Statins (HMG-CoA reductase inhibitors)
บทนำ
ยากลุ่ม lipid-altering agents มีหลายชนิด แต่ statins เป็นยาหลักที่ใช้ลด LDL-C
และมีหลักฐานชัดเจนในการ primary prevention และ secondary prevention ของ atherosclerotic
cardiovascular disease (ASCVD)
ประโยชน์ของ statins ไม่ได้เกิดจากการทำให้ plaque
regress อย่างเดียว แต่ยังเกี่ยวข้องกับ
- plaque
stabilization
- improved
endothelial function
- reduced
thrombogenicity
ข้อจำกัดสำคัญของการใช้ statin คือ statin-associated muscle symptoms (SAMS) และต้องระวัง drug interactions รวมถึงการใช้ในผู้ป่วยบางกลุ่ม
เช่น pregnancy, CKD, liver disease
กลไกการออกฤทธิ์
Statins ได้แก่
- lovastatin
- pravastatin
- simvastatin
- fluvastatin
- atorvastatin
- rosuvastatin
- pitavastatin
ออกฤทธิ์โดย competitive inhibition ของ HMG-CoA reductase ซึ่งเป็น rate-limiting
step ของ cholesterol biosynthesis ทำให้
1.
intrahepatic cholesterol ลดลง
2.
ตับเพิ่ม LDL receptor
turnover / recycling
3.
เพิ่มการกำจัด LDL จากกระแสเลือด
4.
ลด VLDL production และลด apoB secretion
ผลต่อ lipid profile โดยรวม
- LDL-C
ลดลงเด่นที่สุด
- TG
ลดลง ผ่านการลด VLDL
synthesis และเพิ่ม remnant clearance
- HDL-C
เพิ่มเล็กน้อย โดยมากประมาณ 5%
แต่แตกต่างกันตามชนิดและขนาดยา
ประสิทธิภาพทางคลินิก
1) ผลต่อ LDL-C
Statins เป็น oral agents ที่มีประสิทธิภาพสูงที่สุดในการลด
LDL-C รองจาก PCSK9 inhibitors
ลด LDL-C ได้ประมาณ 30–63% ขึ้นกับชนิดและขนาดยา
โดยทั่วไป potency เรียงคร่าว
ๆ คือ
rosuvastatin > atorvastatin > simvastatin /
lovastatin / pravastatin / fluvastatin
จุดสำคัญ
- Rosuvastatin
และ atorvastatin เป็นตัวที่ลด LDL-C
ได้แรงที่สุด
- Fluvastatin
40 mg/day potency ต่ำ แต่ที่ 80 mg/day มีประสิทธิภาพดีขึ้น
- Fluvastatin,
pitavastatin, pravastatin มักมี drug
interaction น้อยกว่า และอาจมี muscle
toxicity ต่ำกว่า บางตัวอื่น
2) Simvastatin ขนาดสูง
แม้ simvastatin 80 mg/day จัดเป็น high-intensity statin ได้ แต่มีความเสี่ยง myopathy/rhabdomyolysis
สูง
แนวโน้มปัจจุบันคือ
- ไม่แนะนำใช้ simvastatin >40 mg/day
- หากผู้ป่วยใช้ simvastatin 80 mg/day อยู่
ควรพิจารณาเปลี่ยนเป็น atorvastatin หรือ rosuvastatin
- อาจคง simvastatin ขนาดสูงไว้เฉพาะบางรายที่ทนได้มานานและไม่มีทางเลือกอื่นจริง
3) ผลต่อ TG
Statins ลด TG ได้ประมาณ 20–40%
และอาจสูงถึง 40–44% ในผู้ป่วยที่มี hypertriglyceridemia
ตัวที่ลด TG ได้ดีที่สุดคือ
- atorvastatin
- rosuvastatin
การลด TG มีลักษณะ dose-dependent
โดยเฉพาะ atorvastatin/rosuvastatin
4) ผลต่อ HDL-C
ส่วนใหญ่มีผลเพิ่ม HDL-C เพียงเล็กน้อย
แต่การเปลี่ยนแปลงของ HDL-C
- แตกต่างกันตามชนิดยา
- ขึ้นกับ dose
- ไม่สัมพันธ์โดยตรง กับการลด LDL-C
- ความสำคัญทางคลินิกของการเพิ่ม HDL-C นี้ยังไม่ชัดเจน
5) LDL subfractions
Statins ลด LDL particle concentration ได้ดี แต่ไม่ใช่ selective ต่อ subclass ใด subclass หนึ่ง
ในผู้ป่วยที่มี small dense LDL predominance อาจเกิด shift ไปสู่ LDL ที่ buoyant
มากขึ้น ซึ่งอาจ atherogenic น้อยลง
6) Combination therapy
มี additive LDL-lowering effect เมื่อใช้ statin ร่วมกับ
- bile
acid sequestrant
- ezetimibe
ความแตกต่างตามพันธุกรรมและเชื้อชาติ
การตอบสนองและ adverse effects ของ statin อาจต่างกันตาม genetic
polymorphism ที่มีผลต่อ drug metabolism และ
target enzyme
ประเด็นสำคัญ
- CYP2D6
phenotype อาจมีผลต่อ simvastatin
response/tolerability
- polymorphism
ของ HMG-CoA reductase gene อาจมีผลต่อ
LDL response
- ในคนเชื้อสายเอเชียบางกลุ่ม มีข้อสังเกตว่าอาจตอบสนองต่อ statin
dose ต่ำได้มากกว่า โดยเฉพาะ rosuvastatin
- ดังนั้น rosuvastatin มักเริ่มด้วย lower
initial dose ใน Asian patients
ผลต่อ noncardiovascular outcomes
ข้อมูลรวมยัง ไม่พบหลักฐานที่น่าเชื่อว่ามีผลต่อ
noncardiovascular disease outcomes ส่วนใหญ่
ข้อยกเว้นที่อาจเป็นไปได้คือ อาจช่วยลด mortality ในบางกลุ่มของ CKD
อาการไม่พึงประสงค์และความปลอดภัย
1) ภาพรวม
โดยรวม statins มี adverse
effects น้อยกว่ายาลดไขมันหลายกลุ่ม
ใน randomized trials ความเสี่ยง side
effects เพิ่มจาก placebo เพียงเล็กน้อย
และไม่เพิ่มการหยุดยาอย่างมีนัยสำคัญ
อย่างไรก็ตาม ในเวชปฏิบัติจริง ผู้ป่วยมักรายงาน
side effects บ่อยกว่าที่พบใน trial โดยเฉพาะ
- myalgia
- muscle
weakness
- abnormal
liver enzymes
ส่วนหนึ่งอาจมาจาก
- comorbidity
ในโลกจริง
- nocebo/detection
bias
- polypharmacy
2) Muscle toxicity / SAMS
เป็น adverse effect ที่สำคัญที่สุดของ
statins
มีตั้งแต่
- myalgia
- myopathy
- CK
elevation
- rhabdomyolysis
ปัจจัยเสี่ยง
- drug
interactions
- hypothyroidism
- CKD
- high-dose
statin
- fibrates
บางชนิด
- colchicine
- daptomycin
- glucocorticoids
- cyclosporine
- HIV
protease inhibitors
- HCV
DAA บางสูตร
หลักการจัดการ
ถ้าสงสัย SAMS ควรประเมินอาการและสาเหตุอื่นร่วมด้วย
แล้วพิจารณา
- หยุดยา/พักยา
- เปลี่ยนเป็น statin ตัวอื่น
- ลดขนาดยา
- ใช้ alternate-day dosing ในบางราย
- rechallenge
เพราะผู้ป่วยจำนวนมากกลับมาทนยาเดิมหรือยาตัวอื่นได้
จุดสำคัญ:
การหยุด statin ถาวรสัมพันธ์กับความเสี่ยง cardiovascular
events สูงขึ้น ดังนั้นควรพยายามหาทางให้ผู้ป่วย ยังได้รับ statin
ต่อ ถ้าเป็นไปได้
3) Hepatic dysfunction
พบ persistent aminotransferase
elevation ได้ประมาณ 0.5–3% มักเกิดใน 3
เดือนแรก และสัมพันธ์กับ dose
ประเด็นสำคัญ
- severe
liver injury จาก statin พบได้ น้อยมาก
- ความเสี่ยง hepatic failure โดยรวม ไม่ต่างจากประชากรทั่วไป
- FDA แนะนำตรวจ LFT ก่อนเริ่มยา และตรวจซ้ำเฉพาะเมื่อมี clinical indication
- ไม่แนะนำ routine periodic LFT monitoring
แนวทางปฏิบัติ
- ตรวจ baseline aminotransferases ก่อนเริ่มยา
- หาก ALT >3 เท่าของ ULN และยืนยันซ้ำแล้ว ควร
- ลด dose
- เปลี่ยน statin
- หรือหยุดยาแล้วประเมินใหม่
4) Kidney dysfunction
โดยรวม statins ไม่เพิ่มความเสี่ยง
AKI อย่างชัดเจน และไม่ทำให้ CKD
แย่ลง
แต่มีข้อมูลว่า rosuvastatin โดยเฉพาะขนาดสูง อาจสัมพันธ์กับ
- hematuria
- proteinuria
- kidney
failure requiring replacement therapy
ความเสี่ยงนี้เด่นขึ้นเมื่อ
- ใช้ dose สูง
- โดยเฉพาะในผู้ป่วย eGFR <30 mL/min/1.73 m²
- ใช้เกิน recommended renal dose
5) Cognitive / behavioral effects
ข้อมูลโดยรวม ยังไม่สนับสนุนชัดเจนว่า statins
ทำให้ cognitive decline
แต่มี case reports และประสบการณ์ทางคลินิกที่พบว่าในบางรายอาจมี
- memory
loss
- irritability
- aggression
หากสงสัย adverse cognitive effect โดยเฉพาะจาก lipophilic statins เช่น
- simvastatin
- lovastatin
- atorvastatin
- fluvastatin
อาจลองเปลี่ยนเป็น hydrophilic statin
เช่น
- pravastatin
- rosuvastatin
6) Diabetes mellitus
Statins เพิ่มความเสี่ยง new-onset
diabetes เล็กน้อย แต่ benefit ต่อ ASCVD
โดยรวมมากกว่าความเสี่ยง
ประเด็นสำคัญ
- meta-analysis
พบ OR ราว 1.09–1.11
- ความเสี่ยงสูงขึ้นกับ
- high-intensity
statin
- ระยะเวลาการใช้ยานานขึ้น
- พบได้กับ statins ทุกตัว
แต่เมื่อเทียบ risk-benefit แล้ว
ลด cardiovascular events ได้มากกว่าจำนวน diabetes
ใหม่ที่เกิดขึ้น
ดังนั้นโดยเฉพาะในผู้ที่มีข้อบ่งชี้ชัดเจน ไม่ควรงด statin เพียงเพราะกังวล diabetes
7) ผลข้างเคียง/ความสัมพันธ์อื่น ๆ
หลักฐานปัจจุบัน ไม่พบชัดเจน ว่า statins
ทำให้หรือป้องกัน
- cancer
- cataract
- peripheral
neuropathy
- clinically
significant androgen deficiency
มีรายงาน case reports หรือ
observational signals บางอย่าง แต่ยังไม่ยืนยัน causal
relationship
การให้ยาและการติดตาม
1) เวลาในการรับประทาน
เนื่องจาก cholesterol synthesis เกิดมากตอนกลางคืน
จึงมักให้ short half-life statins ตอนเย็นหรือก่อนนอน
- simvastatin:
ควรให้ตอนเย็น
- atorvastatin:
เวลาเช้าหรือเย็นมักไม่ต่างมาก
- lovastatin:
ควรรับประทาน พร้อมอาหาร ตามคำแนะนำผู้ผลิต
โดยทั่วไปให้ตาม manufacturer
recommendations
2) Alternative dosing regimens
มีข้อมูลของ every-other-day หรือแม้แต่ once-weekly dosing ในบางราย
โดยเฉพาะผู้ป่วยที่มี myalgia หรือทน daily dosing ไม่ได้
อย่างไรก็ตาม
- outcome
trials หลักใช้ daily dosing
- จึงยังแนะนำ daily statin therapy เป็นมาตรฐาน
- alternate-day
dosing ใช้เป็นทางเลือกในผู้ป่วยที่มี statin
intolerance
3) Monitoring
แนะนำ
- baseline
aminotransferase
- baseline
CK เพื่อใช้อ้างอิงในกรณีมี muscle symptoms ภายหลัง
- ไม่ต้องตรวจ CK เป็น routine
- ไม่ต้องตรวจ LFT เป็น routine หลังเริ่มยา เว้นมีอาการหรือมีข้อบ่งชี้
ควรแนะนำผู้ป่วยให้รีบแจ้งเมื่อมี
- new
myalgia
- proximal
weakness
- dark
urine
- severe
fatigue
Drug interactions ที่สำคัญมากในเวชปฏิบัติ
หลักพื้นฐาน
statins แต่ละตัวมี metabolism ต่างกัน
CYP3A4-dependent มาก
- simvastatin
- lovastatin
- atorvastatin
(น้อยกว่า 2 ตัวแรก)
non-CYP predominant clearance
- pravastatin
- rosuvastatin
- pitavastatin
ดังนั้น statin ที่พึ่งพา CYP3A4
มากจะมี interaction มากกว่า
กลุ่มยาที่ต้องระวัง
1) Calcium channel blockers
โดยเฉพาะ
- verapamil
- diltiazem
- amlodipine
เพิ่มความเสี่ยง myopathy โดยเฉพาะกับ
simvastatin
มี dose limit เช่น simvastatin มักไม่ควรเกิน 20 mg/day เมื่อใช้ร่วมกับ amlodipine
2) HIV protease inhibitors / boosters
เช่น
- ritonavir
- cobicistat
simvastatin และ lovastatin ห้ามใช้ร่วม
3) Amiodarone
เพิ่มความเสี่ยง myopathy/rhabdomyolysis
โดยเฉพาะ simvastatin >20 mg/day
4) Grapefruit juice
หากดื่มมาก อาจเพิ่มระดับยา โดยเฉพาะ simvastatin
ถ้าผู้ป่วยบริโภค grapefruit เป็นประจำ
ควรเลือก
- rosuvastatin
- pravastatin
- pitavastatin
5) Cyclosporine
เพิ่มระดับ statins ได้ทุกตัวผ่านหลายกลไก
เสี่ยง myositis/rhabdomyolysis สูง
ต้องระวังมาก
6) HCV direct-acting antivirals
หลายสูตรมีปฏิกิริยากับ statins โดยเฉพาะผ่าน transporter inhibition
ต้องเช็ก interaction ทุกครั้ง
7) Fibrates
เสี่ยง muscle toxicity เพิ่มขึ้น
- Fenofibrate
เป็น fibrate ที่เหมาะที่สุดถ้าจำเป็นต้องใช้ร่วม
statin
- Gemfibrozil
เสี่ยงมากกว่า โดยเฉพาะกับ
- lovastatin
- simvastatin
- atorvastatin
ถ้าจำเป็นต้องใช้ gemfibrozil จริง ๆ
pravastatin หรือ fluvastatin อาจปลอดภัยกว่า
8) Colchicine
เพิ่มความเสี่ยง myopathy โดยเฉพาะในผู้ป่วยไตเสื่อม
9) Fusidic acid
มีรายงาน rhabdomyolysis ชัด
ควรหลีกเลี่ยงร่วมกัน
10) Niacin
ปัจจุบันมัก หลีกเลี่ยง การใช้ร่วม statin
ในผู้ป่วยส่วนใหญ่ เพราะกังวล safety และไม่ได้ให้
clinical benefit ชัดเจน
11) Dabigatran
lovastatin/simvastatin อาจเพิ่ม risk of
major bleeding มากกว่าตัวอื่นในผู้สูงอายุบางกลุ่ม
12) Rifampin
อาจทำให้ระดับ statin เพิ่มหรือลดก็ได้
ควร monitor closely
การเลือก statin ในผู้ป่วยเฉพาะกลุ่ม
1) Older adults
ต้องพิจารณา frailty, polypharmacy, drug
interactions และเป้าหมายการรักษาเป็นรายบุคคล
2) Chronic kidney disease
ใน severe kidney impairment
- atorvastatin
และ fluvastatin ไม่ต้องปรับ dose
และมักเป็นตัวเลือกที่ดี
- statin
อื่น ๆ ต้องระวัง dose adjustment เมื่อ CrCl
<30 mL/min
- pravastatin
อาจปลอดภัยดีใน CKD
3) Chronic liver disease
ใช้ด้วยความระมัดระวังในผู้ที่มี chronic
liver disease แต่ ไม่จำเป็นต้องห้ามทั้งหมด
แนวคิดสำคัญ
- baseline
mild aminotransferase elevation ไม่ได้แปลว่าห้ามใช้ statin
- เริ่ม low dose
- มักเลือก pravastatin หรือ rosuvastatin
- ติดตาม LFT ที่ 4–12 สัปดาห์หลังเริ่มหรือปรับยา
- ห้ามใช้ใน decompensated cirrhosis, acute liver failure,
progressive liver disease
- ระวังมากใน cholestatic/biliary obstructive disease
การใช้ใน pregnancy และ
breastfeeding
โดยทั่วไปแนะนำให้ หยุด statin
ระหว่าง pregnancy
ข้อควรจำ
- ideally
หยุดก่อน planned conception อย่างน้อย 6
สัปดาห์ และดีสุด 12 สัปดาห์
- หากตั้งครรภ์ขณะใช้ยา มักให้ หยุดยาชั่วคราว แล้วทำ individualized
risk-benefit discussion
- อาจพิจารณาใช้ต่อเฉพาะรายที่มีความเสี่ยง cardiovascular สูงมาก เช่น
- homozygous
familial hypercholesterolemia
- established
ASCVD รุนแรง
Breastfeeding: ยัง ไม่แนะนำ ให้ใช้
statin ระหว่างให้นม
Pearls สำหรับเวชปฏิบัติ
1) เลือก statin ตาม potency
และ interaction
- ต้องการลด LDL มาก: rosuvastatin /
atorvastatin
- มี polypharmacy หรือกังวล interactions:
pravastatin / rosuvastatin / pitavastatin
- CKD มาก: atorvastatin / fluvastatin
- chronic
liver disease ที่ยัง compensated: เริ่ม
low-dose pravastatin หรือ rosuvastatin
2) อย่าหยุด statin ง่ายเกินไป
ผู้ป่วยจำนวนมากที่เคยมี side effects สามารถทนได้เมื่อ
- เปลี่ยน statin
- ลด dose
- ใช้ alternate-day dosing
- rechallenge
อย่างเหมาะสม
3) อย่า monitor มากเกินจำเป็น
- baseline
ALT, CK, TSH มีประโยชน์
- ไม่ต้อง routine CK/LFT ซ้ำถ้าไม่มีอาการ
4) ตรวจ TSH ก่อนเริ่ม statin
เพราะ hypothyroidism ทั้งทำให้
dyslipidemia แย่ลง และเพิ่ม risk ของ statin
myopathy
5) ระวัง simvastatin
- ไม่ควรใช้ >40 mg/day โดยทั่วไป
- interaction
เยอะ
- myopathy
risk สูงกว่าหลายตัว
สรุปสั้นมากสำหรับใช้งานจริง
- Statins
เป็น first-line therapy สำหรับการลด
LDL-C และลด ASCVD risk
- Rosuvastatin
และ atorvastatin มี potency สูงสุด
- adverse
effect ที่สำคัญที่สุดคือ SAMS
- Routine
CK/LFT monitoring ไม่จำเป็น หลังเริ่มยา
ถ้าไม่มีอาการ
- ตรวจ baseline ALT, CK, TSH
- ระวัง drug interactions โดยเฉพาะกับ simvastatin/lovastatin
- ถ้าทน statin ไม่ได้ อย่าเพิ่งยกเลิกทั้งหมด
ให้ลอง dose reduction / switch / alternate-day dosing
- ใน CKD รุนแรง มักชอบ
atorvastatin หรือ fluvastatin
- ใน chronic liver disease แบบ compensated
อาจใช้ได้อย่างระวัง
- โดยทั่วไป หยุด statin ระหว่าง pregnancy
และ breastfeeding
- ความเสี่ยง new-onset diabetes มีจริงแต่เล็กน้อย
และโดยรวม benefit > risk
ไม่มีความคิดเห็น:
แสดงความคิดเห็น