Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (HLH)
Introduction
- HLH เป็น syndrome ของ immune
hyperactivation ที่รุนแรงและอันตรายถึงชีวิต
- พบได้บ่อยที่สุดในทารกอายุต่ำกว่า 18 เดือน
แต่สามารถเกิดได้ทุกช่วงอายุ
- อาจเป็น familial HLH (จาก gene
defect) หรือ sporadic HLH (secondary HLH) โดยมี trigger เช่น infection,
malignancy, rheumatologic disease, immunodeficiency
- ปัญหาสำคัญคือ การวินิจฉัยล่าช้า เนื่องจากอาการและ lab
findings overlap กับโรคอื่นหลายชนิด
Terminology
- HLH
syndrome – clinical condition ที่มี immune
hyperactivation ไม่ว่าจะมี gene defect หรือ
trigger อื่น
- HLH
disease – HLH syndrome ที่ immune activation เป็นปัญหาหลัก
- Macrophage
Activation Syndrome (MAS) – HLH ที่เกิดในผู้ป่วย rheumatologic
disease (เช่น sJIA, SLE)
- HLH
mimics – โรคที่คล้าย HLH แต่มีสาเหตุอื่น
(เช่น sepsis, MODS)
Pathophysiology
- ความผิดปกติหลักคือ การควบคุม macrophage และ lymphocyte บกพร่อง →
hyperinflammation, cytokine storm
- Cell
types เกี่ยวข้อง
- Macrophages:
overactivated →
cytokine release →
tissue damage
- NK
cells / CTLs: defective cytotoxicity (perforin pathway abnormal) → ไม่สามารถฆ่า
activated macrophage ได้
- Cytokines:
IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-10, IL-12,
IL-18, CXCL9, sCD25 → ขับเคลื่อน inflammation และ organ
failure
- Hemophagocytosis:
macrophage engulf RBC/WBC/platelets →
cytopenia (not pathognomonic แต่ supportive)
- Genetics:
พบ mutation ได้ทั้งในเด็กและผู้ใหญ่
- Familial
HLH loci: PRF1 (FHL2), UNC13D (FHL3), STX11 (FHL4), STXBP2 (FHL5)
- อื่น ๆ: RAB27A (GS2), LYST (Chediak-Higashi), XIAP, SH2D1A
(XLP), NLRC4/NLRP3 (inflammasome disorders)
Epidemiology
- พบบ่อยในเด็กอายุน้อย โดยเฉพาะ <3 เดือน
- พบได้ในทุกอายุ รวมถึงผู้ใหญ่สูงอายุ
- ความชุกแตกต่างตามชาติพันธุ์ (เช่น PRF1 mutation สูงในคนแอฟริกัน, UNC13D/STXBP2 สูงในกลุ่มตะวันออกกลาง/ตุรกี)
- ในผู้ใหญ่ มักสัมพันธ์กับ malignancy-associated HLH
Clinical Features
- อาการหลัก (HLH-2004/HLH-2024 criteria):
- Fever
(~95%)
- Splenomegaly
(~90%)
- Cytopenia
(> 2 cell lines, > 80%)
- Hypertriglyceridemia
/ Hypofibrinogenemia (~90%)
- Hemophagocytosis
(~80%)
- Ferritin
สูง (เกือบทุก case, >10,000 ng/mL specificity สูง)
- sCD25
สูง, NK activity ต่ำ
- อวัยวะที่เกี่ยวข้อง
- Liver:
hepatitis, coagulopathy, DIC
- Neuro:
seizure, encephalopathy, PRES, isolated CNS HLH
- Lung:
ARDS-like picture, respiratory failure
- Renal:
SIADH, AKI, dialysis required
- Skin:
rash, petechiae, purpura
- CVS:
hypotension, shock
HLH Triggers
- Infections
(viral เด่น: EBV, CMV, HSV, VZV, HIV, SARS-CoV-2;
bacterial TB, Brucella; parasites เช่น Leishmania,
malaria)
- Malignancy
(lymphomas > leukemia > solid tumors; ICI/CAR-T therapy ก็เป็น trigger ได้)
- Rheumatologic
disease (MAS) – sJIA, SLE, dermatomyositis, vasculitis, Kawasaki
disease
- Immunodeficiency
– congenital (XLP, CGD) หรือ acquired (HIV, post-HCT,
organ transplant)
Evaluation
- Lab:
CBC, coagulation, LFTs, ferritin, triglyceride, fibrinogen, LDH, sCD25,
CXCL9, IL-18
- Infection
workup: blood/CSF culture, viral PCR (EBV, CMV, adenovirus ฯลฯ)
- Bone
marrow biopsy: hemophagocytosis (sensitivity variable), exclude
malignancy/infection
- CSF
& MRI: ถ้ามี neuro symptom → pleocytosis, high protein,
neopterin
- Immunologic
profile: NK function (CD107a), perforin/granzyme B, SAP, XIAP
- Genetic
testing: NGS / exome sequencing →
วินิจฉัย FHLH
- HLA
typing: เตรียม HCT donor
Diagnosis
- HLH-2024
criteria: > 5 ในเกณฑ์ (fever,
splenomegaly, cytopenia, fibrinogen/triglyceride abnormality, ferritin
> 500, hemophagocytosis, sCD25 > 2400)
- HLH-2004
criteria: similar แต่รวม low/absent NK cell
activity
- Familial
HLH: confirmed by genetic mutation (PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2)
- Predictive
models:
- H
score: > 250 →
probability 99%
- OHI
index: ใช้ sCD25 > 3900 + ferritin > 1000
Differential Diagnosis
- Sepsis/SIRS
– คล้ายมาก แต่ ferritin มักไม่สูงมาก
- MAS
(macrophage activation syndrome; ใน rheumatologic
disease)
- Liver
failure – ไม่มี cytokine storm
- MODS
– ferritin มักไม่เพิ่มต่อเนื่อง
- Encephalitis
– confined CNS involvement
- ALPS
– autoimmune cytopenia, ไม่มี hyperferritinemia
- DRESS
syndrome – drug-related, eosinophilia, rash
- Kawasaki
disease – mucositis, coronary aneurysm
- TTP/HUS/DITMA
– microangiopathic anemia (schistocytes)
- ta-GVHD
– post-transfusion, rash + pancytopenia
|
✅ Key Clinical Pearls
|
หลักการรักษา
- Recognition
early = ชี้เป็นชี้ตาย → รักษาก่อนแม้
criteria ยังไม่ครบ
- เป้าหมาย: กด inflammation → ลด cytokine
storm และรักษา trigger
Pre-treatment workup
- HLA
typing + donor search (เตรียม HCT)
- Cardiac
function baseline (ECG, Echo)
- Disease
activity markers: Ferritin, fibrinogen, D-dimer, LFTs, CBC, sIL2R
(sCD25), sCD163, CXCL9, IL-18
แนวทางการรักษา
1. Clinically stable HLH
- ถ้าเจอ trigger ชัดเจนและคุมได้ (เช่น infection,
MAS) → รักษา
trigger ก่อน
- Infection:
ให้ empiric antimicrobials; EBV-HLH ใช้
rituximab (±IVIG), HIV/leishmaniasis รักษาเชื้อโดยตรง
- MAS/rheumatologic:
steroids ± immunosuppressives →
บางรายไม่ต้อง HLH chemo
- Malignancy-associated:
ต้องให้ HLH protocol ก่อน + รักษา malignancy
+ เตรียม HCT
2. Acutely ill / deteriorating
- เริ่ม HLH-specific therapy ทันที
- Regimen:
HLH-94 protocol
- Etoposide
(VP-16): 150 mg/m² (ลด dose ถ้า renal/hepatic
dysfunction)
- Dexamethasone:
10 → 0 mg/m² taper
over 8 สัปดาห์ (ลดครึ่งทุก 2 สัปดาห์)
- Intrathecal
MTX + hydrocortisone: ถ้ามี CNS involvement
- Cyclosporine:
ไม่แนะนำ routine (เสี่ยง PRES)
- Severe
hepatic failure: ใช้ alemtuzumab แทน etoposide
Salvage / Refractory HLH
- Emapalumab
(anti-IFNγ) +
Dex → FDA
approved, ORR ~63%
- Ruxolitinib
(JAK inhibitor): ORR ~68–90%
- Alemtuzumab:
partial response ~80% แต่เสี่ยง opportunistic
infection
- อื่น ๆ: ATG-based regimen, DEP (liposomal doxorubicin,
etoposide, MP), immunotherapy (nivolumab, anakinra)
Supportive care
- Transfusion:
maintain Hb > 7–8 g/dL, platelets > 50k (สูงกว่าโรคอื่นเพราะเสี่ยง
bleeding/DIC)
- FFP/cryoprecipitate:
ถ้า fibrinogen ต่ำ/มี bleeding
- Infection
prophylaxis: TMP-SMX, antifungal (fluconazole), consider IVIG ถ้า hypogammaglobulinemia
- BP
control: ป้องกัน PRES
- Amenorrhea
induction ในผู้หญิงวัยเจริญพันธุ์ เพื่อลด risk
bleeding
Monitoring
- ทุกวัน (ผู้ป่วยวิกฤต): Temp, CBC, LFT, Coag, Ferritin,
organomegaly
- ทุกสัปดาห์: sIL2R (sCD25), CXCL9, IL-18, NK function
- CNS
disease: CSF + MRI ตามอาการ และทุก intrathecal
dose
- Ferritin
trend: ลด < 50% ภายใน 3 สัปดาห์ → พยากรณ์ร้าย
Hematopoietic Cell Transplant (HCT)
- Indications:
genetic HLH, malignancy, CNS involvement, refractory disease
- RIC
regimen > myeloablative (ดีกว่า OS, น้อย toxicity)
- Survival:
~60–70% post-HCT ถ้าเข้าสู่ remission ก่อน
Prognosis
- Untreated:
survival ~2 เดือน
- HLH-94
protocol: OS ~54% (median f/u 6 ปี)
- Predictors
of poor prognosis:
- Ferritin
> 50,000 ที่ไม่ลด
- sCD25
ไม่ลด > 25% ที่ day 7
- Cytopenia
รุนแรง, LDH/AST สูง, อายุ > 50, malignancy-associated HLH
- EBV-HLH:
outcome แย่กว่าชนิดอื่น
ครอบครัว
- Genetic
counseling + sibling testing
- Asymptomatic
carriers (biallelic): อาจพิจารณา preemptive HCT (เช่น PRF1 mutation)
|
✅ Key bedside takeaway
|
ไม่มีความคิดเห็น:
แสดงความคิดเห็น