroquinolones (เช่น moxifloxacin/levofloxacin)

  • Target: DNA gyrase
  • กลไกหลัก: gyrA / gyrB mutations

7.7 Ethionamide

  • โครงสร้างใกล้ INH
  • กลไก: มักเกี่ยวกับ inhA alterations (แต่ไม่ใช่ katG)

8) Molecular testing vs Culture-DST (หลักการตีความ)

  • Rapid molecular tests (เช่น GeneXpert-like platforms, targeted sequencing) มีบทบาทมากใน surveillance และ bedside decisions
  • แต่ต้องจำ:
    • อาจมี false positive/false negative
    • ควร confirm ด้วย culture + phenotypic DST เมื่อทำได้ และตีความร่วมกับ clinical context
  • Programmatic benefit: ในหลาย setting การใส่ NAAT เข้า algorithm ช่วยลด unnecessary treatment และปรับ regimen ได้เร็วขึ้น

9) New regimens & Emerging resistance (สิ่งที่ต้อง “เฝ้าระวังยุคใหม่”)

  • แนวทางใหม่ทั่วโลกมุ่งไปที่ all-oral, shorter regimens โดยมี bedaquiline-core และยาร่วมเช่น clofazimine, และ regimen กลุ่ม BPaL / BPaLM (bedaquiline + pretomanid + linezolid ± moxifloxacin) ที่รายงาน success สูงในหลายบริบท
  • ความเสี่ยงใหม่: emergence of bedaquiline/clofazimine resistance
    • เชื่อมโยงกับการกลายพันธุ์เช่น Rv0678 (เกี่ยวกับ efflux regulation) → เพิ่ม MIC และมีรายงาน onward transmission
  • Clinical implication:
    • ถ้าทำได้ ควรมี phenotypic + molecular monitoring สำหรับ bedaquiline/clofazimine โดยเฉพาะในรายที่ delayed culture conversion

Practical takeaways (ใช้ได้ทันทีในคลินิก)

1.       ผู้ป่วย TB ที่ เคยรักษามาก่อน, ไม่ตอบสนอง, หรือ มาจากพื้นที่ DR-TB สูง → ต้องคิดถึง RR/MDR-TB ตั้งแต่ต้น และส่ง rapid resistance testing + culture/DST

2.       อย่าพลาด infection control ในรายสงสัย TB/DR-TB (early isolation + respirator + ventilation strategy)

3.       DOT / supervised therapy และ “prescribing correctness” สำคัญมาก ลด acquired resistance ได้จริง

4.       Resistance ไม่ได้เกิดจาก nonadherence อย่างเดียว—PK variability/drug interactions ก็ทำให้ failure และ selection ได้

5.       ยุคใหม่: เมื่อใช้ bedaquiline-based regimens ต้องคิดเรื่อง emerging resistance และติดตาม conversion/response อย่างเป็นระบบ

Treatment of Drug-Resistant Tuberculosis (DR-TB)

1) Core principles (High-yield)

  • DR-TB = ภาวะที่ซับซ้อน ต้อง expert consultation + public health TB program + DOT
  • Outcome ดีขึ้นเมื่อ:
    • Rapid diagnosis + rapid DST (molecular + culture)
    • Regimen ที่ “เหมาะสมตั้งแต่ต้น”
    • Adherence monitoring + toxicity monitoring
  • แนวทางการรักษาเป็น rapidly evolving → ควรอ้างอิง WHO + ATS/CDC/ERS/IDSA + local resources/drug availability

2) Terminology & Drug categories (จำเป็นต่อการเลือก regimen)

2.1 Types of DR-TB

  • Monoresistant TB: ดื้อยา 1 ตัว
  • Polyresistant TB: ดื้อ >1 ตัว แต่ไม่ดื้อทั้ง INH + RIF
  • RR-TB: Rifampin-resistant (treat as MDR-TB)
  • MDR-TB: ดื้ออย่างน้อย INH + RIF
  • pre-XDR/XDR-TB: ดื้อขั้นสูง (ตามนิยาม WHO ใหม่)

2.2 Drug categories

First-line drugs

  • Isoniazid (INH)
  • Rifampin (RIF)
  • Pyrazinamide (PZA)
  • Ethambutol (EMB)
    (หรือ 4-month rifapentine-moxifloxacin regimen ใน drug-susceptible TB)

Second-line drugs (เมื่อสงสัย/ยืนยัน DR-TB)

  • Fluoroquinolones (levofloxacin, moxifloxacin)
  • Bedaquiline
  • Linezolid
  • Clofazimine
  • Cycloserine
  • Delamanid
  • Injectable agents (amikacin, streptomycin) – ใช้น้อยลงในยุคใหม่

3) Clinical presentation & When to suspect DR-TB

อาการ/ภาพรังสี ≈ drug-susceptible TB (แยกจาก clinical ไม่ได้)

Predictors สำคัญที่สุด (ต้องถามเสมอ)

1.       เคยรักษา TB มาก่อน

2.       อาการ/ภาพรังสี แย่ลงระหว่างรักษา

3.       อยู่/เดินทางไปพื้นที่ DR-TB สูง

4.       สัมผัสผู้ป่วย DR-TB

4) Empiric treatment in suspected DR-TB (Clinical decision framework)

4.1 หลักการสำคัญ

  • ต้อง พยายามได้ DST ให้เร็วที่สุด
  • ห้าม “add single drug” ใน failing regimen → เสี่ยง acquired resistance

4.2 Indications for empiric DR-TB regimen (ก่อน DST)

  • Treatment failure (culture positive ≥4 เดือน)
  • Relapse TB
  • Contact MDR/RR-TB
  • Epidemiologic risk สูง (high-prevalence region)
  • Severe disease (smear+, cavitary, disseminated)

4.3 Timing

  • Stable + isolate ได้ + isolate ได้ → อาจรอ DST ได้
  • Severe illness / high suspicion → เริ่ม empiric second-line regimen ได้ทันที

5) Empiric regimen options (เชิงปฏิบัติ)

Option A: Expanded empiric regimen (classic approach)

  • First-line drugs (ถ้าอาจยัง effective) + ≥2 second-line drugs
  • Severe disease (meningitis, miliary) → เพิ่ม ≥3 second-line agents
    เช่น:
  • Fluoroquinolone + bedaquiline + core second-line drug

การเลือกยาให้พิจารณา:

  • Prior treatment history
  • Source case resistance pattern
  • Regional resistance
  • Disease site (เช่น CNS → ต้อง CSF penetration)
  • Comorbidities (renal, hepatic)

Option B: Short all-oral regimens (modern approach)

  • BPaL = bedaquiline + pretomanid + linezolid (6 เดือน)
  • BPaLM = BPaL + moxifloxacin
    ใช้ได้ในบาง setting ที่มีข้อมูล resistance pattern ชัดเจน

6) Treatment of Monoresistant TB (high-yield exam + practice)

6.1 INH-monoresistant TB (พบบ่อยสุด)

Preferred regimen

  • RIF + EMB + PZA + Fluoroquinolone × 6 เดือน
    (หรือ 4 เดือนหลัง culture conversion)

ทางเลือก:

  • ถ้า PZA intolerance → RIF + EMB + FQ × 9–12 เดือน
  • HIV: มัก extend +3 เดือน

Outcome: success >95%, relapse <5%

6.2 Rifampin monoresistance

  • Treat as MDR-TB (สำคัญมาก)

6.3 Pyrazinamide monoresistance

  • INH + RIF × 9 เดือน
    (สำเร็จ >96%)
  • นึกถึง Mycobacterium bovis

6.4 EMB / Streptomycin monoresistance

  • มัก treat similar to drug-susceptible TB

7) Treatment of Polyresistant TB (practical patterns)

หลักการ: ใช้ first-line ให้มากที่สุด + FQ ± second-line drug

ตัวอย่าง:

  • INH + EMB resistance → RIF + PZA + FQ × 6–9 เดือน
  • INH + PZA resistance → RIF + EMB + FQ × 9–12 เดือน
  • INH + EMB + PZA resistance → RIF + FQ + 1–2 active oral agents × 9–12 เดือน
    (เช่น linezolid, clofazimine)

8) Treatment of MDR-TB / RR-TB / XDR-TB (Key clinical section)

8.1 Initial approach (treatment design factors)

ต้องพิจารณา:

  • Disease severity
  • DST results
  • Cross-resistance (FQ, injectables, bedaquiline–clofazimine)
  • Prior drug exposure (>1 เดือน → efficacy ลด)
  • Toxicity profile
  • Drug availability & monitoring
  • DOT feasibility

8.2 Preferred regimen (modern standard)

Abbreviated all-oral regimen (preferred in most)

BPaL (6 เดือน)

  • Bedaquiline
  • Pretomanid
  • Linezolid

BPaLM (6 เดือน)

  • BPaL + Moxifloxacin
    (สำหรับ FQ-susceptible strains)

Supporting evidence:

  • Success ~85–90%+
  • Better than 9–20 month standard regimens
  • Lower hepatotoxicity/neuropathy (บาง study)

Linezolid dosing (practical)

  • Favor 600 mg/day (efficacy ใกล้ 1200 mg แต่ toxicity ต่ำกว่า)
  • Monitor:
    • Peripheral neuropathy
    • Myelosuppression

8.3 When to use longer individualized regimen (18–20+ months)

Indications:

  • CNS / meningeal TB
  • Disseminated TB
  • Pregnancy
  • Advanced HIV (CD4 <50 + extrapulmonary)
  • Extensive cavitary disease
  • Drug intolerance/resistance to short regimen drugs
  • Drug unavailable

Composition (intensive phase)

อย่างน้อย 4–5 active drugs:

  • Fluoroquinolone
  • Bedaquiline
  • Linezolid
  • Clofazimine
  • Cycloserine
    (± injectable ถ้า oral regimen จัดไม่ได้)

Duration:

  • Intensive: 5–7 เดือนหลัง culture conversion
  • Total: 15–21 เดือนหลัง culture conversion

9) Monitoring & Follow-up (Clinical checklist)

9.1 Sputum monitoring

  • Sputum AFB smear + culture: ที่ 2 เดือน
  • ถ้ายัง positive → ตรวจทุกเดือนจน negative
  • Positive ≥3 เดือน → evaluate:
    • Nonadherence
    • Wrong regimen
    • Malabsorption
    • New resistance

9.2 Toxicity monitoring (สำคัญมากใน DR-TB)

Bedaquiline

  • Baseline + monthly:
    • LFT
    • Electrolytes (K, Mg, Ca)
    • Creatinine
  • ECG: baseline, 2 สัปดาห์, monthly (QTc prolongation)

Linezolid

  • CBC baseline + q1–2 weeks (6–8 weeks) → then monthly
  • Monitor:
    • Peripheral neuropathy
    • Optic neuropathy
    • Anemia

QT-prolonging drugs (BDQ, clofazimine, FQ, delamanid)

  • ECG monitoring mandatory
  • QTc >500 ms → stop suspected drugs + correct electrolytes

10) Role of Surgery in MDR/XDR-TB

Indications

  • Persistent positive culture >4–6 months
  • XDR-TB unlikely curable medically
  • Massive hemoptysis
  • Bronchopleural fistula
  • Localized resectable disease + good pulmonary reserve

Best timing:

  • หลัง smear/culture conversion (ถ้าเป็นไปได้)
  • Continue full anti-TB regimen post-op

Meta-analysis: partial lung resection ↑ treatment success (aOR ~3.0)

11) Treatment failure (critical approach)

Definition: culture positive ≥4 เดือน

Management:

1.       Review DST (phenotypic + molecular)

2.       Review adherence & drug levels

3.       Assess PK issues / malabsorption

4.       Design new regimen with ≥4–5 active drugs

5.       Intensify DOT + case management

หมายเหตุ: resistance ต่อ bedaquiline/clofazimine อาจเกิดระหว่างรักษา → ควร repeat DST

12) Special populations

12.1 HIV coinfection (high-yield)

  • ใช้ DR-TB regimen หลักเหมือน non-HIV
  • ต้อง เริ่ม ART เร็ว
  • Preferred ART: Dolutegravir-based regimen
  • Interaction สำคัญ:
    • Rifampin → ต้องปรับ DTG เป็น BID
    • Efavirenz ↓ bedaquiline level
    • Linezolid → ↑ neuropathy risk

Outcome:

  • HIV ↑ mortality in MDR/XDR-TB
  • ART significantly ↓ mortality

12.2 Pregnancy

  • Data limited
  • มักใช้ longer individualized regimen
  • หลีกเลี่ยง:
    • Injectables
    • Fluoroquinolones
    • Ethionamide/prothionamide
  • PZA: ใช้ได้ถ้า benefit > risk

13) Patient-centered case management (Programmatic success factor)

องค์ประกอบสำคัญ:

  • DOT (directly observed therapy)
  • Social support (food, transport, housing)
  • Substance use management
  • Public health integration
  • Infection control

14) Prognosis

  • MDR-TB success: ~60–80% (modern regimens)
  • Historical XDR-TB: mortality สูงมาก
  • Prognosis แย่ลงเมื่อ:
    • FQ resistance
    • Poor adherence
    • Advanced HIV
    • Smear positivity
    • Malnutrition / no weight gain
  • Protective factors:
    • Bedaquiline
    • Linezolid
    • Fluoroquinolone
    • DOT
    • Surgical resection
    • Early ART (ใน HIV)
ที่ ไม่มีความคิดเห็น:
ป้ายกำกับ: ,
สมัครสมาชิก: ความคิดเห็น (Atom)