วันอาทิตย์ที่ 24 สิงหาคม พ.ศ. 2568

Pulmonary Hypertension (PH) group 1

Pulmonary Hypertension (PH) group 1

1. บทนำ

  • นิยาม: PH = mean pulmonary artery pressure (mPAP) > 20 mmHg (วัดที่พักโดย RHC)
  • การจำแนกตาม WHO (5 groups):

1.       Group 1: Pulmonary Arterial Hypertension (PAH)

2.       Group 2: PH จาก left heart disease (LHD)

3.       Group 3: PH จาก chronic lung disease (CLD) และ/หรือ hypoxemia

4.       Group 4: PH จาก pulmonary artery obstruction (เช่น CTEPH, tumor)

5.       Group 5: PH จากกลไกหลายสาเหตุ/ไม่ชัดเจน

  • คำศัพท์:
    • ใช้คำว่า PAH เมื่อพูดถึง group 1 เท่านั้น
    • ใช้คำว่า PH เมื่อหมายถึงทุกกลุ่มรวมกัน

2. ระบาดวิทยา (Epidemiology)

  • ความชุก (Prevalence):
    • Idiopathic PAH (IPAH) + Heritable PAH (HPAH): 5–15 ต่อ 1 ล้านผู้ใหญ่
    • ข้อมูล registry ยุโรป: 5–52 ต่อ 1 ล้าน
    • Global Burden of Disease (2021): ~192,000 รายทั่วโลก (F:M = 62:38%)
  • สาเหตุสำคัญทั่วโลก:
    • Schistosomiasis → สาเหตุที่พบบ่อยที่สุด
    • ถ้าไม่ใช่ endemic area → ส่วนใหญ่เป็น IPAH หรือ HPAH
    • CTD และ congenital heart disease → พบได้บ่อยเช่นกัน (CHD เด่นในจีน)
  • ลักษณะประชากร:
    • IPAH → พบในคนอายุน้อยกว่ากลุ่มอื่น
    • ผู้สูงอายุ > 65 ปี → PAH ไม่พบบ่อย (<15% ของ PH)
    • เพศหญิงมากกว่าเพศชาย (female:male 1.7–4.8:1)
    • การนำเสนอโรคมักอยู่ในช่วงวัยกลางคน ไม่ใช่เฉพาะวัย 30s อย่างที่เคยเชื่อ
  • แนวโน้ม:
    • อัตราการนอนโรงพยาบาลและตายจาก PAH ลดลงในช่วง 2000s–2010s
    • Mortality in-hospital คงที่ (~6–8%)

3. กลไกพยาธิสรีรวิทยาทั่วไป (General Mechanisms)

ตาม Ohm’s law:
mPAP = (RV cardiac output × PVR) + Pulmonary venous pressure

  • สาเหตุหลัก → เพิ่ม PVR (vasculopathy ของ small PA, emboli, ILD, hypoxia)
  • Flow เพิ่มขึ้น (shunt L→R, cirrhosis, anemia, AVM/fistula) → ถ้าเรื้อรังอาจเพิ่ม PVR
  • Venous pressure เพิ่มขึ้น (mitral disease, LV dysfunction, pericardial disease, PVOD)

4. กลไกจำเพาะของ PAH (Group 1)

(A) Pathology

  • Vasculopathy แบบ proliferative: vasoconstriction + cell proliferation + fibrosis + microthrombosis
  • Plexiform lesions → hallmark ของ advanced PAH
  • Heath-Edwards classification:
    • Grade I–II: muscularization, medial hypertrophy, intimal hyperplasia (reversible)
    • Grade III: onion-skin intimal fibrosis
    • Grade IV–VI: plexiform lesions, thrombosis (irreversible, poor prognosis)

(B) Genetic mutations

  • BMPR2: autosomal dominant, พบใน 70–80% HPAH และ ~20–25% IPAH
  • อื่น ๆ: ALK1 (ACVRL1), ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3, FLNA, EIF2AK4 (PVOD)
  • BMPR2 mutation → apoptosis defect → endothelial proliferation

(C) Vascular mediators

  • ↑ Endothelin (vasoconstrictor, mitogen)
  • ↓ Nitric oxide (vasodilator, antiproliferative)
  • ↓ Prostacyclin (vasodilator, antiproliferative, antiplatelet)
  • → พัฒนา targeted therapy (ERA, PDE-5i, sGC stimulator, prostacyclin analogs)

(D) Potassium channel dysfunction

  • Kv channel impaired → depolarization, ↑ intracellular Ca²⁺, vasoconstriction

(E) Hormonal / Environmental modifiers

  • Estrogen: เพิ่มความเสี่ยงในหญิง; experimental data ชี้ว่าการยับยั้ง estrogen pathway ป้องกัน/รักษา PAH ได้
  • Drugs/toxins: appetite suppressants (aminorex, fenfluramine), rapeseed oil, benfluorex, dasatinib, interferon, trastuzumab-emtansine, cocaine, methamphetamine

5. กลไกของสาเหตุอื่น ๆ

  • CTD (เช่น systemic sclerosis, SLE, MCTD, RA): ทั้ง PAH, ILD-PH, HF-PH
  • CHD (shunt, Eisenmenger): chronic overcirculation → PA remodeling
  • HIV: ส่วนน้อยของผู้ติดเชื้อ, กลไกยังไม่ชัดเจน
  • Portopulmonary HT: จาก portal HT/chronic liver disease
  • Schistosomiasis: hepatosplenic involvement → PAH
  • Miscellaneous: rare (เช่น vitamin C deficiency)

6. Vasoreactivity และ Responders

  • 5–10% ของ PAH → responder ต่อ vasodilator (CCB)
  • Responders → มี vasoconstriction ที่ reversible → พยากรณ์โรคดีกว่า

7. Special Forms

  • PVOD / PCH: vascular obstruction ใน venules/capillaries → แยกจาก PAH
  • PPHN (newborn): ความผิดปกติพัฒนาการของ pulmonary vasculature

การรักษาและพยากรณ์โรค

การดูแลทั่วไป (General measures)

  • Exercise / Pulmonary rehabilitation: เพิ่ม exercise capacity, peak VO2, QOL
  • Vaccinations: influenza, COVID-19, pneumococcus ตามมาตรฐานโรคเรื้อรัง
  • Smoking cessation: งดบุหรี่/บุหรี่ไฟฟ้า
  • Nutrition: รักษา BMI ให้อยู่ในเกณฑ์ปกติ
  • Psychosocial support: ลด depression/anxiety, พิจารณา palliative care early integration

Supportive therapy

  • Oxygen therapy: สำหรับ resting/exercise/nocturnal hypoxemia (หลักฐาน extrapolated จาก COPD)
  • Diuretics: loop diuretics เพื่อลด hepatic congestion, edema, effusion (ระวัง hypovolemia → hypotension/PH crisis)
  • Anticoagulation:
    • เดิมนิยม แต่ปัจจุบันใช้แบบ individualized
    • IPAH: อาจมีประโยชน์ (บาง registry HR 0.73)
    • CTD-PAH โดยเฉพาะ SSc-PAH: เสี่ยงตายสูงขึ้น → ไม่แนะนำ
    • หากมี indication อื่น (AF, LV thrombus, DVT/PE) → ให้ตามข้อบ่งชี้
    • Warfarin เป้าหมาย INR 1.5–2.5 (US) หรือ 2–3 (EU); DOAC → ประสบการณ์ยังจำกัด
  • การจัดการ comorbidity: เช่น SSc, HIV, schistosomiasis; หยุดยาที่ทำให้ PH แย่ลง
  • Contraception (ในหญิงวัยเจริญพันธุ์):
    • หลีกเลี่ยงการตั้งครรภ์ (risk maternal death สูง)
    • หลีกเลี่ยง estrogen-containing contraceptives
    • แนะนำ LARC (copper/LNG IUD, implant), DMPA, POPs
    • PH-specific drugs บางชนิด (ERA, riociguat) → teratogenic → ต้องมีระบบตรวจการตั้งครรภ์ทุกเดือน

PAH-Specific Therapy (Group 1 Pulmonary Arterial Hypertension)

  • PH แบ่งเป็น 5 กลุ่มตามสาเหตุ → เฉพาะ Group 1 = PAH ที่ตอบสนองต่อ PAH-specific therapy
  • PAH-specific therapy = รักษาที่มุ่งเป้าไปยัง pulmonary vasculature โดยตรง ไม่ใช่สาเหตุพื้นฐาน
  • ยาหลัก:
    • Prostacyclin pathway agonists
    • Endothelin receptor antagonists (ERA)
    • Nitric oxide–cGMP enhancers (PDE5i, sGC stimulator)
    • Select calcium channel blockers (CCBs) (เฉพาะ vasoreactive subset)

การประเมินก่อนเริ่มการรักษา (Pretreatment evaluation)

  • ต้อง ยืนยันการวินิจฉัย PAH (RHC) และตัดสาเหตุอื่นออก
  • ส่งต่อไปยัง ศูนย์เชี่ยวชาญด้าน PAH
  • Vasoreactivity testing (AVT):
    • เหมาะกับ IPAH, HPAH, drug-induced PAH
    • Positive test = ↓mPAP > 10 mmHg และ < 40 mmHg พร้อม CI ไม่ลดลง
    • ถ้า positive → เริ่ม CCB trial (เช่น nifedipine LA, diltiazem SR, amlodipine)
    • ถ้า negative → ห้ามใช้ CCB (เสี่ยง hypotension/เสียชีวิต)
  • Contraindications AVT: SBP < 90 mmHg, CI < 2 L/min/m², WHO FC IV
  • Baseline risk assessment:
    • WHO functional class
    • Biomarkers (BNP/NT-proBNP)
    • 6MWD
    • Echo / RHC parameters
    • ใช้ risk models (REVEAL, COMPERA, SPAHR, FPHN) → จัดเป็น low/intermediate vs high risk

กลยุทธ์การรักษาตาม Vasoreactivity และ WHO functional class

Vasoreactive patients

  • CCB trial (เฉพาะ WHO FC I–III)
  • ประมาณ 10–20% ตอบสนองต่อ AVT แต่ long-term responders มี ~5%
  • ติดตามอาการและ hemodynamics ภายใน 3–6 เดือน
  • ถ้าไม่ตอบสนอง → หยุด CCB → switch ไป PAH-targeted therapy

Non-vasoreactive patients

  • การเลือกยาอิง WHO functional class + risk

(A) WHO FC I (rare)

  • มักพบในผู้ที่คัดกรอง (เช่น SSc, CHD, BMPR2 mutation)
  • ส่วนใหญ่เริ่ม single-agent oral therapy
  • Threshold ในการ escalate ควรต่ำ เพราะโรค progressive

(B) WHO FC II–III / Low–Intermediate risk

  • Initial dual oral therapy = ERA + PDE5i (เช่น ambrisentan + tadalafil)
    • AMBITION trial → ↓clinical failure 50%
  • Alternative: macitentan + sildenafil, tadalafil + bosentan, ERA + riociguat, ERA/PDE5i + selexipag
  • Escalation: เพิ่ม triple therapy ถ้ามี progression

(C) WHO FC IV / High risk

  • ต้องเริ่ม parenteral prostanoid (epoprostenol IV หรือ treprostinil IV/SQ) + oral background therapy
  • ถือเป็น “gold standard” สำหรับ severe PAH
  • พิจารณา lung transplantation referral ตั้งแต่เนิ่น ๆ

Agents Overview

  • ERA: bosentan, ambrisentan, macitentan
    • SE: hepatotoxicity, peripheral edema, anemia, teratogenicity
  • PDE5i / sGC stimulator: sildenafil, tadalafil, riociguat
    • SE: headache, flushing, GI upset, hypotension
    • ห้ามใช้ PDE5i + riociguat ร่วมกัน
  • Prostacyclin analogs/agonist:
    • IV epoprostenol → only therapy ที่พิสูจน์แล้วว่าช่วยเรื่อง survival ใน IPAH
    • Treprostinil (IV, SQ, inhaled, oral)
    • Iloprost (inhaled)
    • Selexipag (oral IP receptor agonist)
  • Sotatercept: TGF-β pathway modulator, phase 3 trial แสดง benefit → อาจใช้เป็น 3rd line/add-on
  • CCB: สำหรับ vasoreactive subset เท่านั้น (5% ของ PAH)

Follow-up และ Goal-oriented therapy

  • ติดตามทุก 3 เดือน (บ่อยขึ้นถ้า advanced disease)
  • Monitor: symptoms, WHO FC, 6MWD, BNP/NT-proBNP, echo, RHC (selected cases)
  • Treatment goals:
    • WHO FC I–II
    • 6MWD >440 m
    • NT-proBNP ปกติหรือลดลง
    • RA pressure <8 mmHg, CI ≥2.5 L/min/m²
  • Escalation: ถ้า response ไม่ดี → intensify therapy (add-on หรือ switch drug class)

Refractory PAH

  • Lung transplantation: พิจารณาใน WHO FC III–IV, rapid progression, parenteral prostanoid-dependent
  • Bridging/palliative options: atrial septostomy, Potts shunt (rare, high risk)

Special populations

  • Pregnancy: หลีกเลี่ยง → maternal mortality สูง (โดยเฉพาะ postpartum 24–36 ชม.)
    • ห้ามใช้ ERA, riociguat (teratogenic)
    • มักใช้ prostacyclin (IV/SQ) ± PDE5i
    • ต้อง co-manage กับ maternal-fetal medicine
  • Surgery/periprocedural: high risk → ควรจัดการโดยทีมที่เชี่ยวชาญ, หลีกเลี่ยง systemic hypotension จาก induction drugs, monitor RV function

Acute pulmonary hypertensive crisis

  • ภาวะฉุกเฉิน → RV failure, low cardiac output, shock
  • Triggers: surgery, infection, hypovolemia, drug interruption
  • หลักการรักษา:
    • Admit/transfer ไปศูนย์เชี่ยวชาญ
    • Resume/adjust PH therapy (prostacyclin titration ภายใต้ monitoring)
    • O2 supplementation, NIV/IMV หรือ ECMO ในบางกรณี
    • Inhaled NO / epoprostenol → pulmonary vasodilation
    • Inotropes (dobutamine, milrinone) + vasopressors (norepinephrine → ± phenylephrine/vasopressin)

Arrhythmia management

  • SVT, atrial flutter, AF → ต้องจัดการรวดเร็ว (hemodynamic tolerance ต่ำ)
  • Options: rate control, cardioversion, ablation
  • Drug choices: amiodarone, dofetilide; beta-blocker ใช้ด้วยความระมัดระวัง
  • Digoxin บางครั้งใช้ rate control แต่หลักฐานจำกัด

Prognosis

  • Natural history (untreated): progressive, fatal
    • REVEAL registry → survival: 1 ปี 85%, 3 ปี 68%, 5 ปี 57%, 7 ปี 49%
  • Prognostic factors ที่ไม่ดี:
    • อายุ > 50 ปี, เพศชาย
    • WHO FC III/IV, RV dysfunction, pericardial effusion
    • ↑ NT-proBNP, prolonged QRS
    • Arrhythmia
    • BMPR2 mutation, CTD-PAH (SSc-PAH แย่สุด)
    • Acute PH crisis, mechanical ventilation
  • IPAH → ดีกว่า CTD-PAH, portopulmonary HT
  • Eisenmenger syndrome → paradoxically prognosis ดีกว่า IPAH
  • Methamphetamine-induced PAH → outcome แย่กว่า IPAH

 

ที่
ป้ายกำกับ: ,

ไม่มีความคิดเห็น:

แสดงความคิดเห็น

สมัครสมาชิก: ส่งความคิดเห็น (Atom)