วันเสาร์ที่ 9 พฤษภาคม พ.ศ. 2569

AA Amyloidosis

AA Amyloidosis

Pathogenesis

AA Amyloidosis เกิดจากการสะสมของ serum amyloid A (SAA) protein ในรูป amyloid fibrils ภายใต้ chronic inflammatory state ทำให้เกิด progressive organ dysfunction โดยเฉพาะไต

Amyloid basics

Amyloid คือ:

  • misfolded extracellular fibrillar protein deposits
  • Congo red positive
  • apple-green birefringence under polarized light

AA amyloid precursor

AA amyloid มาจาก:

  • Serum amyloid A protein (SAA)

ซึ่งเป็น:

  • major acute phase reactant

Important cofactors in amyloid formation

Amyloid deposits มักมี:

  • Serum amyloid P (SAP)
  • glycosaminoglycans
  • heparan sulfate
  • apolipoproteins

cofactors เหล่านี้ช่วย:

  • stabilize fibrils
  • prevent degradation
  • facilitate deposition

Major causes of AA amyloidosis

Chronic inflammatory diseases

เช่น:

  • Rheumatoid Arthritis
  • chronic infection
  • autoinflammatory diseases เช่น
    • Familial Mediterranean Fever

Central pathogenesis concept

Chronic inflammation → sustained SAA elevation

Persistent inflammatory cytokines:

  • IL-6 (สำคัญที่สุด)
  • IL-1
  • TNF
  • LPS signaling

→ stimulate hepatic SAA production

SAA biology

Types

Acute phase isoforms:

  • SAA1
  • SAA2

Constitutive:

  • SAA4

Important cytokine

IL-6

เป็น major driver ของ SAA synthesis

จึงอธิบายว่า:

  • IL-6 inhibitors อาจลด amyloid progression ได้

SAA1 genotype (high yield)

SAA1 alleles

  • SAA1.1
  • SAA1.3
  • SAA1.5

บาง genotype:

  • amyloidosis risk สูงขึ้น

FMF + SAA1 interaction

ใน Armenian FMF:

  • SAA1-alpha homozygous
    → renal AA amyloidosis risk ↑ ~7 fold

Physiologic roles of SAA

SAA มีหน้าที่หลายอย่าง:

  • chemotaxis
  • cytokine induction
  • macrophage activation
  • HDL metabolism
  • innate immunity modulation

Key pathogenesis steps

Step 1: Chronic inflammation

→ persistent cytokine production

Step 2: Massive SAA overproduction

SAA อาจสูงได้ >1000-fold

Step 3: Proteolytic cleavage

SAA ถูก cleavage → AA fragments

Step 4: Misfolding & aggregation

AA fragments misfold → fibrils

Step 5: Tissue deposition

→ organ dysfunction

Where processing occurs

Macrophages internalize SAA:

  • lysosomal processing
  • release amyloidogenic peptides
  • extracellular fibril formation

Intrinsic amyloidogenicity

บาง SAA fragments:

  • intrinsically prone to misfolding
    โดยเฉพาะ amino-terminal sequences

Inflammasome involvement

ASC (inflammasome adaptor protein)
อาจร่วมใน:

  • amyloid formation
  • inflammation amplification

Organ deposition

อวัยวะที่พบบ่อย:

  • kidney
  • liver
  • spleen

Renal involvement

Most clinically important:

  • proteinuria
  • nephrotic syndrome
  • CKD
  • ESKD

Distribution pattern

Fragment size อาจกำหนดตำแหน่ง deposition:

  • small fragments → glomerular deposition
  • larger fragments → vascular deposition

Why not all inflammatory patients get amyloidosis?

แม้ SAA สูง แต่มีเพียงบางคนเกิด amyloidosis

แสดงว่าต้องมี:

  • genetic susceptibility
  • environmental factors
  • abnormal processing pathways

Amyloid-enhancing factor (AEF)

Animal studies:

  • amyloid deposition accelerated by preexisting amyloid seeds
  • nucleation/seeding phenomenon

concept นี้คล้าย:

  • prion-like propagation

Clinical implications

Most important principle

Persistent SAA elevation = ongoing amyloid risk

Therapeutic target

เป้าหมายหลัก:

  • suppress inflammation
  • keep SAA low

Important thresholds

SAA <10 mg/L

สัมพันธ์:

  • regression/stabilization ของ amyloid

SAA persistently >50 mg/L

สัมพันธ์:

  • worsening organ dysfunction
  • progression ของ amyloidosis

FMF clinical pearl

ใน Familial Mediterranean Fever:

  • uncontrolled inflammation
  • recurrent attacks
  • intercurrent infection

→ trigger “amyloid storm” ได้

Modern therapeutic implications

Drugs ที่ลด:

  • IL-1
  • IL-6
  • TNF

สามารถลด:

  • SAA production
  • amyloid progression

Key take-home messages

  • AA amyloidosis เกิดจาก chronic SAA overproduction
  • IL-6 เป็น major cytokine driver
  • SAA misfolding + proteolysis → amyloid fibrils
  • Genetic susceptibility สำคัญมาก (เช่น SAA1 alleles)
  • Persistent high SAA predicts progression
  • Treatment principle = aggressive inflammation control

Causes, Clinical Manifestations & Diagnosis

AA amyloidosis เกิดจาก extracellular deposition ของ fibrils ที่มาจาก serum amyloid A protein (SAA) ซึ่งเป็น acute phase reactant ในภาวะ chronic inflammation

Major causes of AA amyloidosis

เกิดได้จาก chronic inflammatory conditions ทุกชนิด

Important etiologies

Rheumatologic diseases

  • Rheumatoid Arthritis
  • Juvenile Idiopathic Arthritis
  • Ankylosing Spondylitis
  • psoriatic arthritis
  • Behçet syndrome

Autoinflammatory diseases

  • Familial Mediterranean Fever
  • Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Periodic Syndrome
  • Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes
  • mevalonate kinase deficiency

Chronic infections

  • tuberculosis
  • osteomyelitis
  • bronchiectasis
  • chronic injection-related infection

Others

  • inflammatory bowel disease
  • obesity
  • malignancy
  • hidradenitis suppurativa
  • Castleman disease

Epidemiology

ปัจจุบัน incidence ลดลงมาก เพราะ:

  • biologics
  • improved control of inflammatory diseases
  • antibiotics ที่มีประสิทธิภาพ

Geographic variation

Turkey

FMF เป็นสาเหตุถึง ~80% ของ AA amyloidosis

High-risk genotype

ใน FMF:

  • MEFV M694V homozygous
  • SAA1.1 homozygous

→ renal amyloidosis risk ↑ มาก

Organ involvement

Most common organ = kidney (~90%)

Clinical presentations:

  • proteinuria
  • nephrotic syndrome
  • CKD
  • ESKD

Other organs

อาจพบ:

  • GI involvement
  • cardiac amyloidosis
  • hepatomegaly
  • splenomegaly

Renal manifestations

Typical presentation

  • nephrotic-range proteinuria
  • edema
  • progressive renal dysfunction

Variant presentations

บางราย:

  • predominantly vascular deposition
  • tubular deposition

จึงอาจ:

  • proteinuria ไม่มาก
  • bland urine sediment
  • progressive renal failure เด่น

Amyloid storm

คือ:

  • rapid deterioration of kidney function
    มัก triggered by:
  • infection
  • inflammatory flare

Rheumatoid arthritis-related AA amyloidosis

Risk factors

  • longstanding disease
  • poorly controlled inflammation
  • severe seropositive RA
  • extraarticular disease

Major manifestations in RA

Japanese series:

  • nephropathy ~59%
  • GI symptoms ~58%
  • cardiomyopathy ~40%

Prognosis

Historically poor:

  • renal failure major cause of death

แต่ prognosis ดีขึ้นมากหลัง biologic era

Juvenile idiopathic arthritis (JIA)

อดีตเคยเป็น major cause ของ pediatric AA amyloidosis

ปัจจุบันลดลงอย่างมากจาก:

  • aggressive immunomodulatory therapy

Ankylosing spondylitis

AA amyloidosis:

  • established complication
  • kidney involvement เด่น
  • ปัจจุบันพบลดลงมาก

Diagnosis

Core principle

“ต้อง tissue biopsy”

Diagnostic clues

สงสัยในผู้ป่วยที่มี:

  • chronic inflammatory disease
  • nephrotic syndrome
  • progressive CKD
  • unexplained proteinuria

Preferred initial biopsy

Abdominal fat pad aspiration

ข้อดี:

  • safe
  • minimally invasive

Sensitivity:

  • ~80%

Other biopsy sites

  • rectal biopsy
  • gingival biopsy
  • affected organ biopsy

Histology

Congo red stain

พบ:

  • apple-green birefringence under polarized light

Confirming AA type

ต้องทำ:

  • immunohistochemistry
  • immunofluorescence

เพื่อหา:

  • AA protein positivity
    และ exclude:
  • AL amyloidosis

Important differential diagnosis

1. AL Amyloidosis

ต้อง exclude เสมอ

ตรวจ:

  • serum immunofixation
  • urine immunofixation
  • serum free light chains

2. Hereditary amyloidosis

เช่น:

  • transthyretin amyloidosis

3. Dialysis-related amyloidosis

เกิดจาก:

  • β2-microglobulin deposition

Laboratory testing

Inflammatory markers

  • CRP
  • ESR

ช่วยประเมิน:

  • chronic inflammation
  • treatment response

Serum amyloid A (SAA)

ดีที่สุดในการ monitor disease activity

Important pearl:

AA amyloidosis ที่ ESR/CRP ปกติ “พบได้น้อยมาก”

Imaging

SAP scintigraphy

ใช้ assess systemic amyloid burden

แต่ availability จำกัดมาก

Clinical pearls

Think AA amyloidosis when:

  • longstanding inflammatory disease
  • proteinuria/nephrotic syndrome
  • unexplained CKD
  • chronic elevated CRP/SAA

Important FMF pearl

AA amyloidosis อาจเกิด:

  • “ก่อน classic FMF attacks”
    (phenotype 2 FMF)

Key take-home messages

  • AA amyloidosis = complication of chronic inflammation
  • Kidney involvement พบบ่อยที่สุด
  • Persistent SAA elevation เป็น key driver
  • Diagnosis ต้องอาศัย tissue biopsy
  • ต้องแยกจาก AL amyloidosis เสมอ
  • Early aggressive inflammatory control ลด incidence ได้มาก

Treatment & Prognosis

AA amyloidosis เป็น complication ของ chronic inflammation ที่เกิดจาก persistent elevation ของ serum amyloid A protein (SAA) ดังนั้น “หัวใจสำคัญของการรักษา” คือ aggressive control ของ underlying inflammatory disease

Treatment goals

เป้าหมายหลัก:

1.       suppress inflammation

2.       reduce SAA production

3.       prevent further amyloid deposition

4.       preserve organ function โดยเฉพาะ kidney

Core treatment principle

Treat the underlying disease

Examples:

  • inflammatory arthritis → immunosuppression
  • chronic infection → antibiotics/source control
  • malignancy → surgery/chemotherapy

Why treatment works

เมื่อ inflammation ลดลง:

  • hepatic SAA production ↓
  • circulating SAA ↓
  • amyloid progression slows
  • proteinuria และ renal function อาจดีขึ้น

Important prognostic marker

Serum amyloid A (SAA)

Target

SAA <10 mg/L

สัมพันธ์กับ:

  • amyloid stabilization/regression
  • improved renal outcome
  • improved survival

Prevention of AA amyloidosis

Key concept

Early inflammatory control ช่วยลด incidence อย่างมาก

FMF

ใน Familial Mediterranean Fever:

  • Colchicine เป็น cornerstone prevention
  • ลด amyloidosis risk อย่างมาก

High-risk mutations:

  • M694V
  • M680I

CAPS

ใน Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes:

  • IL-1 inhibitors ลด AA amyloidosis dramatically

Adult-onset Still disease

Biologic era:

  • IL-1 inhibitors
  • IL-6 inhibitors

→ incidence ลดลงมาก

Treatment by disease category

1. Inflammatory arthritis-associated AA amyloidosis

Preferred biologic = Tocilizumab

โดยเฉพาะ:

  • RA
  • JIA
  • inflammatory arthritis with persistent SAA elevation

Why tocilizumab?

Mechanism:

  • anti-IL-6 receptor antibody
  • suppresses SAA production strongly

Clinical benefits

Compared with other biologics:

  • lower SAA
  • lower progression to ESKD
  • improved eGFR/proteinuria

Tocilizumab cautions

Risk:

  • GI perforation
    especially in:
  • diverticulosis
  • GI disease

Alternative biologics

TNF inhibitors

เช่น:

  • Adalimumab
  • Infliximab
  • Etanercept

effective ถ้า control inflammation ได้ดี

Other options

  • abatacept
  • rituximab
  • cyclophosphamide
  • JAK inhibitors

2. Autoinflammatory disease-associated AA amyloidosis

รักษา disease-specific pathway

Examples:

  • FMF → colchicine
  • CAPS → IL-1 blockade
  • TRAPS → biologics
  • MKD → IL-1 targeting

3. Chronic gout-associated AA amyloidosis

Rare but possible

Preferred:

  • IL-1 inhibitors
  • chronic antiinflammatory control
    ร่วมกับ:
  • urate-lowering therapy

4. Inflammatory bowel disease

Options:

  • TNF inhibitors
  • JAK inhibitors

IL-6 inhibitors:

  • not effective for IBD itself
  • GI perforation risk

5. Castleman disease

Multicentric disease

Preferred:

  • tocilizumab

Unicentric disease

Preferred:

  • surgical resection

6. Chronic infection-associated AA amyloidosis

รักษา:

  • underlying infection

ไม่มี role ชัดเจนของ systemic immunosuppression

7. Malignancy-associated AA amyloidosis

รักษา malignancy:

  • surgery
  • chemotherapy
  • source removal

Idiopathic AA amyloidosis

บางรายไม่พบ cause

Suggested therapy:

  • tocilizumab
  • anakinra ในบางกรณี

Organ-specific management

Renal involvement

  • RAAS blockade
  • edema management
  • CKD care
  • dialysis/transplant if needed

GI involvement

  • bleeding management
  • nutrition support
  • dysmotility management

Cardiac involvement

  • arrhythmia management
  • HF therapy

Investigational therapies

Prevent fibril formation

เช่น:

  • eprodisate
  • fibril inhibitors

Amyloid clearance strategies

เช่น:

  • anti-AA antibodies
  • anti-SAP antibodies

ยังไม่ standard clinical use

Prognosis

Untreated disease

mortality สูงจาก:

  • ESKD
  • infection
  • heart failure
  • GI bleeding/perforation

Poor prognostic factors

  • older age
  • hypoalbuminemia
  • baseline ESKD
  • persistently elevated SAA

Survival

Median survival:

  • ~133 months ใน modern cohorts

Outcome ดีขึ้นมากใน biologic era

Kidney transplantation

ปัจจุบัน outcome ดีขึ้นมาก

5-year survival:

  • ~86%

แต่ recurrence risk สูงขึ้นหาก:

  • persistent SAA elevation post-transplant

Practical clinical pearls

Most important management principle

“Control SAA aggressively”

Think persistent inflammation if:

  • CRP/SAA ยังสูง
  • proteinuria progressing
  • ongoing organ dysfunction

แม้ผู้ป่วยดู asymptomatic

Key take-home messages

  • Treatment of AA amyloidosis = treatment of underlying inflammation
  • SAA suppression สำคัญที่สุด
  • Tocilizumab มีบทบาทสำคัญใน inflammatory arthritis-associated AA amyloidosis
  • FMF prevention relies heavily on colchicine
  • Persistent elevated SAA predicts progression and recurrence
  • Prognosis ดีขึ้นมากใน biologic era

 

ที่ ไม่มีความคิดเห็น:
ป้ายกำกับ:

Familial Mediterranean Fever (Epidemiology, Genetics & Pathogenesis)

Familial Mediterranean Fever (Epidemiology, Genetics & Pathogenesis)

FMF เป็น monogenic autoinflammatory disease ที่พบบ่อยที่สุด เกิดจาก mutation ใน MEFV gene ทำให้เกิด recurrent fever และ serositis จาก dysregulated innate immunity และ pyrin inflammasome activation

Epidemiology

Geographic distribution

พบบ่อยในประชากรรอบ Mediterranean basin:

  • Turkish
  • Armenian
  • Arab
  • Non-Ashkenazi Jewish
  • Middle Eastern populations

Prevalence ที่สำคัญ

Armenia

  • prevalence ~1:500
  • carrier rate ~1:7

Israel

  • non-Ashkenazi Jews:
    • prevalence ~1:500–1000
  • Ashkenazi Jews:
    • prevalence ต่ำมาก (~1:73,000)

Outside Mediterranean

พบได้ใน:

  • Japan
  • China
  • Europe
  • United States

ดังนั้น:

ethnicity ช่วย support diagnosis แต่ “ไม่ใช้ rule out disease”

Evolutionary hypothesis

Carrier rate สูงอาจเกิดจาก:

  • selective advantage ต่อ infection

โดย pyrin มีบทบาทตอบสนองต่อ bacterial toxins เช่น:

  • Clostridioides difficile Infection
  • Yersinia pestis exposure historically

Genetics

MEFV gene

  • chromosome 16p13.3
  • มี 10 exons
  • encode protein “pyrin”

Inheritance

โดยทั่วไป:

  • autosomal recessive

แต่:

  • บางรายมีเพียง single mutation (monoallelic disease)
  • บาง mutation มี dominant-like inheritance ได้

Important mutations

Founder mutations (สำคัญมาก)

คิดเป็น ~75% ของ classic FMF:

  • M694V
  • M694I
  • M680I
  • V726A
  • E148Q

M694V mutation (high-yield)

สำคัญที่สุด และสัมพันธ์ severe disease

Features:

  • earlier onset
  • severe attacks
  • arthritis
  • erysipelas-like erythema
  • splenomegaly
  • frequent attacks
  • amyloidosis risk สูง

มักต้อง:

  • higher colchicine dose

Exon 10 mutations

เช่น:

  • M694V
  • M680I

สัมพันธ์:

  • severe phenotype
  • classic FMF presentation

Exon 2/3 variants

เช่น:

  • E148Q
  • R202Q
  • P369S

มัก:

  • milder disease
  • atypical FMF
  • later onset

E148Q controversy

ยัง unclear ว่า pathogenic จริงหรือไม่

Characteristics:

  • low penetrance
  • homozygotes อาจ asymptomatic
  • amyloidosis rare

แต่:

  • ถ้าร่วมกับ pathogenic mutation อื่น → disease risk เพิ่มขึ้นมาก

Penetrance

สำคัญมาก:

  • 95% ของ heterozygotes ไม่มีอาการ
  • บางคนมี 2 mutations แต่ asymptomatic ได้

แสดงว่า:

  • disease expression ขึ้นกับ modifier genes + environment

FMF phenotypes

Phenotype 1

Classic FMF:

  • recurrent fever
  • serositis
  • symptomatic disease

Phenotype 2

มี:

  • AA amyloidosis/proteinuria
    แต่ไม่มี classic attacks

Phenotype 3

  • asymptomatic
  • มี biallelic mutations

Disease modifiers

Genetic modifiers

SAA1 genotype

สัมพันธ์ amyloidosis risk สูงขึ้นมาก

MICA alleles

อาจ influence:

  • onset age
  • attack frequency

Microbiome

Gut microbiota อาจสัมพันธ์:

  • disease severity
  • inflammatory burden

Pathogenesis (สำคัญมาก)

Pyrin function

Pyrin เป็น:

  • intracellular pattern-recognition sensor
  • expressed mainly in myeloid cells

Normal physiology

ภาวะปกติ:

  • RhoA-GTPase pathway active
  • pyrin ถูก phosphorylated
  • inhibitory 14-3-3 proteins จับ pyrin
    → inflammasome inactive

During inflammation

infection/toxin → inhibit RhoA pathway

ผล:

  • pyrin dephosphorylation
  • pyrin inflammasome assembly
  • caspase-1 activation
  • IL-1β + IL-18 release
  • pyroptosis

FMF mechanism

MEFV mutation → gain-of-function pyrin mutation

ผล:

  • inflammasome activation ง่ายผิดปกติ
  • trigger เล็กน้อยก็เกิด attack ได้
    เช่น:
  • stress
  • cold exposure

Cytokines involved

สำคัญที่สุด:

  • IL-1β
  • IL-18

ผล downstream:

  • neutrophilia
  • chemotaxis
  • fever
  • serositis

Why colchicine works

Colchicine ยับยั้ง:

  • microtubule function
  • neutrophil motility
  • inflammasome assembly

จึงลด:

  • FMF attacks
  • AA amyloidosis risk

(อธิบายจาก dependence ของ pyrin inflammasome ต่อ cytoskeletal processes)

Why attacks self-resolve?

ยังไม่ชัดเจน

Hypothesis:

  • neutrophil extracellular traps (NETs)
    เกิด negative feedback → inflammation subsides ภายใน ~72 ชั่วโมง

Key clinical-pathophysiologic correlations

Severe phenotype associated with:

  • M694V homozygous
  • exon 10 mutations
  • high IL-1 activation
  • higher amyloidosis risk

Important practical points

Think FMF when:

  • recurrent short febrile episodes
  • serositis
  • Mediterranean ancestry
  • elevated inflammatory markers
  • no infection found

Key take-home messages

  • FMF = pyrin inflammasome disease
  • MEFV mutation causes gain-of-function inflammation
  • IL-1β เป็น cytokine หลัก
  • M694V = severe phenotype + amyloidosis risk
  • Disease expression depends on modifier genes/environment
  • Colchicine works largely through inhibition of inflammasome-related pathways
ที่ ไม่มีความคิดเห็น:
ป้ายกำกับ:
สมัครสมาชิก: บทความ (Atom)