Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP/PCP) in HIV

Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP/PCP) in HIV

1. เมื่อใดควรสงสัย

คิดถึง PJP ในผู้ป่วย HIV โดยเฉพาะ ไม่ได้รับ ART และ CD4 <200 cells/µL ที่มี ไข้ ไอแห้ง และเหนื่อยมากขึ้นแบบกึ่งเฉียบพลัน หลายวันถึงหลายสัปดาห์ โดยมักมีอาการประมาณ 3 สัปดาห์ก่อนมาพบแพทย์

• ปัจจัยสนับสนุน: CD4 percentage <14%, เคยเป็น PJP, oral thrush, น้ำหนักลด และ HIV RNA สูง
• เหนื่อยขณะออกแรงหรือออกซิเจนลดลงขณะเดินเป็นลักษณะที่พบได้เด่น
• ตรวจปอดปกติได้ประมาณ 50% จึงไม่ควรใช้ผลฟังปอดตัดโรค
• Hemoptysis หรือ pleural effusion ไม่ใช่ลักษณะทั่วไป ควรค้นหาโรคอื่นหรือการติดเชื้อร่วม

2. การตรวจเบื้องต้นและภาพรังสี

การตรวจ	ลักษณะสำคัญและข้อจำกัด
SpO₂ / ABG	ประเมิน hypoxemia; A–a gradient กว้างพบได้บ่อย แม้ระยะแรก SpO₂ ขณะพักอาจยังปกติ
CXR	มักพบ bilateral diffuse interstitial/alveolar infiltrates แต่ ระยะแรกปกติได้ถึงประมาณ 25%
HRCT chest	มักพบ bilateral patchy ground-glass opacities; HRCT ปกติทำให้โอกาสเป็น PJP ต่ำมาก แต่ภาพผิดปกติไม่ได้จำเพาะ
LDH	มักสูง แต่ไม่จำเพาะ ไม่ใช้ยืนยันหรือตัดโรคเพียงอย่างเดียว
Serum β-D-glucan (BDG)	ใช้สนับสนุนการวินิจฉัย ต้องแปลร่วมกับความเสี่ยง อาการ และผลตรวจทางเดินหายใจ

อาจพบ lung cysts และ spontaneous pneumothorax; หากเหนื่อยหรือ hypoxemia แย่ลงฉับพลันควรประเมินภาวะแทรกซ้อนนี้

3. การยืนยันการวินิจฉัย

ใช้ respiratory specimen ส่ง P. jirovecii PCR และ/หรือ DFA ตามความพร้อมของห้องปฏิบัติการ เชื้อไม่สามารถเพาะด้วยวิธีมาตรฐานได้

สิ่งส่งตรวจ	การเลือกใช้
Induced sputum	เริ่มในผู้ป่วยคงที่และให้ความร่วมมือ; sensitivity ของ PCR ประมาณ 85–100% และ DFA ประมาณ 55–90%
Bronchoalveolar lavage (BAL)	ใช้เมื่อเก็บ induced sputum ไม่ได้ หรือผลลบแต่ยังสงสัยสูง; diagnostic yield ประมาณ 90–100%
Endotracheal aspirate	ทางเลือกแรกที่เหมาะสมในผู้ป่วยใส่ท่อช่วยหายใจ อาจช่วยหลีกเลี่ยง bronchoscopy
Upper airway specimen / oral wash	ใช้เมื่อเก็บตัวอย่างส่วนล่างไม่ได้ แต่ความแม่นยำต่ำกว่า ต้องระวังทั้งผลบวกและลบลวง

ผล induced sputum เป็นลบ โดยเฉพาะ staining ไม่สามารถตัด PJP ได้ หากยังสงสัยสูงให้พิจารณา BAL ตามความปลอดภัย ผล PCR บวกต้องแปลร่วมกับอาการ เพราะอาจเป็น colonization และยังไม่มีค่า Ct มาตรฐานที่แยก colonization จากโรคได้แน่นอน

4. การแปลผล β-D-glucan

• ใช้ >80 pg/mL เป็นระดับสนับสนุน PJP แต่ต้องอ้างอิงชนิด assay และเกณฑ์ของห้องปฏิบัติการ
• การศึกษาหนึ่งในผู้ป่วย HIV พบ sensitivity ประมาณ 92%, specificity 65%
• ผลบวกไม่จำเพาะต่อ PJP: พบได้ในเชื้อราอื่น โดยเฉพาะ histoplasmosis หรือบวกลวงจาก albumin infusion และวัสดุ cellulose บางชนิด
• ผลลบลดโอกาสเป็นโรค แต่ ไม่ควรใช้ตัดโรคเพียงลำพังเมื่อ pretest probability สูง

5. แนวทางใช้ใน ER

1.       ประเมินความรุนแรงก่อน: respiratory distress, SpO₂, ความต้องการออกซิเจน และ ABG เมื่อจำเป็น

2.       ส่ง CXR; หาก CXR ปกติหรือไม่ชัดแต่ยังสงสัย ให้พิจารณา HRCT

3.       เก็บ induced sputum หรือ endotracheal aspirate ส่ง PCR ± DFA และพิจารณา serum BDG

4.       หากอาการหนักและสงสัยสูง ให้เริ่ม empiric treatment โดยไม่รอผลยืนยัน พร้อมเก็บสิ่งส่งตรวจให้เร็วที่สุด การเริ่มรักษาแล้วไม่ได้ทำให้หมดโอกาสตรวจพบเชื้อทันที

5.       หากผลลบแต่ยังสงสัยสูง ให้ทบทวนคุณภาพตัวอย่าง พิจารณา BAL และค้นหาโรคอื่นหรือ coinfection

6. โรคร่วมและโรคเลียนแบบที่ห้ามพลาด

ประมาณ 15% มีโรคอื่นหรือการติดเชื้อร่วม และอาจสูงกว่านี้ในพื้นที่ที่ TB ชุก

• TB: ต้องคิดถึงเสมอ; advanced HIV อาจไม่มี cavity หรือมี CXR ปกติ
• Bacterial pneumonia, influenza และ COVID-19: สามารถเกิดร่วมกับ PJP ได้
• Histoplasmosis: อาจมี diffuse infiltrates และ BDG สูงเหมือนกัน; adenopathy, hepatosplenomegaly หรือ mucosal ulcers ช่วยชี้นำ
• CMV pneumonitis: พบไม่บ่อยใน HIV ส่วนใหญ่อยู่ในกลุ่ม CD4 <50; การยืนยันต้องมีหลักฐานทางพยาธิวิทยาที่เข้าได้
• Pulmonary Kaposi sarcoma: อาจไม่มีรอยโรคผิวหนัง

จุดจำ: ผู้ป่วย HIV ที่มี ไอแห้ง + เหนื่อยกึ่งเฉียบพลัน + hypoxemia ต้องคิดถึง PJP แม้ฟังปอดและ CXR ปกติ; ผลตรวจพบ PJP แล้วก็ยังต้องประเมิน TB และการติดเชื้อร่วม โดยเฉพาะเมื่ออาการไม่ดีขึ้นตามคาด

---

การรักษาและการป้องกัน

1. ประเมินความรุนแรงก่อนเริ่มรักษา

ประเมิน respiratory distress, RR, SpO₂, ความต้องการออกซิเจน ประวัติแพ้ยา การทำงานของไต และความสามารถในการรับประทาน/ดูดซึมยา

ความรุนแรง	Oxygenation	แนวทางเบื้องต้น
Mild	PaO₂ ≥70 mmHg และ A–a gradient <35 mmHg	TMP-SMX รับประทาน; ไม่ต้องให้ steroid
Moderate	PaO₂ 60–<70 หรือ A–a gradient 35–<45	TMP-SMX + steroid; รับไว้ในโรงพยาบาล
Severe	PaO₂ <60 หรือ A–a gradient ≥45 หรือมี impending respiratory failure	TMP-SMX IV + steroid; ประเมิน ICU

NIH แนะนำเริ่ม IV ในกลุ่ม moderate-to-severe แล้วเปลี่ยนเป็นรับประทานเมื่อดีขึ้น หากสงสัย PJP สูง ให้เริ่มรักษาระหว่างรอผลยืนยัน

2. ยาหลัก: TMP-SMX นาน 21 วัน

• ขนาด TMP 15–20 mg/kg/day แบ่งทุก 6–8 ชั่วโมง โดยคำนวณจาก TMP component
• Mild และรับประทานได้: ใช้ PO; severe หรือดูดซึมยาไม่ดี: ใช้ IV
• ปรับขนาดตามการทำงานของไต
• DS = TMP/SMX 160/800 mg; SS = 80/400 mg
• ตัวอย่างผู้ป่วย 60 kg: TMP เป้าหมาย 900–1,200 mg/day; DS 2 เม็ดทุก 8 ชั่วโมง ให้ TMP 960 mg/day
• แม้เกิด PJP ระหว่างได้รับ TMP-SMX prophylaxis ยังใช้ TMP-SMX ขนาดรักษาได้ โดยประเมิน adherence ร่วมด้วย

ข้อมูลขนาดต่ำกว่ามาตรฐานมีแนวโน้มลดพิษจากยา แต่ยังไม่ควรใช้แทนขนาดมาตรฐานเป็นกิจวัตรในผู้ป่วยหนัก

3. Adjunctive corticosteroid

ให้เมื่อ PaO₂ room air <70 mmHg หรือ A–a gradient ≥35 mmHg เริ่มเร็วที่สุด โดยควรภายใน 72 ชั่วโมงหลังเริ่มยารักษา PJP

ช่วงเวลา	Prednisone PO
วันที่ 1–5	40 mg วันละ 2 ครั้ง
วันที่ 6–10	40 mg วันละครั้ง
วันที่ 11–21	20 mg วันละครั้ง

หากต้องให้ IV: NIH ใช้ methylprednisolone 80% ของขนาด prednisone เช่น prednisone 40 mg เทียบกับ methylprednisolone 32 mg ซึ่งต่างจากเอกสารแนบที่ระบุ 75%

4. ทางเลือกเมื่อใช้ TMP-SMX ไม่ได้

ทุกสูตรรักษา 21 วัน

สูตร	ขนาดในผู้ใหญ่	ข้อพิจารณา
Clindamycin + primaquine	Clindamycin PO 450 mg ทุก 6 ชม. หรือ 600 mg ทุก 8 ชม.; ถ้ารุนแรงใช้ IV 600 mg ทุก 6 ชม. หรือ 900 mg ทุก 8 ชม. ร่วมกับ primaquine base 30 mg PO/day	ใช้ได้รวมถึง severe disease; primaquine มีเฉพาะยารับประทาน
TMP + dapsone	TMP 5 mg/kg PO ทุก 8 ชม. + dapsone 100 mg/day	สำหรับ mild–moderate
Atovaquone	750 mg PO วันละ 2 ครั้ง พร้อมอาหาร	เหมาะกับ mild disease; ประสิทธิภาพต่ำกว่า TMP-SMX
Pentamidine IV	4 mg/kg/day infusion ≥60 นาที	ทางเลือกใน severe disease โดยเฉพาะเมื่อรับประทานไม่ได้; ต้องเฝ้าระวังพิษใกล้ชิด

ตรวจ G6PD ก่อนให้ primaquine หรือ dapsone และใช้ยาอื่นหากพร่องเอนไซม์ ระวัง hemolysis และ methemoglobinemia

Aerosolized pentamidine ใช้ป้องกัน ไม่ใช้รักษา PJP

5. การติดตามและภาวะแทรกซ้อนจากยา

ตรวจ baseline และติดตาม CBC, creatinine/eGFR, electrolytes โดยเฉพาะ K และ liver enzymes

• TMP-SMX: rash, fever, cytopenia, hyperkalemia, AKI และ hepatitis; TMP อาจทำให้ creatinine สูงจากการยับยั้ง tubular secretion โดย GFR ไม่ลด แต่ต้องแยกจาก AKI จริง
• Primaquine/dapsone: hemolysis และ methemoglobinemia; หาก SpO₂ ต่ำผิดสัดส่วนกับ PaO₂ ให้คิดถึงภาวะนี้
• Pentamidine: hypotension, arrhythmia, nephrotoxicity, pancreatitis และ hypo-/hyperglycemia; ติดตาม ECG, BP, glucose, renal function และ electrolytes
• ผื่นเล็กน้อยอาจรักษาต่อหรือพิจารณา desensitization หลังอาการหายตามความเหมาะสม แต่ SJS/TEN ห้าม rechallenge/desensitization
• ไม่เติม leucovorin เพื่อป้องกัน myelosuppression ระหว่างรักษาด้วย TMP-SMX เพราะอาจเพิ่ม treatment failure

ผู้ป่วยนอกควรประเมินซ้ำภายใน 1 สัปดาห์ หรือเร็วกว่านั้นหากอาการแย่ลง

6. หากอาการไม่ดีขึ้น

อาการอาจแย่ลงในช่วง 2–3 วันแรก จาก inflammatory response จึงยังไม่สรุปว่าเชื้อดื้อยา แต่ต้องประเมินสาเหตุอันตรายทันทีหากทรุดลง

หากไม่ดีขึ้นหลัง 4–8 วัน ให้ทบทวน:

• การวินิจฉัย ขนาดยา adherence และการดูดซึม
• Coinfection เช่น TB, bacterial pneumonia หรือเชื้อราอื่น
• Pneumothorax, fluid overload และพิษจากยา
• พิจารณา bronchoscopy/BAL หากยังไม่ยืนยันหรือสงสัยโรคร่วม

หากรุนแรงขึ้นระหว่างใช้ PO ให้เปลี่ยนเป็น IV ตามความเหมาะสม; หากล้มเหลวต่อ TMP-SMX พิจารณา clindamycin–primaquine หรือ IV pentamidine ร่วมกับอายุรแพทย์โรคติดเชื้อ

7. ART และ secondary prophylaxis

• ถ้ายังไม่ได้ ART: เริ่มภายใน 2 สัปดาห์หลังเริ่มรักษา PJP เมื่อสามารถให้ยาได้
• ถ้าใช้อยู่แล้ว โดยทั่วไปให้ต่อ พร้อมตรวจ drug interactions
• หลังครบ 21 วัน ให้ secondary prophylaxis ต่อทันที โดยใช้ TMP-SMX เป็นหลัก

8. Primary prophylaxis

ผู้ที่ยังไม่ได้ ART หรือกำลังเริ่ม ART: ให้เมื่อ CD4 <200 cells/µL

ผู้ที่ใช้ ART อยู่แล้ว: ให้/เริ่มใหม่เมื่อ

• CD4 <100 ไม่ว่า viral load เท่าใด หรือ
• CD4 100–200 และมี HIV RNA ตรวจพบอย่างต่อเนื่อง

สูตรป้องกันที่ใช้บ่อย

• TMP-SMX DS 1 เม็ดวันละครั้ง หรือ SS 1 เม็ดวันละครั้ง
• หากต้องป้องกัน toxoplasmosis ร่วมด้วย โดยเฉพาะ Toxoplasma IgG positive และ CD4 <100 นิยม DS วันละครั้ง
• ทางเลือก: DS 1 เม็ดสัปดาห์ละ 3 วัน, atovaquone 1,500 mg/day พร้อมอาหาร หรือสูตร dapsone ตามความเหมาะสม
• Dapsone เดี่ยวและ pentamidine ไม่ป้องกัน toxoplasmosis จึงต้องเลือกสูตรให้ครอบคลุมหากมีข้อบ่งชี้

การหยุด prophylaxis: โดยทั่วไปเมื่อ ART ทำให้ CD4 ≥200 ต่อเนื่อง ≥3 เดือน; อาจพิจารณาหยุดที่ CD4 100–200 หาก viral load undetectable ต่อเนื่อง 3–6 เดือน ส่วน CD4 <100 ควรให้ต่อ

 

Adrenocortical carcinoma (ACC)

Adrenocortical carcinoma (ACC)

อาการ การวินิจฉัย และ staging

ควรสงสัย ACC เมื่อพบ adrenal mass ร่วมกับ rapid-onset Cushing syndrome, virilization หรือการสร้าง steroid หลายชนิดพร้อมกัน รวมถึงก้อนใหญ่ heterogeneous หรือมี local invasion โดยไม่ควรทำ needle biopsy ของ primary lesion ที่สงสัย ACC

1. ลักษณะโรคและปัจจัยเสี่ยง

• มะเร็งพบได้น้อย อุบัติการณ์ประมาณ 1–2 ราย/ล้านคน/ปี แต่ในผู้ใหญ่มักมีพฤติกรรมรุนแรง
• อายุมีสองช่วงสูงสุด: เด็ก <5 ปี และผู้ใหญ่อายุประมาณ 40–50 ปี
• พบในหญิงมากกว่าชาย
• ส่วนใหญ่เป็น sporadic; syndromes ที่สัมพันธ์ ได้แก่ Li-Fraumeni/TP53, Beckwith–Wiedemann และ MEN1
• Molecular pathways สำคัญ ได้แก่ TP53, IGF2 และ Wnt/β-catenin แต่ยังไม่ใช่การตรวจเริ่มต้นแทน hormonal evaluation และ imaging

2. การแสดงโรค

ประมาณ 60% ของผู้ใหญ่มี hormone excess ส่วนที่เหลือมักมาด้วยอาการจากก้อนหรือ incidental finding

การแสดงโรค	เบาะแสสำคัญ
Cushing syndrome	น้ำหนักขึ้น อ่อนแรง นอนไม่หลับ และอาการดำเนินเร็วในช่วง 3–6 เดือน
Cortisol + androgen excess	น่าสงสัย ACC โดยเฉพาะเมื่อมี Cushing ร่วม virilization; อาจไม่มี muscle/skin atrophy เด่น
Virilization	ในผู้มี adrenal mass สนับสนุน carcinoma มากกว่า adenoma
Estrogen/aldosterone excess	พบได้น้อยกว่า
Nonfunctioning tumor	ปวดท้อง/สีข้าง คลำก้อน น้ำหนักลด เบื่ออาหาร หรือพบจาก imaging
เด็ก	มักมาด้วย virilization มากกว่า isolated Cushing syndrome

Cortisol-secreting ACC มี prognosis แย่กว่า nonfunctioning ACC และเพิ่มความเสี่ยง infection, metabolic และ vascular complications ระหว่างรักษา

3. Hormonal evaluation: ตรวจแม้ไม่มีอาการชัด

เป้าหมายคือระบุ secretory phenotype ประเมินอันตรายจากฮอร์โมน และเก็บ baseline markers สำหรับติดตามหลังรักษา

ระบบ	การตรวจที่บทความเสนอ
Cortisol	ACTH, 24-hour urinary free cortisol และ 1-mg overnight DST ตามบริบท
Androgens/steroid precursors	DHEAS, androstenedione, testosterone, 17-OHP
Estrogen	Estradiol ในชายและหญิงหลัง menopause
Pheochromocytoma	Plasma หรือ urinary metanephrines ก่อน intervention
Mineralocorticoid	Aldosterone และ renin หากมี hypertension และ/หรือ hypokalemia
ผลกระทบทางเมตาบอลิก	Glucose และ potassium

ACC อาจสร้างฮอร์โมนปลายทางได้ไม่มีประสิทธิภาพ แต่สร้าง steroid precursors หลายชนิดสูง ดังนั้นไม่มี overt hormone syndrome ไม่ได้แปลว่าไม่มี biochemical abnormality

ลักษณะสนับสนุน ACC: cortisol ร่วมกับ androgen/precursor excess ต่างจาก cortisol-producing adenoma ที่มักไม่มี androgen excess เด่น

4. Imaging และการประเมิน extent

• CT: ประเมินลักษณะก้อนและแยกจาก adenoma รวมถึงค้นหา local invasion/metastases
• MRI: เสริมเมื่อประเมินความสัมพันธ์กับเนื้อเยื่อข้างเคียง โดยเฉพาะ renal vein/IVC involvement
• FDG-PET/CT: ช่วยในก้อนน่าสงสัยและค้นหา metastases แต่ ไม่แทน conventional imaging ทั้งหมด; benign adenoma บางก้อนมี FDG uptake และรอยโรคเล็กอาจถูกพลาด

ตำแหน่งแพร่กระจายที่พบบ่อย ได้แก่ liver, lung, lymph nodes และ bone จึงต้อง staging ให้ครอบคลุม โดยเลือกการตรวจเพิ่มเติมตามอาการและผล imaging

5. Biopsy และการยืนยันพยาธิวิทยา

ไม่ทำ FNA เพื่อวินิจฉัย primary adrenal lesion ที่สงสัย ACC

• Cytology แยก cortical adenoma จาก carcinoma ไม่ได้ดี
• เสี่ยง tumor seeding ตาม needle tract
• อาจมีบทบาทเมื่อสงสัย adrenal metastasis จากมะเร็งอื่น และผลจะเปลี่ยนการรักษา
• ต้อง exclude pheochromocytoma ก่อน adrenal biopsy เสมอ

การประเมินชิ้นเนื้อหลัง resection ควรทำโดย pathologist ที่มีประสบการณ์ โดยพิจารณา:

• Weiss/modified Weiss criteria: mitotic activity, atypical mitoses, necrosis, clear-cell proportion และ capsular invasion
• Ki-67 proliferation index: ช่วยประเมินความก้าวร้าวร่วมกับข้อมูลอื่น ไม่ใช้ค่าเดียวตัดสิน
• SF-1, inhibin และ Melan-A: ช่วยยืนยัน adrenocortical origin

Local invasion หรือ distant metastasis เป็นหลักฐานชัดของ malignant behavior ส่วนก้อนที่ยังไม่มีการลุกลามต้องอาศัยเกณฑ์พยาธิวิทยาประกอบ

6. Staging ในผู้ใหญ่

Stage	นิยามโดยสรุป	5-year disease-specific survival ใน registry ที่บทความอ้างถึง
I	ก้อน ≤5 ซม. จำกัดใน adrenal, N0M0	82%
II	ก้อน >5 ซม. ยังจำกัดใน adrenal, N0M0	61%
III	ลุกลามเนื้อเยื่อ/อวัยวะข้างเคียง, renal vein/IVC tumor thrombus และ/หรือ regional nodes แต่ ไม่มี distant metastasis	50%
IV	Distant metastasis	13%

ตัวเลขเป็นข้อมูลประชากรจาก registry ไม่ใช่ prognosis เฉพาะราย

ข้อควรจำ: Local invasion หรือ venous tumor thrombus โดยไม่มี distant metastasis จัดเป็น stage III ไม่ใช่ stage IV

7. ประเด็นสำหรับห้องฉุกเฉิน

• Adrenal mass + Cushing ที่เกิดเร็ว/virilization: ควรเร่งประเมิน ACC และส่งต่อทีมเฉพาะทาง
• ตรวจ BP, glucose และ potassium เพื่อค้นหาผลจาก hormone excess
• ผู้มี cortisol excess ต้องระวัง infection และ metabolic/vascular complications
• ก่อน biopsy หรือ invasive procedure ต้องประเมิน pheochromocytoma
• หาก imaging สงสัย ACC ให้ประสาน endocrine–surgical oncology เพื่อวางแผน staging และการจัดการก้อน โดยหลีกเลี่ยงหัตถการที่ทำให้ capsule แตกหรือเกิด tumor seeding

---

การรักษา Adrenocortical carcinoma (ACC)

Complete surgical resection เป็นการรักษาเดียวที่มีโอกาสหายขาด หลังผ่าตัดให้เลือก observation หรือ adjuvant therapy ตาม stage, resection margin และ proliferation rate/Ki-67 ส่วนโรคแพร่กระจายหรือโตเร็ว มักใช้ EDP–mitotane พร้อมควบคุมฮอร์โมนควบคู่กัน

1. การรักษาเริ่มต้น: ผ่าตัดในศูนย์เชี่ยวชาญ

• เป้าหมายคือ R0 resection โดยไม่ทำ capsule แตกหรือเกิด tumor spillage
• อาจต้องทำ en bloc resection ของอวัยวะที่ถูกลุกลาม
• Renal vein/IVC tumor thrombus ไม่ใช่ข้อห้ามผ่าตัดโดยอัตโนมัติ
• เอา suspicious lymph nodes ออก; ประโยชน์ของ routine lymphadenectomy ยังไม่แน่นอน
• เลือก open adrenalectomy สำหรับ known/highly suspected ACC ส่วนใหญ่ ส่วน minimally invasive approach พิจารณาเฉพาะรายที่ไม่มี invasion และมั่นใจว่าได้ R0 โดยทีมเชี่ยวชาญ
• Neoadjuvant therapy ยังไม่ใช่มาตรฐาน อาจใช้ใน borderline-resectable disease เป็นรายบุคคล

ก่อนผ่าตัดต้องประเมิน secretory status: ผู้มี cortisol-producing tumor แม้ hypercortisolism ไม่รุนแรง อาจมี HPA-axis suppression และต้องได้ perioperative glucocorticoid coverage

2. การรักษาหลังผ่าตัด

ความเสี่ยงกลับเป็นซ้ำ	ลักษณะสำคัญ	แนวทางของผู้เขียน
ต่ำ	R0, Ki-67 ≤10% และไม่มีปัจจัยเสี่ยงเด่น	ส่วนใหญ่เลือก observation
สูง	Ki-67 >10%, high mitotic rate, margin ไม่หมด, capsule rupture/spillage หรือก้อนใหญ่ร่วม vascular/capsular invasion	Adjuvant mitotane
สูงมาก	เช่น Ki-67 ≥20% ร่วมกับ extensive vascular invasion/IVC thrombus	อาจเพิ่ม cisplatin-based chemotherapy แต่ประโยชน์ยังไม่ชัด

Stage III ต้องประเมินละเอียด แม้ Ki-67 ต่ำก็อาจมีเหตุให้เลือก adjuvant therapy

ADIUVO trial: ผู้ป่วย low-risk 91 ราย พบ 5-year recurrence-free survival 79% กับ mitotane เทียบ 75% กับ observation ไม่แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญ แต่การศึกษาปิดก่อนกำหนดและช่วงความเชื่อมั่นกว้าง จึงไม่ได้ยืนยันว่าไม่มีประโยชน์ในทุก subgroup

ระยะเวลา mitotane

• High-risk: ประมาณ 3–5 ปี ตาม tolerability และระยะเวลาที่ได้ therapeutic level
• Low-risk ที่คัดเลือกให้ยา: โดยทั่วไปประมาณ 2 ปี

Adjuvant RT: พิจารณาเมื่อ margin ไม่หมด/ไม่แน่นอน, tumor spillage หรือความเสี่ยง local recurrence สูง ประโยชน์หลักคือ local control ยังไม่มี OS benefit ที่ชัดเจนสม่ำเสมอ

3. Mitotane: ขนาดและ therapeutic monitoring

Mitotane เป็นทั้ง adrenolytic drug และ steroidogenesis inhibitor มี half-life ยาวและสะสมในไขมัน จึงปรับยาโดยดูทั้งระดับยาและอาการ

• สูตรเริ่ม: 0.5 g BID แล้วค่อยเพิ่มตาม tolerability ในช่วง 4–12 สัปดาห์
• Target plasma level 14–20 µg/mL
• ตรวจระดับยาประมาณทุก 2–3 สัปดาห์ช่วง titration และทุก 4–6 สัปดาห์ ตามแผนต่อมา
• ไม่ควรใช้ขนาดยาอย่างเดียวตัดสินว่าเพียงพอ เพราะความต้องการแตกต่างกันมาก

ผลไม่พึงประสงค์	สิ่งที่ต้องประเมิน
คลื่นไส้ อาเจียน เบื่ออาหาร อ่อนเพลีย	อาจเป็น toxicity หรือ cortisol replacement ไม่พอ
ง่วง สับสน เวียนศีรษะ ataxia	ระวัง neurotoxicity และระดับยาสูง
Hepatotoxicity	ติดตาม liver tests
Dyslipidemia	ติดตาม lipid; บทความเสนอ pravastatin/rosuvastatin เพื่อลด interaction
Hypogonadism/SHBG สูง	ประเมินอาการและฮอร์โมนในชาย
Ovarian cysts	ปวดท้องน้อยต้องคิดถึง cyst complication รวมถึง torsion

Mitotane มี drug interactions มากจากการเพิ่ม hepatic metabolism และอาจลดประสิทธิภาพ hormonal contraception ต้องวางแผนคุมกำเนิดที่เหมาะสม

4. Adrenal insufficiency ระหว่างใช้ mitotane

ผู้ใช้ mitotane ส่วนใหญ่ต้องได้ glucocorticoid replacement ยกเว้นยังมี persistent endogenous hypercortisolism

• ผู้เขียนเริ่ม hydrocortisone 30–40 mg/day แบ่ง 2–3 ครั้ง แล้วปรับตามอาการและผลตรวจ
• อาจต้องใช้มากกว่าขนาด replacement ทั่วไป เพราะ mitotane เพิ่ม cortisol clearance
• Mitotane เพิ่ม CBG ทำให้ total serum cortisol ดูสูงได้ ทั้งที่ replacement ไม่เพียงพอ
• ติดตามอาการ BP, Na/K, creatinine และ hormonal indices โดยผู้เชี่ยวชาญ ไม่ใช้ serum cortisol ค่าเดียวตัดสิน

Fludrocortisone ไม่ต้องเริ่มทุกรายทันที ให้เมื่อมีหลักฐาน mineralocorticoid deficiency เช่น postural hypotension, hyponatremia/hyperkalemia และ renin สูง

ผู้ป่วยต้องมี medical alert, sick-day rules และ emergency injectable hydrocortisone

หลังหยุด mitotane ห้ามหยุด hydrocortisone ทันที: ค่อยปรับลดและติดตาม adrenal recovery เพราะฤทธิ์ยาอาจคงอยู่นาน และบางรายมี adrenal insufficiency ถาวร

5. Recurrent หรือ advanced ACC

รูปแบบโรค	แนวทาง
Isolated recurrence ที่ R0 ได้	พิจารณาผ่าตัดซ้ำ โดยเฉพาะ disease-free interval ≥12 เดือน
Limited metastases	คัดเลือกผ่าตัด, RT หรือ ablation ตามตำแหน่งและ biology
Low burden, low-grade, recurrence ช้า	อาจใช้ mitotane monotherapy
Extensive, high-grade หรือ rapidly progressive	EDP–mitotane เป็น front-line regimen
ปวด/กดเบียดจาก metastasis	Palliative RT หรือ local therapy

EDP = etoposide + doxorubicin + cisplatin

FIRM-ACT จำนวน 304 ราย เปรียบเทียบ EDP–mitotane กับ streptozotocin–mitotane พบ:

• Objective response 23% เทียบ 9%
• Median PFS 5 เทียบ 2.1 เดือน
• Median OS 14.8 เทียบ 12 เดือน โดยความแตกต่าง OS ไม่ถึงนัยสำคัญ

หลัง progression: พิจารณา clinical trial และ systemic options ตามบริบท Pembrolizumab มี activity ใน phase II studies เช่น ORR 23% ใน 39 ราย แต่ยังไม่ใช่หลักฐานว่าควรใช้แทน EDP–mitotane ทุกราย ส่วน targeted agents หลายชนิดยังให้ผลจำกัด

6. ควบคุม hypercortisolism อย่างจริงจัง

Cortisol excess เพิ่มความเสี่ยง infection, diabetes, hypertension และ vascular complications และอาจเป็นเหตุเสียชีวิตก่อน tumor burden เอง ไม่ควรรอ mitotane ออกฤทธิ์อย่างเดียวในรายรุนแรง

ยา	ขนาดเริ่มตามบทความ	ข้อควรระวัง
Metyrapone	250 mg QID ปรับตามผล สูงสุดที่กล่าวถึง 6 g/day	อาจเพิ่ม mineralocorticoid precursors → hypertension/hypokalemia
Osilodrostat	2 mg BID; รายรุนแรงอาจเริ่มสูงกว่านี้ภายใต้ทีมเฉพาะทาง	Adrenal insufficiency และ QTc prolongation
Ketoconazole	200 mg TID แล้วปรับตามผล	มักใช้เสริมหากควบคุมไม่พอ; ต้องติดตามตับและ interactions
Mifepristone	ทางเลือกเสริมในบางรายที่ควบคุมยาก	ต้องใช้แผนติดตามเฉพาะ
IV etomidate	ทางเลือกเมื่อรุนแรงและกินยาไม่ได้	ต้อง inpatient monitoring และ protocol เฉพาะทาง

เมื่อใช้ metyrapone/osilodrostat ควรใช้ LC-MS/MS cortisol assay หากทำได้ เพราะ 11-deoxycortisol รบกวน immunoassay ทำให้ดูเหมือน cortisol ยังสูง

หากใช้ potassium-sparing drugs ร่วม K supplements ต้องตรวจ K ถี่ เพราะเมื่อ cortisol ควบคุมได้หรือไตแย่ลง อาจเปลี่ยนเป็น hyperkalemia

7. การติดตามหลังรักษา

• CT/MRI chest–abdomen–pelvis ทุก 3 เดือนใน 2–3 ปีแรก แล้วค่อยยืดเป็นทุก 4–6 เดือนตามแผนและความเสี่ยง
• FDG-PET/CT เป็นการตรวจเสริม ไม่แทน contrast CT/MRI ทุกราย
• Functional tumors: ติดตามฮอร์โมนที่เคยสูงเป็น baseline markers; ความถี่ biochemical surveillance ต่างกันระหว่างศูนย์
• ประเมิน recurrence ควบคู่กับ mitotane toxicity และ under-/overreplacement ของ steroid

สำหรับ ER: ผู้ป่วย ACC ที่ใช้ mitotane แล้วมีอาเจียน อ่อนเพลีย ความดันต่ำ สับสน หรือ electrolyte abnormalities ต้องประเมิน adrenal crisis และ drug toxicity พร้อมกัน; ส่วนผู้มี cortisol excess รุนแรงต้องค้นหา infection และ metabolic complications แม้อาการติดเชื้ออาจไม่เด่น