วันศุกร์ที่ 15 พฤษภาคม พ.ศ. 2569

Multiple Myeloma (MM): Overview of Management

Multiple Myeloma (MM): Overview of Management

หลักสำคัญของการรักษา MM

Multiple Myeloma

MM ยังถือว่า:

  • รักษาไม่หายขาด” ด้วย conventional therapy
  • แต่รักษาได้ยาวนานมากขึ้นมากในยุค modern therapy

Goals:

  • ลด tumor burden
  • reverse CRAB complications
  • prolong PFS/OS
  • improve quality of life
  • achieve deep response/MRD negativity

Step 1 — Verify diagnosis ก่อนเสมอ

สำคัญมาก

ต้องแยก:

  • MGUS
  • SMM
  • MM

เพราะ:

  • MGUS/SMM ไม่จำเป็นต้องรักษา
  • MM ต้องรักษาทุกราย

Clinical pearl:

อย่ารีบตีความ anemia/renal failure/bone lesion ว่าเกิดจาก MM เสมอ

เช่น:

  • CKD จาก DM
  • osteoporosis
  • metastatic cancer

อาจ coexist กับ MGUS ได้


Pretreatment evaluation


Baseline labs

ควรมี:

Test

Purpose

CBC

anemia/cytopenia

Creatinine/GFR

kidney

Calcium

hypercalcemia

Albumin

staging

LDH

prognosis

Beta-2 microglobulin

staging

SPEP/UPEP

M protein

Immunofixation

subtype

Serum FLC

light chain disease


Bone marrow study

ต้องทำ:

  • marrow aspiration + biopsy
  • flow cytometry
  • FISH
  • cytogenetics

Important FISH:

  • t(4;14)
  • t(14;16)
  • t(14;20)
  • del17p
  • gain 1q

Imaging

Preferred:

  • whole-body low-dose CT
  • PET/CT
  • MRI

Purpose:

  • bone lesions
  • extramedullary disease
  • spinal compression

Risk stratification

Risk สำคัญต่อ:

  • prognosis
  • treatment intensity

High-risk genetics:

  • del17p
  • t(4;14)
  • t(14;16)
  • gain 1q

Goals of therapy

1.       control disease

2.       reverse organ damage

3.       deep remission

4.       delay relapse

5.       preserve quality of life


Core treatment concept

แบ่งคนไข้เป็น:

A. Transplant eligible

vs

B. Transplant ineligible


Autologous stem cell transplant (ASCT)

สำคัญมากใน modern MM


ใครเหมาะกับ ASCT

ไม่ได้ใช้ strict age cutoff

ดู:

  • physiologic age
  • ECOG
  • cardiac function
  • liver function
  • infection status

ทั่วไป:

  • 77 ปี มักไม่เหมาะ
  • ECOG 3–4 ไม่ดี
  • uncontrolled infection contraindicated

Kidney failure ไม่ใช่ absolute contraindication

แม้ dialysis ก็ทำได้

แต่:

  • toxicity สูงขึ้น
  • ต้องลด melphalan dose

Benefit ของ ASCT

Major benefit:

  • progression-free survival (PFS) ดีขึ้นมาก

ประมาณ:
+20 เดือนขึ้นไป

แต่:

  • overall survival อาจไม่ต่างชัดเจนในยุค modern therapy

ข้อเสียของ ASCT

Short-term toxicities:

  • cytopenia
  • infection
  • GI toxicity
  • fatigue

Rare:

  • AML/MDS secondary malignancy

Initial therapy


Transplant eligible

Approach:

1.       induction chemotherapy

2.       stem cell collection

3.       ASCT (early หรือ delayed)

4.       maintenance


Induction therapy

ใช้ประมาณ:
3–6 cycles

Purpose:

  • ลด tumor burden
  • reverse CRAB
  • prepare for transplant

Modern regimens

Common backbone:

  • proteasome inhibitor
  • IMiD
  • dexamethasone
    ± anti-CD38 antibody

Examples:

  • VRd
  • DVRd
  • IsaVRd

Stem cell collection

ทำแม้:

  • ยังไม่ตัดสินใจ transplant ทันที

เพราะเก็บไว้ใช้ตอน relapse ได้


Transplant ineligible

Approach:

  • induction 8–12 เดือน
  • maintenance until progression

เลือก regimen ตาม:

  • frailty
  • comorbidities
  • tolerance

Maintenance therapy

Purpose:

  • prolong remission
  • suppress residual disease

Common:

  • lenalidomide
  • ± proteasome inhibitor

Response evaluation

ประเมินทุก cycle


IMWG response criteria

ประเมินด้วย:

  • SPEP/UPEP
  • FLC
  • marrow
  • imaging

Minimal residual disease (MRD)

สำคัญมากใน modern MM

MRD negative:
prognosis ดีมาก

Sensitivity:
10^-5 ถึง 10^-6


Clinical pearl

แม้ MRD สำคัญ:

ยังไม่มีหลักฐานชัดว่าเปลี่ยน regimen เพื่อไล่ MRD negative แล้ว OS ดีขึ้น


Relapsed / refractory MM

MM แทบทั้งหมด relapse ในที่สุด


Indication for retreatment

Treat เมื่อมี:

  • CRAB relapse
  • extramedullary disease
  • rapid paraprotein rise

ไม่จำเป็นต้องรักษาทุก biochemical relapse ทันที


Aggressive relapse

ถือว่า high-risk ถ้า:

  • relapse <24 เดือนหลัง first-line + transplant
    หรือ
  • refractory disease

Need:

  • aggressive multiagent therapy
  • clinical trial
  • CAR-T consideration

CAR-T therapy

Modern breakthrough

Examples:

  • cilta-cel
  • ide-cel

Target:
BCMA


Benefit

สามารถ:

  • deep response
  • long remission
  • MRD negativity

ใน heavily pretreated MM


Toxicities

Important:

  • CRS
  • neurotoxicity
  • prolonged cytopenia
  • infection

Extramedullary disease

Prognosis แย่

Current promising therapy:

  • bispecific antibodies
  • teclistamab
  • talquetamab

Prevention and management of complications

สำคัญพอ ๆ กับ chemotherapy


Bone disease

ใช้:

  • bisphosphonate
    หรือ
  • denosumab

เพื่อป้องกัน:

  • fractures
  • skeletal events

Spinal cord compression

Emergency

Treatment:

  • dexamethasone
  • RT
  • surgery (บางราย)
  • systemic therapy

Fracture management

Long bone:

  • orthopedic fixation

Vertebral compression:

  • kyphoplasty
  • vertebroplasty

Kidney protection

Avoid:

  • NSAIDs
  • dehydration
  • nephrotoxins

Adjust dose:

  • lenalidomide
  • zoledronic acid

Infection prophylaxis

ควร:

  • influenza vaccine
  • pneumococcal vaccine
  • consider prophylactic antibiotics

Thrombosis prophylaxis

IMiDs:

  • lenalidomide
  • pomalidomide
  • thalidomide

เพิ่ม VTE risk สูง

ต้องประเมิน thrombosis risk ทุกคน


Hypercalcemia management

Symptomatic:

  • IV fluid
  • bisphosphonate
  • steroid
  • calcitonin
  • dialysis (บางราย)

Neuropathy

Cause:

  • MM itself
  • bortezomib
  • thalidomide

ต้อง monitor closely และปรับยาเร็ว


Hyperviscosity

Rare but emergency

Symptoms:

  • bleeding
  • blurry vision
  • confusion

Treatment:

  • plasmapheresis

Key modern concepts


1. MM treatment เปลี่ยนเร็วมาก

ยุคใหม่มี:

  • monoclonal antibodies
  • CAR-T
  • bispecific antibodies
  • MRD-guided strategy

2. MM กลายเป็น chronic disease มากขึ้น

ผู้ป่วยจำนวนมาก:

  • อยู่ได้หลายปีถึง >10 ปี

3. Depth of response สำคัญมาก

MRD-negative:
better survival


4. Relapse management individualized มาก

ขึ้นกับ:

  • prior drugs
  • refractory status
  • timing of relapse
  • frailty
  • genetics

High-yield take-home points

  • Verify MM diagnosis carefully ก่อนรักษา
  • Initial workup:
    • marrow + FISH
    • SPEP/UPEP/FLC
    • CT/PET/MRI
  • แบ่งผู้ป่วยเป็น transplant eligible vs ineligible
  • ASCT ยังเป็น major standard therapy
  • Maintenance therapy สำคัญมาก
  • MRD negativity = excellent prognosis
  • MM almost always relapses eventually
  • CAR-T และ bispecific antibodies เปลี่ยน landscape ของ relapsed MM
  • Supportive care สำคัญมาก:
    • bone protection
    • infection prevention
    • kidney protection
    • thrombosis prophylaxis

Multiple Myeloma (MM): Clinical features, Diagnosis, Differential diagnosis

Multiple Myeloma (MM): Clinical features, Diagnosis, Differential diagnosis

Overview

Multiple Myeloma คือ plasma cell neoplasm ที่มีการสร้าง monoclonal immunoglobulin (M protein)

ลักษณะสำคัญ:

  • clonal plasma cell proliferation ใน bone marrow
  • osteolytic bone destruction
  • monoclonal protein production
  • end-organ damage

Epidemiology

  • ~1–2% ของ cancers ทั้งหมด
  • ~17% ของ hematologic malignancies
  • median age 65–74 ปี
  • ชาย > หญิง (~1.4:1)
  • African ancestry risk สูงกว่า White ~2–3 เท่า

Risk factors:

  • อายุ
  • obesity
  • Agent Orange (ฝนเหลือง)
  • familial MM
  • MGUS

Clinical presentation

จำ CRAB

Letter

Meaning

C

HyperCalcemia

R

Renal insufficiency

A

Anemia

B

Bone lesions


Common presenting symptoms

Symptom/sign

Frequency

Anemia

73%

Bone pain

58%

Elevated creatinine

48%

Fatigue/weakness

32%

Hypercalcemia

28%

Weight loss

24%


Bone disease

Hallmark ของ MM

ลักษณะ:

  • osteolytic lesions
  • osteoporosis
  • pathologic fractures
  • vertebral compression fractures

Pain pattern:

  • axial skeleton
    • back
    • pelvis
    • ribs
    • shoulders
  • movement-related pain
  • severe pain ~10%

Common sites:

  • vertebrae
  • skull
  • ribs
  • pelvis
  • proximal femur/humerus

Renal disease

พบบ่อยมาก

Creatinine elevated ~50%

Major causes:

1.       Light chain cast nephropathy (myeloma kidney)

2.       Hypercalcemia

Other causes:

  • AL amyloidosis
  • light chain deposition disease
  • drugs

Important clinical pearl

Dipstick urine protein อาจ negative ได้
เพราะ dipstick detect albumin ไม่ detect light chain

ดังนั้น:

  • ต้องส่ง UPEP + urine immunofixation

Hypercalcemia

เกิดจาก osteolysis

Severity:

  • Ca 11 mg/dL พบบ่อย
  • severe hypercalcemia = emergency

Symptoms:

  • confusion
  • dehydration
  • AKI
  • arrhythmia

Anemia

มักเป็น:

  • normocytic normochromic anemia

Mechanisms:

  • marrow replacement
  • low EPO
  • cytokine effect
  • dilutional effect จาก M protein

Neurologic complications

1. Spinal cord compression

Medical emergency

สงสัยเมื่อ:

  • severe back pain
  • weakness
  • paresthesia
  • bowel/bladder dysfunction

Workup:

  • urgent MRI whole spine

Treatment:

  • steroids
  • RT
  • surgery
  • chemotherapy

2. Hyperviscosity syndrome

พบน้อย
มักสัมพันธ์ IgM MM

Symptoms:

  • bleeding
  • blurry vision
  • confusion
  • neurologic symptoms

Treatment:

  • plasmapheresis emergently

3. Peripheral neuropathy

ไม่ common ใน classic MM

ถ้ามีให้คิดถึง:

  • AL amyloidosis
  • POEMS syndrome

Infection risk

เกิดจาก:

  • hypogammaglobulinemia
  • impaired lymphocyte function
  • immunoparesis

Common infections:

  • encapsulated bacteria
  • pneumonia
  • sepsis

Monoclonal protein (M protein)

Detection:

  • SPEP
  • immunofixation
  • serum free light chain (FLC)
  • UPEP

MM subtype distribution

Type

Frequency

IgG

52%

IgA

21%

Light chain only

16%

IgD

2%

Biclonal

2%

IgM

0.5%

Nonsecretory

~3–6%


Light chain MM

สำคัญมาก clinically

Features:

  • total protein อาจปกติ
  • kidney injury สูง
  • SPEP (protein electrophoresis of the serum) อาจ negative

Diagnosis:

  • serum FLC (free light chain)
  • urine immunofixation

Nonsecretory MM

Criteria:

  • serum/urine immunofixation negative
  • normal FLC ratio

Monitoring:

  • imaging
  • marrow evaluation

Peripheral smear

Common findings:

  • rouleaux formation
  • anemia
  • leukopenia
  • thrombocytopenia

Bone marrow findings

Diagnostic requirement:

  • clonal plasma cells 10%

Morphology:

  • eccentric nucleus
  • basophilic cytoplasm
  • perinuclear hof
  • clock-face chromatin

Immunophenotype

Typical MM phenotype:

Marker

Expression

CD38

positive

CD138

positive

CD56

positive

CD19

negative

CD45

usually negative

Clonality:

  • kappa restricted OR lambda restricted

Imaging in MM

ปัจจุบัน preferred over skeletal survey:

  • Whole-body low-dose CT
  • PET/CT
  • MRI

MRI

Sensitive ที่สุดสำหรับ marrow lesion

MRI > CT/PET ใน:

  • marrow infiltration
  • early focal lesions

PET/CT

ดีสำหรับ:

  • extramedullary disease
  • metabolically active lesions

Skeletal survey

ปัจจุบัน sensitivity ต่ำกว่า CT/MRI/PET

Classic findings:

  • punched-out lytic lesions
  • osteopenia
  • fractures

Diagnostic criteria (IMWG)

Diagnosis ต้องมี:

A. Clonal plasma cells 10%

OR plasmacytoma

PLUS

B. Myeloma-defining event


Myeloma-defining events

CRAB criteria

C — Hypercalcemia

  • Ca >11 mg/dL

R — Renal insufficiency

  • Cr >2 mg/dL
    or CrCl <40

A — Anemia

  • Hb <10
    or >2 g/dL below normal

B — Bone lesions

  • 1 osteolytic lesion

SLiM criteria (Sixty," "Light chain ratio," MRI)

Biomarkers ที่ถือว่าเป็น MM แม้ยังไม่มี CRAB

S

60% clonal plasma cells

Li

FLC ratio 100
AND involved FLC 100 mg/L

M

MRI >1 focal lesion


Evaluation workup

Initial labs:

  • CBC
  • Creatinine
  • Calcium
  • SPEP + immunofixation
  • serum FLC
  • quantitative Ig

Further:

  • UPEP + urine IF
  • bone marrow biopsy
  • FISH/cytogenetics
  • CT/PET/MRI

Staging:

  • albumin
  • LDH
  • beta-2 microglobulin

Differential diagnosis


MGUS

Criteria:

  • M protein <3 g/dL
  • marrow plasma cells <10%
  • no CRAB

Progression:
~1%/year


Smoldering MM (SMM)

Criteria:

  • M protein 3 OR marrow plasma cells 10–60%
  • no CRAB/SLiM

Waldenström macroglobulinemia (WM)

Features:

  • IgM monoclonal protein
  • lymphoplasmacytic lymphoma
  • CD20+
  • MYD88 mutation

Unlike MM:

  • less lytic lesions
  • more lymphadenopathy/hepatosplenomegaly

Solitary plasmacytoma

Criteria:

  • single lesion
  • normal marrow
  • no CRAB
  • no other lesions on imaging

AL amyloidosis

Suggestive findings:

  • nephrotic syndrome
  • cardiomyopathy
  • hepatomegaly
  • macroglossia

Usually:

  • fewer marrow plasma cells
  • no lytic lesions

POEMS syndrome

Mnemonic:

  • Polyneuropathy
  • Organomegaly
  • Endocrinopathy
  • Monoclonal protein
  • Skin changes

Features:

  • osteosclerotic lesions
  • VEGF สูง
  • neuropathy เด่น

Clinical pearls

1. MM อาจไม่มี M spike บน SPEP

Especially:

  • light chain MM
  • nonsecretory MM

2. Dipstick protein negative ไม่ exclude MM kidney

เพราะ dipstick ไม่ detect light chains


3. MRI sensitive ที่สุดสำหรับ marrow lesion

Especially:

  • smoldering MM
  • spinal disease

4. Spinal cord compression = oncologic emergency

ต้อง MRI ด่วน


5. SLiM biomarkers ถือว่าเป็น active MM แล้ว

แม้ไม่มี CRAB


High-yield take-home points

  • MM = plasma cell malignancy with CRAB features
  • Bone pain + anemia + renal failure ต้องคิดถึง MM เสมอ
  • SPEP alone ไม่พอ ต้องมี FLC + immunofixation
  • Light chain MM มัก renal failure สูง
  • MRI/PET/CT superior กว่า skeletal survey
  • Diagnosis ต้องมี:
    • clonal plasma cells/plasmacytoma
      PLUS
    • CRAB หรือ SLiM criterion
  • Differential สำคัญ:
    • MGUS
    • SMM
    • WM
    • AL amyloidosis
    • metastatic cancer