วันศุกร์ที่ 27 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2569

Von Willebrand Disease (VWD) Management

Von Willebrand Disease (VWD)

Minor bleeding, minor procedures

1. บทนำ (Clinical Scope)

การรักษา VWD ต้อง individualized ตาม

  • Type (1, 2A/2B/2M/2N, 3)
  • Severity และ site ของ bleeding
  • Need for invasive procedure
  • Baseline VWF และ FVIII
  • Prior response to DDAVP

หัวข้อนี้เน้น:

  • Minor bleeding
  • Minor surgery / procedures
  • DDAVP use + DDAVP trial
    (ไม่รวม major bleeding / major surgery)

2. General Principles of Care (หลักการดูแลผู้ป่วย VWD)

2.1 Patient education (สำคัญมาก)

ควรให้คำแนะนำเรื่อง:

  • Type ของ VWD และ bleeding risk
  • เมื่อใดควรมาพบแพทย์
  • แจ้งแพทย์ก่อนทำหัตถการทุกครั้ง
  • Family screening (first-degree relatives)

แนะนำ:

  • MedicAlert bracelet / card
  • Avoid high-impact sports (case-by-case)

2.2 การลดความเสี่ยง bleeding

ควรหลีกเลี่ยง:

  • NSAIDs
  • Aspirin
  • Antiplatelet drugs (ถ้าไม่จำเป็น)

สนับสนุน:

  • Dental care สม่ำเสมอ
  • Good oral hygiene (ลด mucosal bleeding)

2.3 Screening ภาวะแทรกซ้อนจากเลือดออกเรื้อรัง

ควรตรวจ:

  • CBC
  • Ferritin
    ในผู้ป่วยที่มี:
  • Heavy menstrual bleeding
  • Recurrent epistaxis
  • Chronic GI bleeding

2.4 ผู้ป่วยที่ต้องใช้ anticoagulant/antiplatelet

หลักสำคัญ:

ถ้ามีข้อบ่งชี้ชัดเจน ยังสามารถให้ antithrombotic therapy ได้

ต้องพิจารณา:

  • Bleeding phenotype เดิม
  • Severity ของ VWD
  • Availability of reversal agents
  • อาจต้องให้ VWF concentrate ร่วมในราย severe VWD

ควร consult hematology + cardiology

3. Definition: Minor Bleeding / Minor Surgery

โดยทั่วไปหมายถึง:

  • Hb drop <2 g/dL
  • ไม่ต้อง transfuse ≥2 units
  • ไม่ life-threatening
  • Non-critical site (เช่น epistaxis, dental, mucosal)

4. Treatment Targets (High-yield)

เป้าหมาย hemostasis:

  • VWF activity >0.50 IU/mL
  • FVIII >0.50 IU/mL

5. Stepwise Management Algorithm (ใช้งานจริง)

Step 1: Mild mucosal bleeding (epistaxis, oral, dental)

  • Antifibrinolytic ± topical therapy
  • ± DDAVP (ถ้า responsive)

Step 2: Minor procedure (dental, skin biopsy, minor surgery)

  • DDAVP (ถ้า responsive) + TXA
  • หรือ VWF concentrate (ถ้า DDAVP ineffective)

Step 3: DDAVP non-responder / Type 3 / severe Type 2

  • VWF concentrate ± FVIII

6. DDAVP (Desmopressin) — Core Therapy

6.1 Mechanism

  • กระตุ้น endothelial release ของ endogenous VWF
  • ↑ VWF + ↑ FVIII (secondary)

เหมาะใน:

Patients with sufficient endogenous VWF stores

6.2 Indications (เหมาะใช้)

ใช้ใน:

  • Minor bleeding
  • Minor procedures
  • Age ≥2 ปี
  • Type 1 VWD (ดีที่สุด)
  • Mild type 2 (บางราย)
  • Documented DDAVP responder

6.3 Contraindications (สำคัญสอบ + คลินิก)

ห้ามใช้:

  • Age <2 ปี (risk severe hyponatremia)
  • Type 3 VWD (ไม่มี VWF stores)
  • Known non-responder (trial ล้มเหลว)
  • Significant cardiovascular disease
  • Generally avoid in Type 2B (risk thrombocytopenia)

6.4 Use with caution

  • Age >65 ปี
  • Seizure disorder (hyponatremia risk)
  • Pregnancy: ใช้ได้ใน selected cases
    ❌ Avoid in preeclampsia / CVD

7. DDAVP Trial (High-Yield Clinical Section)

7.1 Purpose

เพื่อประเมินว่า:

ผู้ป่วยจะตอบสนองต่อ DDAVP หรือไม่
ก่อนใช้จริงใน bleeding หรือ surgery

7.2 Who should receive DDAVP trial

แนะนำทำใน:

  • Type 1 VWD (ส่วนใหญ่)
  • Many type 2 VWD
  • Age ≥2 ปี
  • หลัง diagnosis (ตอน stable)

อาจไม่ต้อง trial:

  • Type 1 + VWF ≥0.30 IU/mL (มัก responsive)

7.3 ไม่ควรทำ DDAVP trial ใน

  • Type 3 VWD
  • Type 2B VWD
  • Age <2 ปี
  • Significant CVD
  • Severe VWD (บางราย)

7.4 DDAVP Trial Protocol (ใช้งานจริง)

Dose

  • IV/SC: 0.3 mcg/kg (max 20 mcg)
  • Dilute in 50 mL NSS IV infusion over 20–30 min

Lab monitoring:

ตรวจ:

  • VWF:Ag
  • VWF activity (RCo / GPIbM)
  • Factor VIII

เวลาเจาะ:

  • Baseline
  • 1 hour post-dose
  • 4 hours post-dose

7.5 Criteria for Adequate Response

ต้องมี:

  • ≥2-fold increase in VWF activity
  • Sustained VWF & FVIII >0.50 IU/mL ≥4 hours

8. DDAVP Administration in Clinical Practice

8.1 IV dosing (standard)

  • 0.3 mcg/kg IV (max 20 mcg)
  • Infuse over 20–30 min
  • ให้ก่อน procedure ~1 hour

Repeat:

  • ทุก 12 ชั่วโมง (ถ้าจำเป็น)
  • ต่อเนื่องได้ 1–3 วัน (max 3–5 วัน)

⚠️ Tachyphylaxis หลังใช้หลายวัน (VWF stores depletion)

8.2 Intranasal dosing

  • ≥50 kg: 300 mcg (2 sprays)
  • <50 kg: 150 mcg (1 spray)

ข้อควรจำ:

  • ต้องใช้ formulation 150 mcg/spray (bleeding disorder)
  • ไม่ใช่ enuresis formulation (dose ต่ำเกิน)

Peak:

  • 1.5–2 ชั่วโมง (ช้ากว่า IV)

9. Monitoring และ Adverse Effects ของ DDAVP

9.1 Major adverse effect (สำคัญที่สุด)

Hyponatremia (อาจรุนแรงถึง seizure)

กลไก: antidiuretic effect

Prevention:

  • Fluid restriction 24 ชม.
  • Monitor Na⁺ (โดยเฉพาะ >3 doses / hospitalized)

9.2 อาการข้างเคียงอื่น

  • Flushing
  • Headache
  • Nausea
  • Mild hypotension/hypertension
  • Rare thrombosis

10. Antifibrinolytic Therapy (Key adjunct)

10.1 Indications (ใช้บ่อยมาก)

เหมาะมากใน:

  • Epistaxis
  • Oral bleeding
  • Dental procedures
  • Oropharyngeal / urogenital bleeding
  • Heavy menstrual bleeding

10.2 Dosing (Clinical)

Tranexamic acid (TXA)

  • PO: 25 mg/kg q6–8h
  • IV: 10 mg/kg q8h

Epsilon-aminocaproic acid (EACA)

  • PO: 25–50 mg/kg q6h (max 5 g/dose)

ข้อห้ามสำคัญ:

  • Upper urinary tract bleeding (risk ureteral clot obstruction)

11. VWF Concentrate (เมื่อ DDAVP ใช้ไม่ได้)

11.1 Indications

  • DDAVP non-responder
  • Type 3 VWD
  • Severe Type 1/2
  • Prolonged bleeding >3–5 days
  • Urgent procedures

11.2 Dosing (minor bleeding)

  • Initial: 40–50 IU/kg IV
    → Target VWF ≥0.50 IU/mL

Maintenance:

  • ~½ initial dose every 12–24 hr
  • Maintain VWF >0.30 IU/mL

11.3 FVIII consideration

  • Plasma-derived VWF: มี FVIII อยู่แล้ว
  • Recombinant VWF: ต้องให้ FVIII เพิ่ม (50 IU/kg)
    โดยเฉพาะ:
  • Urgent bleeding
  • Type 2N
  • Very low FVIII

12. Topical Therapies (Adjunct)

ใช้ใน:

  • Epistaxis
  • Oral bleeding

ตัวอย่าง:

  • Thrombin-soaked Gelfoam/Surgicel
  • Fibrin sealant
  • Micronized collagen (Avitene)

13. Type-Specific Response to DDAVP (Exam + Clinical High-yield)

Type

DDAVP Response

Type 1

Excellent (first-line)

Mild Type 2

Variable

Type 2B

Generally contraindicated

Type 3

No response

Key Practical Pearls สำหรับแพทย์เวชปฏิบัติ/ER

  • Minor mucosal bleeding → TXA ± DDAVP
  • Always perform DDAVP trial before elective use
  • Fluid restrict 24 hr after DDAVP (ป้องกัน hyponatremia)
  • Avoid DDAVP in Type 3 และ <2 ปี
  • Tachyphylaxis หลังใช้ >3–5 วัน
  • Target VWF >0.50 IU/mL peri-procedure
  • Add antifibrinolytic almost always in mucosal bleeding
  • Consult hematology ก่อน procedure ที่ซับซ้อน

Emergency & Major Surgery Management

1. บทนำ (Introduction)

Von Willebrand disease (VWD) เป็น inherited bleeding disorder ที่พบบ่อยที่สุด โดยการรักษาในภาวะฉุกเฉิน (major bleeding) และการผ่าตัดใหญ่ (major surgery) ต้อง

เพิ่มระดับ von Willebrand factor (VWF) ใน circulation + stabilizing clot

แนวทางการรักษาขึ้นกับ:

  • Type ของ VWD (1, 2, 3)
  • Baseline VWF activity
  • Severity และ location ของ bleeding
  • Need for invasive procedure
  • Presence of inhibitor / AVWS

2. Overview of Emergency Approach (High-yield Clinical Framework)

2.1 หลักการสำคัญที่สุด

Major bleeding ใน VWD = ให้ VWF concentrate โดยไม่ชะลอ

พร้อมกับ:

  • Blood sample for VWF/FVIII ก่อนให้ยา (ถ้าไม่ delay)
  • Clinical stabilization (ABC, resuscitation)
  • Adjunct therapy (TXA, local hemostasis)

2.2 นิยาม Major / Life-threatening bleeding (ใช้ใน ER)

ตัวอย่างที่ถือเป็น emergency:

  • Hb ↓ ≥2 g/dL
  • ต้อง transfuse ≥2 units PRC (adult)
  • Intracranial, spinal, joint, compartment bleeding
  • Uncontrolled surgical/traumatic bleeding
  • Major surgery
  • Any bleeding ใน Type 3 VWD
  • Baseline VWF <50 IU/dL + significant bleeding

3. Core Therapies for Severe Bleeding in VWD

มี 3 pillar หลัก:

1.       VWF concentrates (first-line)

2.       DDAVP (limited role)

3.       Antifibrinolytics (adjunct)

4. VWF Concentrates — First-Line Therapy (สำคัญที่สุด)

4.1 Indications (ข้อบ่งชี้หลัก)

ให้ VWF concentrate เมื่อ:

  • Major bleeding
  • Life-threatening bleeding
  • Major surgery
  • Type 3 VWD
  • Severe type 1/2 VWD
  • Baseline VWF <50 IU/dL + invasive procedure
  • Pregnancy/delivery with low VWF
  • DDAVP non-responder

⚠️ ถือเป็น medical emergency → ไม่ควรรอ subtype confirmation

4.2 Treatment Targets (Hemostatic Goals)

  • VWF activity ≈ 100 IU/dL (initial)
  • Maintain >50 IU/dL
  • Factor VIII: 50–100% (ไม่เกิน 200%)

4.3 Administration (Practical)

  • IV bolus infusion
  • Rate ~2–4 mL/min
  • ให้:
    • ก่อนผ่าตัด 30–60 นาที
    • หรือ ASAP ใน bleeding

5. Types of VWF Concentrates

5.1 Plasma-derived VWF (มี FVIII ในตัว)

ตัวอย่าง:

  • Humate-P
  • Wilate
  • Alphanate

ข้อดี:

  • มี FVIII → ไม่ต้องให้ FVIII เพิ่ม initial
    ข้อเสีย:
  • FVIII accumulation → thrombosis risk (ถ้า >200%)

5.2 Recombinant VWF (rVWF; เช่น Vonvendi)

ลักษณะ:

  • ไม่มี FVIII
  • Half-life ยาว (~22 ชม.)
  • มี ultrahigh molecular weight multimers

ข้อสำคัญ:

ต้องให้ Factor VIII ร่วม “dose แรก” ใน major bleeding

6. Dosing Strategy (Major Bleeding / Major Surgery)

6.1 Plasma-derived VWF dosing

Initial dose:

  • 40–60 IU/kg (VWF:RCo units)
  • บางราย (Type 2/3): 60–80 IU/kg

เป้าหมาย:

  • VWF activity ~100 IU/dL

Maintenance dose:

  • ~½ initial dose
  • ทุก 8–24 ชั่วโมง
  • Maintain VWF >50 IU/dL

Duration:

  • Minor procedure: ~3 days
  • Major surgery/serious bleeding: 5–10+ days

6.2 Recombinant VWF (rVWF) dosing

Initial:

  • 50–80 IU/kg IV

+ Factor VIII (critical step)

  • 50 IU/kg (first dose only in acute bleeding)

เหตุผล:

  • rVWF ไม่มี FVIII
  • Endogenous FVIII ต้องใช้เวลาหลายชั่วโมงขึ้น

Subsequent:

  • 40–60 IU/kg q8–24h
  • Continue ≥7 days (ตาม clinical response)

7. Monitoring During Treatment (Key Clinical Practice)

7.1 Laboratory monitoring (daily)

ควรติดตาม:

  • VWF activity (RCo / GPIbM)
  • Factor VIII activity
  • CBC (Hb trend)
  • Platelet count (โดยเฉพาะ Type 2B)

Timing:

  • Post-infusion peak
  • Daily trough level
  • เมื่อมี bleeding ใหม่

7.2 Factor VIII monitoring (สำคัญมาก)

เป้าหมาย:

  • 50% เพื่อ hemostasis
  • <200% เพื่อลด VTE risk

โดยเฉพาะใน:

  • Plasma-derived VWF (มี FVIII ในตัว)
  • Prolonged therapy

8. Role of DDAVP in Major Bleeding (จำกัด)

8.1 ข้อจำกัดสำคัญ

DDAVP:

  • ไม่เพียงพอสำหรับ serious bleeding
  • ใช้ได้ ~3 วัน (tachyphylaxis)
  • Response ไม่ predictable ใน emergency

8.2 Avoid DDAVP ใน:

  • Intracranial bleeding
  • Elderly (hyponatremia risk)
  • Type 3 VWD
  • Prolonged bleeding requiring sustained hemostasis

9. Antifibrinolytic Therapy (Adjunct Essential)

9.1 Indications

เหมาะมากใน mucosal bleeding:

  • Epistaxis
  • Oral/oropharyngeal bleeding
  • Urogenital bleeding
  • Postpartum bleeding
  • GI bleeding (บางกรณี)

9.2 Role

  • Stabilize clot
  • Adjunct to VWF replacement
    ❌ ไม่พอเป็น monotherapy ใน major bleeding

10. Other Adjunct Therapies (ตาม clinical context)

10.1 Factor VIII replacement

จำเป็นใน:

  • Type 3 VWD
  • Type 2N VWD
  • rVWF use (initial dose)

Dose:

  • ~50 IU/kg IV (เหมือน hemophilia A)

10.2 Platelet transfusion

ข้อบ่งชี้:

  • Thrombocytopenia <50,000/µL
  • Type 2B VWD with low platelet
  • Refractory bleeding

เหตุผล:

  • Platelet α-granules มี VWF store

10.3 Topical hemostatic agents

ใช้ร่วมได้:

  • Gelfoam / Surgicel + thrombin
  • Fibrin sealant
  • Micronized collagen (Avitene)

11. Special Considerations by VWD Subtype (High-yield)

11.1 Type 2B VWD

  • Dysfunctional VWF → thrombocytopenia
  • Monitor platelet daily
  • อาจต้อง platelet transfusion
  • หลีกเลี่ยง DDAVP (platelet clearance ↑)

11.2 Type 2N VWD

  • FVIII ต่ำ (impaired binding)
    Treatment:
  • VWF concentrate + FVIII (initial)
  • Maintain FVIII 50–100%

11.3 Type 3 VWD (severe)

ลักษณะ:

  • ไม่มี VWF
  • FVIII ต่ำมาก
    การรักษา:
  • VWF concentrate + FVIII
  • อาจต้อง prophylaxis ระยะยาว
  • เสี่ยง inhibitor (5–10%)

12. Refractory Bleeding (Bleeding despite VWF therapy)

12.1 Evaluation checklist

  • Dose VWF เพียงพอหรือไม่
  • Inhibitor ต่อ VWF?
  • Thrombocytopenia?
  • Other factor deficiency?
  • Surgical/anatomic source?

12.2 Additional rescue therapies

  • Continuous infusion VWF (2–15 IU/kg/hr)
  • rFVIIa (bypassing agent)
  • Emicizumab (case reports)
  • Platelet transfusion
  • Add antifibrinolytic
  • Higher/frequent VWF dosing

13. Inhibitor to VWF (Rare but critical)

พบมากใน:

  • Type 3 VWD

สงสัยเมื่อ:

  • Poor response to VWF infusion
  • Rapid clearance
  • Anaphylaxis

Management:

  • rFVIIa
  • Emicizumab
  • Continuous infusion VWF
  • Recombinant FVIII (บางกรณี)

14. Continuous Infusion vs Bolus (Advanced practice)

Continuous infusion:

  • ลด peaks/troughs
  • ลด thrombosis risk
  • ใช้ dose ~2–15 IU/kg/hr
  • Useful in:
    • Inhibitor
    • Major surgery prolonged bleeding

15. Cryoprecipitate (Important Pearl)

❌ ไม่แนะนำ routine
ใช้เฉพาะ:

  • ไม่มี VWF concentrate
  • Life-threatening bleeding

เหตุผล:

  • ไม่ผ่าน pathogen inactivation

16. Duration of Therapy (Clinical Guidance)

Clinical scenario

Duration

Minor procedure

~3 days

Joint bleeding

~3–5 days

Major surgery

7–10+ days

GI bleeding

Often >10 days

17. Major Complications of Therapy

17.1 Thrombosis (สำคัญ)

Risk ↑ เมื่อ:

  • FVIII >200%
  • Plasma-derived concentrates prolonged use
  • Additional VTE risk factors

17.2 Allergic reaction

  • Rare but possible (especially Type 3)

17.3 Inhibitor development

  • Rare overall
  • Higher in Type 3 gene deletion

18. Key Emergency Pearls สำหรับ ER / ICU / Surgery

  • Major bleeding in VWD = VWF concentrate immediately
  • Target VWF ≈100% initially, >50% maintenance
  • rVWF ต้องให้ FVIII dose แรก
  • Monitor FVIII daily (avoid >200%)
  • DDAVP ไม่เหมาะใน life-threatening bleeding
  • Add TXA in mucosal bleeding
  • Check inhibitor หาก response ต่ำผิดปกติ
  • Type 3 = treat like severe hemophilia phenotype
  • ส่งต่อศูนย์ที่มี hematology expertise หลัง stabilize
ที่ ไม่มีความคิดเห็น:
ป้ายกำกับ:

von Willebrand Disease (VWD)

von Willebrand Disease (VWD) และ Acquired von Willebrand Syndrome (AVWS)

Pathophysiology

1. OVERVIEW & CORE CONCEPT

von Willebrand disease (VWD) = ความผิดปกติของปริมาณ (quantitative) หรือคุณภาพ (qualitative) ของ von Willebrand factor (VWF)
Acquired von Willebrand syndrome (AVWS) = ภาวะ VWF ผิดปกติจากโรคหรือสภาวะที่เกิดภายหลัง (ไม่ใช่พันธุกรรม)

บทบาทสำคัญของ VWF ใน hemostasis:

1.       Platelet adhesion (primary hemostasis)

2.       Platelet aggregation โดยเฉพาะใน high shear

3.       Carrier & stabilizer ของ factor VIII (secondary hemostasis)

ดังนั้น VWD = bleeding จากทั้ง platelet-type defect + ↓ factor VIII stabilization

2. VWF: STRUCTURE & BIOLOGY (High-yield physiology)

2.1 แหล่งสร้าง (Synthesis)

VWF สร้างจาก:

  • Endothelial cells (หลัก)
  • Megakaryocytes → platelet α-granules

Storage:

  • Weibel-Palade bodies (endothelium)
  • Platelet alpha granules

2.2 Multimeric structure (สำคัญทางคลินิกมาก)

VWF = large multimeric glycoprotein

  • Multimer size: tetramer → ultra-large multimers
  • High-molecular-weight (HMW) multimers = most hemostatically active

Clinical implication:

  • Loss of HMW multimers → bleeding tendency (เช่น Type 2A, 2B, AVWS)

2.3 Domain-function correlation (ออกสอบบ่อย)

Domain

Function

D’–D3

Binding to factor VIII

A1

Binding to platelet GPIb

A2

Cleavage site of ADAMTS13

A3

Collagen binding

C4

Binding to GPIIb/IIIa

3. PHYSIOLOGIC FUNCTIONS OF VWF (3 CORE FUNCTIONS)

3.1 Primary hemostasis: Platelet adhesion (most important)

Mechanism:

  • VWF binds subendothelial collagen
  • Bridge to platelet GPIb receptor
  • Critical under high shear stress (arterioles)

Clinical relevance:

  • VWD → mucocutaneous bleeding (epistaxis, menorrhagia)

3.2 Platelet aggregation in high shear

  • Shear stress unfolds VWF → exposes A1 domain
  • ↑ binding to platelet GPIb-IX-V complex
  • Particularly important in:
    • Arterioles
    • Atherosclerotic vessels
    • Microcirculation

3.3 Stabilization of Factor VIII (Secondary hemostasis link)

Key concept (very high-yield):

  • VWF protects factor VIII from proteolysis
  • ↑ FVIII half-life ~5-fold
  • Without VWF → FVIII half-life ~2 hours

Clinical implication:

  • Severe VWD (type 2N, type 3) → low FVIII → hemophilia-like bleeding

4. SYNTHESIS, STORAGE, AND RELEASE OF VWF

4.1 Post-translational processing

Steps:

  • Propeptide cleavage
  • Dimerization (ER)
  • Multimerization (Golgi)
  • Storage in granules

Requires:

  • Disulfide bonds
  • Low pH
  • Calcium ions

4.2 Release mechanisms (clinical relevance: DDAVP)

VWF release triggers:

  • Epinephrine
  • Thrombin
  • Histamine
  • DDAVP (desmopressin)
  • Shear stress

Clinical pearl:

DDAVP works by releasing stored VWF from Weibel-Palade bodies

5. CLEARANCE & REGULATION OF VWF LEVELS

5.1 Half-life

  • ~8–12 hours (circulating VWF)

5.2 Factors affecting VWF level (สำคัญทางคลินิก)

ABO blood group (high-yield!)

  • Blood group O → VWF ต่ำกว่าปกติ ~25–30%
  • จาก increased clearance

Clinical implication:

  • Mild low VWF (30–50 IU/dL) ใน blood group O อาจ physiological

5.3 Physiologic factors that increase VWF

  • Aging
  • Pregnancy (↑ estrogen)
  • Inflammation
  • Stress
  • Infection
  • COVID-19 (prothrombotic state)

6. ADAMTS13 AND VWF MULTIMER REGULATION (Critical pathophysiology)

6.1 Role of ADAMTS13

  • Cleaves ultralarge VWF multimers (A2 domain)
  • Prevents spontaneous platelet aggregation

6.2 Pathologic correlation

Condition

Mechanism

TTP

Severe ADAMTS13 deficiency → UL-VWF accumulation → microthrombi

Inflammation

↑ VWF release + ↓ cleavage

COVID-19

↑ VWF + hypercoagulability

Clinical pearl:

UL-VWF = prothrombotic if not cleaved by ADAMTS13

7. CLASSIFICATION OF INHERITED VWD (ISTH)

7.1 Type 1 (≈75%) — Partial quantitative deficiency

  • ↓ VWF antigen ± activity (<30 IU/dL)
  • Autosomal dominant
  • Mild–moderate mucocutaneous bleeding
  • Subtype: Type 1C = increased clearance (Vicenza variant)

Pathophysiology:

  • ↓ production
  • ↓ secretion
  • ↑ clearance

7.2 Type 2 (Qualitative defects)

Characterized by: VWF:Ag ≠ VWF activity (ratio <0.7)

Type 2A — Loss of HMW multimers

  • Defective multimerization or ↑ proteolysis
  • Moderate bleeding
  • AD pattern (mostly)

Type 2B — Increased platelet binding (gain-of-function)

Mechanism:

  • ↑ affinity to platelet GPIb
  • Clearance of VWF-platelet complexes
  • Often thrombocytopenia

Key clinical pearl:

DDAVP may worsen thrombocytopenia in type 2B

Type 2M — Decreased platelet binding

  • Normal multimers
  • ↓ interaction with GPIb or collagen
  • Significant mucosal bleeding

Type 2N — Decreased FVIII binding (pseudo-hemophilia)

  • Low FVIII (5–15%)
  • Autosomal recessive
  • Can mimic hemophilia A
  • Females affected equally (important clue)

7.3 Type 3 (Severe, rare)

  • Near absence of VWF
  • Autosomal recessive
  • Severe bleeding:
    • Mucocutaneous bleeding
    • Joint & deep tissue bleeding (due to ↓ FVIII)

Prevalence: ~1 in 1,000,000

8. ACQUIRED VON WILLEBRAND SYNDROME (AVWS)

8.1 Pathophysiologic mechanisms

  • ↑ clearance of VWF
  • Autoantibody against VWF
  • Shear-induced proteolysis
  • Adsorption of VWF onto abnormal cells

8.2 Associated conditions (high-yield)

  • Aortic stenosis (Heyde syndrome)
  • LVAD (LV assisted device)
  • Myeloproliferative neoplasms
  • Lymphoproliferative disorders
  • Autoimmune diseases
  • Severe hypothyroidism

9. MECHANISM OF BLEEDING IN VWD (Clinical integration)

Bleeding occurs due to:

1.       ↓ Platelet adhesion to subendothelium

2.       ↓ Platelet aggregation under high shear

3.       ↓ Factor VIII activity

9.1 Typical bleeding pattern

VWD type

Bleeding phenotype

Type 1

Mild mucocutaneous

Type 2

Moderate mucosal bleeding

Type 2N / Type 3

Deep tissue + joint bleeding

10. SPECIAL CLINICAL ASSOCIATIONS

10.1 GI angiodysplasia

  • Seen in VWD & AVWS
  • Especially elderly + aortic stenosis (Heyde syndrome)
  • Related to VWF role in angiogenesis regulation

10.2 Thrombosis paradox (important modern concept)

High VWF levels → prothrombotic state
Seen in:

  • DVT
  • COVID-19
  • Inflammation
  • Aging

11. LABORATORY-CLINICAL CORRELATIONS (Exam + Practice)

Lab finding

Suggests

↓ VWF:Ag + ↓ activity

Type 1 or 3

Normal Ag + ↓ activity

Type 2

↓ FVIII disproportionate

Type 2N or Type 3

Loss of HMW multimers

Type 2A/2B/AVWS

Thrombocytopenia + VWD labs

Type 2B or AVWS

HIGH-YIELD CLINICAL PEARLS (สำหรับแพทย์เวชปฏิบัติ/ER/อายุรกรรม)

  • VWF = bridge between platelet + collagen + FVIII
  • Most active form = high-molecular-weight multimers
  • Blood group O มี VWF ต่ำตามธรรมชาติ
  • Type 2N VWD อาจถูกวินิจฉัยผิดเป็น hemophilia A
  • Aortic stenosis + GI bleeding → think AVWS (Heyde syndrome)
  • DDAVP = stimulate endogenous VWF release
  • Inflammation → ↑ VWF (acute phase reactant)
  • ADAMTS13 deficiency + UL-VWF → TTP

Clinical Presentation, Diagnosis, Differential

1. บทนำ (Introduction)

Von Willebrand disease (VWD) เป็น inherited bleeding disorder ที่พบบ่อยที่สุด เกิดจากความผิดปกติของ von Willebrand factor (VWF) ทั้งด้านปริมาณหรือการทำงาน ส่งผลต่อ

  • Primary hemostasis (platelet adhesion)
  • Secondary hemostasis (ผ่านการพา factor VIII)

การวินิจฉัยมีความท้าทาย เนื่องจาก

  • บางคนมี VWF ต่ำแต่ไม่มี bleeding disorder
  • บางคนไม่เคยมี hemostatic challenge จึงยังไม่เคยถูกวินิจฉัย
  • VWF เป็น acute phase reactant → แปรผันตาม stress, inflammation, pregnancy, estrogen

2. Classification และ Pathophysiologic Types ของ VWD

VWD แบ่งเป็น 3 กลุ่มหลัก

2.1 Type 1 (Quantitative deficiency)

  • ↓ VWF antigen และ ↓ VWF activity แบบสัดส่วน (ratio ≈ 1)
  • Multimers ลดลงทุกขนาด
  • คิดเป็น ~75–85% (พบบ่อยที่สุด)
  • มักเป็น autosomal dominant
  • Bleeding: mild–moderate mucocutaneous

Subtype: Type 1C (increased clearance)

  • VWF half-life สั้น (เช่น Vicenza variant)

2.2 Type 2 (Qualitative defect; dysfunctional VWF)

VWF ปริมาณอาจไม่ต่ำมาก แต่ function ผิดปกติ
ลักษณะสำคัญ:

VWF activity ↓ มากกว่า VWF:Ag → activity/Ag ratio <0.7

2A

  • Loss of high-molecular-weight (HMW) multimers
  • ↓ platelet binding
  • Moderate–severe mucocutaneous bleeding

2B

  • Gain-of-function → ↑ binding to platelet GPIb
  • Thrombocytopenia (platelet clearance ↑)
  • HMW multimers ↓
  • RIPA increased
    ⚠️ DDAVP อาจทำให้ thrombocytopenia แย่ลง

2M

  • ↓ platelet (GPIb) or collagen binding
  • Multimers ปกติ
  • Activity/Ag ratio ↓

2N (Normandy)

  • ↓ binding to factor VIII
  • FVIII ต่ำ → คล้าย hemophilia A
  • Autosomal recessive
  • อาจมี joint/muscle bleeding

2.3 Type 3 (Severe quantitative deficiency)

  • VWF แทบไม่มี/undetectable
  • FVIII ต่ำมาก (1–10%)
  • Severe bleeding phenotype (รวม hemarthrosis)
  • Autosomal recessive (rare)

2.4 Acquired von Willebrand Syndrome (AVWS)

  • ไม่ใช่พันธุกรรม
  • เกิดจาก: malignancy, autoimmune disease, cardiovascular disease, hypothyroidism, shear stress
  • ไม่มี family history
  • มักเกิดในผู้ใหญ่

3. Epidemiology และ Genetics

  • Prevalence symptomatic VWD ≈ 0.1% (1:1000)
  • Low VWF levels พบได้ถึง ~1% ของประชากร
  • ชายหญิงเป็นเท่า ๆ กัน (autosomal)
  • ผู้หญิงมักถูกวินิจฉัยมากกว่า (menstrual/postpartum bleeding)

Inheritance:

  • AD: Type 1, 2A, 2B, 2M (ส่วนใหญ่)
  • AR: Type 2N, Type 3

4. Clinical Features (ลักษณะอาการสำคัญ)

4.1 Bleeding phenotype หลัก

เด่น: mucocutaneous bleeding (เหมือน platelet disorder)

  • Easy bruising
  • Epistaxis (>10 นาที)
  • Gingival bleeding
  • Prolonged bleeding after dental work/surgery
  • Menorrhagia
  • Postpartum hemorrhage

Severity (โดยรวม):

Type 3 > Type 2 > Type 1

4.2 อาการเฉพาะตาม subtype

Type

Bleeding pattern

Type 1

Mild–moderate mucocutaneous

Type 2A/2B/2M

Moderate–severe mucocutaneous

Type 2N

Mucosal + joint/muscle (FVIII ต่ำ)

Type 3

Severe mucosal + hemarthrosis + muscle bleeding

4.3 Heavy Menstrual Bleeding (สำคัญมาก)

  • พบใน 60–90% ของ female VWD
  • ~10–15% ของผู้ป่วย HMB อาจมี VWD
  • เสี่ยง iron deficiency สูง

4.4 Postpartum bleeding

  • VWF ↑ ระหว่างตั้งครรภ์
  • ↓ rapidly หลังคลอด → delayed PPH (5–15 วัน)

4.5 GI bleeding และ angiodysplasia

  • พบได้ โดยเฉพาะใน VWD
  • อาจสัมพันธ์กับ vascular malformation

4.6 Lab abnormalities ที่อาจพบ

  • CBC: ปกติ (ส่วนใหญ่)
  • Type 2B → mild thrombocytopenia (100–140k)
  • Iron deficiency anemia (จาก chronic bleeding)
  • aPTT: ปกติหรือยาว (ถ้า FVIII ต่ำ)
  • PT: ปกติ

5. Indications for Evaluation (เมื่อไหร่ควรสงสัย VWD)

ควรส่งตรวจเมื่อมี:

  • Mucocutaneous bleeding history
  • Heavy menstrual bleeding
  • Family history bleeding disorder
  • Unexplained ↑ aPTT
  • Low factor VIII (สงสัย hemophilia A)
  • Thrombocytopenia ไม่ทราบสาเหตุ (โดยเฉพาะ type 2B)

⚠️ Screening ใน asymptomatic ไม่จำเป็น ยกเว้น:

  • Strong family history
  • ก่อน surgery/invasive procedure

6. Clinical Evaluation Approach

6.1 Bleeding history (สำคัญที่สุด)

ควรถาม:

  • Dental extraction bleeding
  • Surgery bleeding
  • Menstrual & postpartum bleeding
  • Childhood epistaxis
  • Circumcision bleeding

Bleeding Assessment Tool (BAT)

แนะนำใช้:

  • ISTH-BAT (validated)
  • Sensitivity ~75%
  • Normal score:
    • Adult male: 0–3
    • Adult female: 0–5

6.2 Physical Examination

มักปกติ
ตรวจหา:

  • Ecchymosis
  • Mucosal bleeding
  • Telangiectasia (HHT)
  • Hypermobility (EDS)

7. Laboratory Diagnosis (Core Section)

7.1 Initial Screening Tests (Guideline 2021: ASH/ISTH/WFH)

ต้องตรวจ 3 อย่างหลัก:

1.       VWF antigen (VWF:Ag)

2.       VWF activity (VWF:RCo / VWF:GPIbM)

3.       Factor VIII activity

ตรวจในภาวะ baseline (ไม่ stress, ไม่ตั้งครรภ์)

7.2 Diagnostic Cutoffs (สำคัญต่อการใช้งานจริง)

Definitive VWD:

  • VWF activity หรือ VWF:Ag <30 IU/dL → Diagnose VWD (แม้ไม่มี bleeding)

Probable VWD:

  • VWF 30–50 IU/dL + positive bleeding history → Diagnose VWD

Not VWD:

  • VWF ≥30–50 IU/dL + no bleeding history (หลังมี hemostatic challenge)

7.3 Interpretation of Key Tests

(1) VWF:Ag

  • <30% → consistent with VWD
  • 30–50% = low VWF (clinical context สำคัญ)

(2) VWF activity (RCo / GPIbM)

  • <30% → VWD
  • <50% + bleeding → VWD

(3) Factor VIII

  • Low in:
    • Type 2N
    • Type 3
  • Mild reduction in type 1/2

8. Ratios ที่ช่วยจำแนก subtype (High-yield)

VWF Activity / VWF:Ag ratio

  • 0.7 → Type 1 (quantitative)
  • <0.7 → Type 2 (qualitative defect)

FVIII / VWF:Ag ratio

  • Low → Type 2N (impaired FVIII binding)

9. Additional Tests for Subtyping

  • VWF multimer analysis → 2A/2B (loss HMW)
  • RIPA → ↑ ใน Type 2B
  • VWF:CB (collagen binding)
  • VWF:FVIIIB binding assay (Type 2N)
  • Genetic testing (selected cases)

10. Factors that Affect VWF Levels (Pitfall สำคัญ)

ทำให้ false normal ได้:

  • Stress / exercise
  • Acute illness / inflammation
  • Pregnancy (↑ 3–5 เท่า)
  • Estrogen / OCP
  • Aging (↑ ~8% ต่อ decade)
  • Blood group O (ต่ำกว่าปกติ ~25–30%)
  • Hypothyroidism (↓ VWF)

11. When to Repeat Testing

ควร repeat ถ้า:

  • Borderline result
  • Strong clinical suspicion
  • Testing during stress/pregnancy
  • Discordant clinical-lab findings

12. Differential Diagnosis (สำคัญในการวินิจฉัยแยกโรค)

12.1 Mild Hemophilia A

  • FVIII ต่ำเหมือน Type 2N/3
  • X-linked (ชายเด่น)
  • Joint bleeding เด่น
  • VWF:Ag และ activity ปกติ

12.2 Inherited Platelet Disorders

เช่น:

  • Bernard-Soulier syndrome → giant platelets, ↓ RIPA, VWF ปกติ
  • Platelet-type VWD → คล้าย Type 2B แต่ mutation อยู่ที่ platelet GPIb

12.3 Acquired von Willebrand Syndrome (AVWS)

แยกโดย:

  • Adult onset
  • No family history
  • มี underlying disease

12.4 Bleeding Disorder of Unknown Cause (BDUC)

  • Bleeding symptoms
  • Lab (CBC, coagulation, VWF) ปกติทั้งหมด

13. Key Clinical Pearls สำหรับเวชปฏิบัติ

  • VWD = mucocutaneous bleeding > deep bleeding (ยกเว้น Type 2N/3)
  • Normal aPTT ไม่ exclude VWD
  • Heavy menstrual bleeding → ควร screen VWD
  • Type 2B: ระวังใช้ DDAVP
  • Testing ไม่ควรทำช่วง stress/pregnancy
  • Diagnosis ต้องใช้ทั้ง clinical + laboratory (ไม่ใช่ lab อย่างเดียว)
  • Low VWF (30–50%) อยู่ใน continuum ไม่ใช่ binary disease

14. Indications for Hematology Referral

  • Borderline lab results
  • Positive family history
  • Suspected subtype (2B, 2N, Type 3)
  • Pre-surgical planning in suspected VWD
  • Complex bleeding phenotype

 

ที่ ไม่มีความคิดเห็น:
ป้ายกำกับ:
สมัครสมาชิก: ความคิดเห็น (Atom)