Atypical Antidepressants

Atypical Antidepressants

ยาในกลุ่ม

• Bupropion
• Mirtazapine
• Dextromethorphan-Bupropion
• Agomelatine (ไม่มีในสหรัฐฯ)

---

กลไกการออกฤทธิ์

ยา	Mechanism
Bupropion	Norepinephrine & Dopamine Reuptake Inhibitor (NDRI) + Nicotinic antagonist
Mirtazapine	α2 antagonist → ↑NE, ↑5-HT + 5-HT2/5-HT3 antagonist + H1 blocker
Dextromethorphan-Bupropion	NMDA antagonist + Sigma-1 agonist + Bupropion ยืด half-life ของ dextromethorphan
Agomelatine	Melatonin MT1/MT2 agonist + 5-HT2C antagonist

---

ข้อบ่งใช้

Bupropion

• Major depression
• Seasonal affective disorder
• Smoking cessation
• ADHD
• Sexual dysfunction จาก SSRI
• Obesity (บางกรณี)

---

Mirtazapine

• Major depression
• Depression ที่มี
• Insomnia
• Poor appetite
• Weight loss
• Generalized anxiety disorder
• Tension headache

---

Dextromethorphan-Bupropion

• Major depressive disorder

---

Agomelatine

• Major depression
• เหมาะในผู้ป่วยที่มี circadian rhythm disturbance หรือ insomnia

---

การเริ่มยา

Drug	Starting dose	Target dose
Bupropion XL	150 mg/day	300–450 mg/day
Mirtazapine	15 mg HS	30–45 mg HS (สูงสุด 60 mg)
Agomelatine	25 mg HS	50 mg/day
Dextromethorphan/Bupropion	45/105 mg OD ×3 วัน → BID	45/105 mg BID

---

ระยะเวลาที่เห็นผล

• เริ่มตอบสนองประมาณ 2 สัปดาห์
• เห็นผลเต็มที่ 8–14 สัปดาห์

---

Drug interactions

Bupropion

Metabolism

• CYP2B6

และเป็น

Strong CYP2D6 inhibitor

จึงเพิ่มระดับยา เช่น

• Metoprolol
• TCAs
• Antipsychotics
• อื่น ๆ ที่ใช้ CYP2D6

---

Agomelatine

Metabolism

CYP1A2

ห้ามใช้ร่วมกับ

• Fluvoxamine
• Strong CYP1A2 inhibitors

Smoking มาก

↓

ระดับยา

---

Mirtazapine

Drug interaction น้อย

---

Monitoring

Agomelatine

ต้องตรวจ

LFT

• Baseline
• 6 สัปดาห์
• 12 สัปดาห์
• 24 สัปดาห์
• เมื่อมีอาการผิดปกติ

---

ยาตัวอื่น

ไม่ต้องตรวจ routine laboratory หรือ drug level

---

ข้อห้ามใช้

Bupropion

• Seizure disorder
• Bulimia nervosa
• Anorexia nervosa
• Alcohol withdrawal
• Benzodiazepine withdrawal
• MAOI ภายใน 2 สัปดาห์

---

Mirtazapine

• MAOI ภายใน 2 สัปดาห์

---

Agomelatine

• Liver disease
• Active hepatitis
• Strong CYP1A2 inhibitors

---

ผลข้างเคียง

Bupropion

Seizure ⭐⭐⭐⭐⭐

Dose-dependent

อุบัติการณ์โดยประมาณ

• XL ≤450 mg/day → ~0.1%
• SR 400 mg/day → ~0.4%
• IR 300–450 mg/day → ~0.4%
• IR 600 mg/day → ~4%

หลีกเลี่ยงในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อ seizure

---

CNS

• Insomnia
• Anxiety
• Agitation
• Tremor

---

Autonomic

• Dry mouth
• Sweating

---

GI

• Nausea

---

Weight

Weight loss

ประมาณ 1 kg

---

Sexual function

Sexual dysfunction ต่ำที่สุด

ใช้รักษา SSRI-induced sexual dysfunction ได้

---

Mirtazapine

พบบ่อย

• Sedation ⭐⭐⭐⭐⭐
• Increased appetite
• Weight gain
• Dry mouth
• Constipation

---

Sedation

เด่นที่

15 mg มากกว่า 30 mg

เนื่องจากฤทธิ์ H1 blockade เด่นกว่าในขนาดต่ำ

---

Rare

• Agranulocytosis
• Neutropenia
• DRESS syndrome

พบไม่บ่อย

---

Agomelatine

พบบ่อย

• Dizziness
• Insomnia
• Blurred vision

---

Hepatotoxicity ⭐⭐⭐⭐⭐

ต้องติดตาม

LFT

ตลอดการรักษา

---

Dextromethorphan-Bupropion

พบบ่อย

• Dizziness
• Nausea
• Headache
• Diarrhea
• Somnolence
• Dry mouth
• Hyperhidrosis

FDA เตือน

Hyponatremia

---

Overdose

Bupropion

อาจเกิด

• Seizure
• Hypertension
• Tachycardia
• Ventricular arrhythmia
• Death

---

Mirtazapine

ส่วนใหญ่

ไม่รุนแรง

---

Agomelatine

ไม่มี antidote

รักษาแบบ supportive

---

Dextromethorphan-Bupropion

อาจเกิด

• Serotonin syndrome
• Psychosis
• Seizure
• Tachycardia
• Coma

---

การหยุดยา

Drug	Taper
Bupropion	1–2 สัปดาห์
Mirtazapine	ค่อย ๆ ลด เพื่อป้องกัน discontinuation syndrome
Agomelatine	25 mg หยุดได้; 50 mg ควร taper 1 สัปดาห์
Dextromethorphan-Bupropion	ลดเหลือวันละครั้ง 1–2 สัปดาห์ก่อนหยุด

---

เลือกใช้ยาอย่างไร

Bupropion

เหมาะเมื่อ

• Fatigue
• Hypersomnia
• Smoking
• กลัว sexual dysfunction
• ไม่ต้องการน้ำหนักขึ้น

หลีกเลี่ยงเมื่อ

• Seizure
• Eating disorder

---

Mirtazapine

เหมาะเมื่อ

• Insomnia
• Poor appetite
• Weight loss
• Anxiety

หลีกเลี่ยงเมื่อ

• Obesity
• Daytime sedation

---

Agomelatine

เหมาะเมื่อ

• Sleep disturbance
• Circadian rhythm ผิดปกติ

หลีกเลี่ยงเมื่อ

• Liver disease

---

Dextromethorphan-Bupropion

เหมาะสำหรับผู้ป่วย MDD ที่ต้องการยากลไกใหม่ โดยเฉพาะรายที่ตอบสนองต่อ antidepressants เดิมไม่ดี แต่ต้องระวัง serotonin syndrome, hyponatremia และความเสี่ยงจากส่วนประกอบ bupropion

---

Pearls

• Bupropion เป็น antidepressant ที่ ไม่ทำให้ง่วง, น้ำหนักลด, และมี sexual dysfunction ต่ำที่สุด แต่มี ความเสี่ยงต่อ seizure แบบ dose-dependent
• Mirtazapine เป็นตัวเลือกที่ดีในผู้ป่วยซึมเศร้าที่มี นอนไม่หลับ เบื่ออาหาร หรือน้ำหนักลด โดยขนาด 15 mg มักทำให้ง่วงมากกว่าขนาด ≥30 mg
• Agomelatine ช่วยปรับ circadian rhythm และการนอนหลับ แต่ต้อง ติดตามการทำงานของตับ (LFT) อย่างสม่ำเสมอ
• Dextromethorphan-Bupropion ออกฤทธิ์ผ่าน NMDA antagonism และ Sigma-1 agonism ซึ่งแตกต่างจาก antidepressants กลุ่มเดิม และควรระวัง serotonin syndrome, hyponatremia และ drug interactions จาก bupropion

 

Serotonin Modulators (SARI / Multimodal Antidepressants)

Serotonin Modulators (SARI / Multimodal Antidepressants)

ยาในกลุ่ม

• Trazodone
• Nefazodone
• Vilazodone
• Vortioxetine

---

กลไกการออกฤทธิ์

ออกฤทธิ์โดย

• ยับยั้ง serotonin reuptake (SERT)
• กระตุ้นหรือยับยั้ง serotonin receptors หลายชนิด (5-HT receptors)
• มีผลต่อ norepinephrine น้อย

จึงแตกต่างจาก SSRIs และ SNRIs

---

ข้อบ่งใช้

Major depressive disorder

ใช้ได้ทุกตัว

ข้อบ่งใช้เฉพาะ

ยา	จุดเด่น
Trazodone	Depression + Insomnia
Vortioxetine	Depression + Cognitive dysfunction
Vilazodone	Depression โดยเฉพาะผู้มี anxiety ร่วม
Nefazodone	ใช้น้อยมาก เนื่องจาก hepatotoxicity

---

การเริ่มยา

Drug	Starting dose	Target dose
Trazodone	50 mg BID	150–400 mg/day (สูงสุด 600 mg/day)
Vilazodone	10 mg/day ×1 wk → 20 mg/day	20–40 mg/day
Vortioxetine	10 mg/day	20 mg/day
Nefazodone	100 mg BID	300–600 mg/day

---

วิธีรับประทาน

Trazodone

• รับประทานก่อนนอน
• ถ้าง่วงมากให้เพิ่มสัดส่วน dose ตอนกลางคืน

Vilazodone

ต้องรับประทานพร้อมอาหาร

เพื่อเพิ่ม bioavailability

Vortioxetine

รับประทานเวลาใดก็ได้

---

ระยะเวลาที่เห็นผล

เริ่มดีขึ้น

ประมาณ

2 สัปดาห์

ตอบสนองเต็มที่

8–14 สัปดาห์

---

Drug interactions

CYP3A4

• Trazodone
• Vilazodone
• Nefazodone

Strong inhibitor

↑ ระดับยา

Strong inducer

↓ ระดับยา

---

CYP2D6

Vortioxetine

ระวังร่วมกับ

• Fluoxetine
• Paroxetine
• Bupropion

---

Serotonin syndrome

ทุกตัวมีความเสี่ยง

ห้ามใช้ร่วมกับ

• MAOI
• SSRI
• SNRI
• Tramadol
• Linezolid
• Lithium
• Dextromethorphan

---

Monitoring

ไม่จำเป็น

• CBC
• LFT
• Drug level

ยกเว้น

Nefazodone

ควรเฝ้าระวังอาการตับอักเสบ

---

ผลข้างเคียง

Trazodone

พบบ่อย

• Sedation ⭐⭐⭐⭐⭐
• Orthostatic hypotension
• Dizziness
• Dry mouth
• Nausea

ข้อดี

• ช่วยนอนหลับ

---

Priapism ⭐⭐⭐⭐⭐

แม้พบไม่บ่อย

(1/1,000–10,000)

ถือเป็น

Urologic emergency

ผู้ป่วยต้องรีบพบแพทย์ทันที

---

Cardiac

• Orthostatic hypotension
• Arrhythmia (พบไม่บ่อย)

ใช้ด้วยความระมัดระวังในผู้ป่วยโรคหัวใจ

---

Vilazodone

พบบ่อย

• Diarrhea (28%)
• Nausea (23%)
• Sexual dysfunction
• Insomnia
• Dizziness

ข้อดี

• Weight neutral
• QT ไม่ยาว
• ไม่มีผลต่อ LFT

---

Vortioxetine

พบบ่อยที่สุด

Nausea ⭐⭐⭐⭐⭐

พบมากช่วง

สัปดาห์แรก

มักหายภายใน

9–16 วัน

อื่น ๆ

• Vomiting
• Constipation

ข้อดี

• Sexual dysfunction น้อย
• Weight neutral
• ECG ปกติ
• Laboratory ปกติ

---

Nefazodone

พบบ่อย

• Somnolence
• Dry mouth
• Nausea
• Constipation
• Dizziness

---

Hepatotoxicity ⭐⭐⭐⭐⭐

ข้อเสียสำคัญที่สุด

อาจเกิด

• Acute liver failure
• Liver transplantation
• Death

ห้ามใช้ใน

• Active liver disease
• Elevated transaminase
• เคยเกิด liver injury จาก nefazodone

อาการเตือน

• Jaundice
• Abdominal pain
• Nausea
• Delirium
• Coagulopathy

---

การหยุดยา

Drug	Taper
Trazodone	2–4 สัปดาห์
Vilazodone	1–2 สัปดาห์
Vortioxetine	ลดเหลือ 10 mg 1 สัปดาห์ก่อนหยุด (ถ้าใช้ ≥15 mg/day)
Nefazodone	ประมาณ 1 สัปดาห์

---

จุดเด่นของแต่ละตัว

Trazodone

• เหมาะใน depression ที่นอนไม่หลับ
• ใช้ขนาดต่ำ (50–100 mg HS) เป็น hypnotic ได้
• Sedation สูงที่สุดในกลุ่ม

---

Vilazodone

• SSRI + 5-HT1A partial agonist
• GI side effects สูงช่วงแรก
• ต้องกินพร้อมอาหาร

---

Vortioxetine

• Multimodal antidepressant
• ช่วย cognitive symptoms ของ depression
• Sexual dysfunction และ weight gain น้อย
• Tolerability ดี

---

Nefazodone

• Sexual dysfunction ต่ำ
• Weight gain ต่ำ
• แทบไม่ใช้ในปัจจุบัน เพราะ hepatotoxicity

---

Pearls

• Trazodone เป็น antidepressant ที่นิยมใช้เป็น ยาช่วยนอนหลับ มากกว่ารักษาซึมเศร้าในขนาดต่ำ
• Priapism จาก trazodone แม้พบไม่บ่อย แต่ต้องถือเป็น ภาวะฉุกเฉินทางระบบทางเดินปัสสาวะ
• Vilazodone ต้องรับประทานพร้อมอาหาร เพื่อให้ดูดซึมได้ดี
• Vortioxetine เหมาะในผู้ป่วยที่มี cognitive dysfunction ร่วมกับโรคซึมเศร้า และมีโอกาสเกิด sexual dysfunction และ weight gain ต่ำกว่ายาหลายชนิด
• Nefazodone มีความเสี่ยง acute liver failure จึงแทบไม่ใช้ในเวชปฏิบัติปัจจุบัน
• ยาทุกตัวในกลุ่มนี้มีความเสี่ยง serotonin syndrome เมื่อใช้ร่วมกับยา serotonergic อื่น โดยเฉพาะ MAOIs

 

Monoamine Oxidase Inhibitors (MAOIs)

Monoamine Oxidase Inhibitors (MAOIs)

ยาในกลุ่ม MAOI

Non-selective irreversible

• Phenelzine
• Tranylcypromine
• Isocarboxazid

Selective reversible MAO-A

• Moclobemide (ไม่มีในสหรัฐฯ)

Selective MAO-B

• Selegiline
• Oral: MAO-B เฉพาะขนาดต่ำ
• Transdermal patch: ใช้รักษา depression

---

กลไกการออกฤทธิ์

ยับยั้งเอนไซม์ Monoamine oxidase (MAO)

↑ ระดับ

• Serotonin
• Norepinephrine
• Dopamine

จึงเพิ่ม neurotransmission ในสมอง

---

MAO-A vs MAO-B

MAO-A	MAO-B
Serotonin	Dopamine
Norepinephrine	Dopamine
Dopamine

ฤทธิ์ต้านซึมเศร้าหลักเกิดจาก

MAO-A inhibition

---

ข้อบ่งใช้

ใช้เมื่อรักษามาตรฐานไม่ได้ผล

ได้แก่

• Treatment-resistant depression
• Atypical depression
• Persistent depressive disorder
• Panic disorder
• Social anxiety disorder
• Bulimia nervosa

Selegiline ใช้ใน

• Parkinson disease

---

ข้อห้ามใช้

• Congestive heart failure
• Liver disease
• Pheochromocytoma
• ใช้ร่วมกับยาที่เกิด serotonin syndrome
• ใช้ร่วมกับ sympathomimetic drugs

---

การเริ่มยา

Drug	Initial dose	Maximum
Phenelzine	15 mg/day	90 mg/day
Tranylcypromine	10 mg/day	60 mg/day
Isocarboxazid	10 mg/day	60 mg/day
Moclobemide	150 mg/day	600 mg/day
Selegiline patch	6 mg/24 h	12 mg/24 h

หลักการ

• Start low
• เพิ่มขนาดทุก 1–4 สัปดาห์ตามการตอบสนอง

---

ระยะเวลาที่เห็นผล

เริ่มดีขึ้น

ประมาณ 2 สัปดาห์

Response เต็มที่

8–12 สัปดาห์

---

ความเสี่ยงสำคัญที่สุด

1. Serotonin syndrome ⭐⭐⭐⭐⭐

ห้ามใช้ร่วมกับ

• SSRI
• SNRI
• TCA
• Tramadol
• Meperidine
• Fentanyl
• Linezolid
• Dextromethorphan
• Lithium
• St John's wort

อาการ

• Agitation
• Hyperthermia
• Tremor
• Clonus
• Hyperreflexia
• Hypertension
• Delirium

---

2. Hypertensive crisis ⭐⭐⭐⭐⭐

เกิดจาก

Tyramine interaction

หรือ

Sympathomimetic drugs

เช่น

• Pseudoephedrine
• Phenylephrine
• Amphetamine
• Cocaine
• Methylphenidate
• Ephedrine
• Oxymetazoline
• Phentermine

อาการ

• Severe headache
• BP สูงมาก
• Chest pain
• Stroke
• Intracranial hemorrhage

---

Tyramine diet

จำเป็นสำหรับ

• Phenelzine
• Tranylcypromine
• Isocarboxazid

ไม่จำเป็น

• Moclobemide
• Selegiline patch 6 mg/day

จำเป็นเมื่อ

• Selegiline patch 9–12 mg/day

---

อาหารที่ควรหลีกเลี่ยง

• Aged cheese
• Dry sausage
• Fermented meat
• Fermented fish
• Spoiled food
• Overripe food
• Fermented soy products
• อาหารหมักดองที่มี tyramine สูง

---

หลังหยุดยา

ยังต้อง

Low tyramine diet ต่ออีก 2 สัปดาห์

---

Washout period

เมื่อเปลี่ยน

MAOI ↔ ยาต้านซึมเศร้าอื่น

ควรรออย่างน้อย

2 สัปดาห์

(ยกเว้น fluoxetine ต้องนานกว่านี้)

---

Monitoring

ก่อนเริ่มยา

• Blood pressure
• Liver function test
• ประเมินความสามารถในการปฏิบัติตามข้อห้ามอาหารและยา

---

ระหว่างรักษา

• BP ทุก 1–2 สัปดาห์ช่วงแรก
• LFT ทุก 3–6 เดือน
• ซักอาการ orthostatic hypotension
• ประเมิน adherence ต่อ tyramine diet

ไม่จำเป็นต้องติดตาม

Drug level

---

ผลข้างเคียง

Orthostatic hypotension

พบบ่อยที่สุด

การรักษา

• ลุกช้า ๆ
• ดื่มน้ำมากขึ้น
• เพิ่มเกลือ
• Compression stockings
• Fludrocortisone (รายรุนแรง)

---

Anticholinergic

• ปากแห้ง
• ท้องผูก
• ปัสสาวะลำบาก
• ตาพร่า

---

CNS

• Insomnia
• Sedation
• Headache

---

Metabolic

• Weight gain
• Peripheral edema

---

Sexual dysfunction

• Libido ลด
• Erectile dysfunction
• Delayed ejaculation
• Anorgasmia

---

Liver toxicity

พบไม่บ่อย

สงสัยเมื่อ

• Fatigue
• Anorexia
• Jaundice
• Nausea

ควรตรวจ LFT

---

Paresthesia

อาจตอบสนองต่อ

Vitamin B6 (Pyridoxine)

---

Overdose

อันตราย โดยเฉพาะ

• Phenelzine
• Tranylcypromine
• Isocarboxazid

อาการอาจ

Delayed 12–48 ชั่วโมง

อาการ

• Hypertension หรือ hypotension
• Tachycardia
• Hyperthermia
• Respiratory failure
• Seizure
• Coma

รักษา

• Admit ทุกคน
• Supportive care
• จำกัด tyramine ต่ออย่างน้อย 2 สัปดาห์

---

จุดเด่นของแต่ละตัว

ยา	จุดเด่น
Phenelzine	นิยมใช้มากที่สุดใน TRD และ atypical depression แต่ weight gain และ hypotension สูง
Tranylcypromine	มีฤทธิ์กระตุ้นคล้าย amphetamine ง่วงน้อยกว่า แต่ insomnia พบมาก
Isocarboxazid	ใช้ไม่บ่อย ข้อควรระวังคล้าย phenelzine
Moclobemide	Reversible MAO-A inhibitor ปลอดภัยกว่า ไม่ต้องจำกัด tyramine
Selegiline patch	Patch ดูดซึมผ่านผิว ลด first-pass effect; ขนาด 6 mg/day ไม่ต้องจำกัดอาหาร

---

Pearls

• MAOI เป็น ยาสำหรับ treatment-resistant depression หรือ atypical depression มากกว่าการใช้เป็น first-line
• ความเสี่ยงสำคัญที่สุดคือ serotonin syndrome และ hypertensive crisis จาก tyramine หรือ sympathomimetic drugs
• ผู้ป่วยต้องได้รับการให้ความรู้เรื่อง อาหารและยาที่ห้ามใช้ร่วมกัน อย่างละเอียดก่อนเริ่มยา
• Transdermal selegiline 6 mg/24 ชั่วโมง มีข้อได้เปรียบคือ ไม่จำเป็นต้องจำกัดอาหารที่มี tyramine
• เมื่อหยุด MAOI ต้องเว้น washout อย่างน้อย 2 สัปดาห์ ก่อนเริ่มยาต้านซึมเศร้าชนิดอื่น และยังคงหลีกเลี่ยงอาหารที่มี tyramine ต่ออีก 2 สัปดาห์