สรุป พยาธิกำเนิดของโรครูมาตอยด์ (Rheumatoid arthritis, RA) แบบ ง่าย (แบบยากให้ดูด้านล่าง)
🔎 โรครูมาตอยด์เกิดขึ้นได้อย่างไร?
1.
กรรมพันธุ์ + สิ่งแวดล้อม
o ถ้ามียีนบางตัว (เช่น HLA-DRB1) จะมีโอกาสเป็นมากกว่าคนทั่วไป
o เมื่อเจอกับสิ่งแวดล้อมบางอย่าง เช่น การสูบบุหรี่, โรคเหงือกอักเสบ, ความผิดปกติของจุลินทรีย์ในลำไส้
→ ทำให้ภูมิคุ้มกันสับสน
2.
ภูมิคุ้มกันสับสน (Autoimmunity)
o ปกติร่างกายมีระบบ “ทนต่อของตัวเอง” (immune tolerance)
o แต่ในโรครูมาตอยด์ ระบบนี้พัง → ภูมิคุ้มกันเริ่ม “มองตัวเองเป็นศัตรู”
o เซลล์ภูมิคุ้มกันสร้าง แอนติบอดีผิดปกติ (เช่น
RF, ACPA) ต่อโปรตีนที่เปลี่ยนรูปร่างไป (citrullination)
3.
เริ่มเกิดอาการที่ข้อ (Second
hit)
o แอนติบอดีเหล่านี้รวมกับโปรตีนกลายเป็น ก้อนภูมิคุ้มกัน → ไปสะสมที่ข้อ
o กระตุ้นให้ หลอดเลือดรั่ว, เม็ดเลือดขาว,
เซลล์อักเสบ เข้ามา → ข้อบวม, แดง, อุ่น
o เซลล์เยื่อบุข้อ (synovium) เปลี่ยนเป็นเนื้อเยื่อหนา
เรียกว่า pannus →
คล้ายเนื้องอกเล็ก ๆ ที่รุกรานและทำลายกระดูก/กระดูกอ่อน
4.
สารสื่อการอักเสบ (Cytokines)
o มีสารหลายชนิดที่คอย “เร่งไฟ” ให้การอักเสบลุกลาม เช่น TNF-α, IL-6, IL-17
o สารเหล่านี้ทำให้เกิด
§ ปวด บวม ข้อฝืดตอนเช้า
§ กระดูกผุ กร่อน
§ ข้อผิดรูปในระยะยาว
5.
ทำไมข้อพังเร็ว?
o กระดูก: ถูกกระตุ้นให้มีการสร้างเซลล์สลายกระดูก
(osteoclast) มากผิดปกติ → เกิดการ “กร่อน”
o กระดูกอ่อน: ถูกทำลายโดยเอนไซม์ (MMPs) ที่มาจากเซลล์เยื่อบุข้อและเม็ดเลือด
o ร่างกายไม่สามารถซ่อมแซมกระดูก/กระดูกอ่อนได้ดี → เมื่อพังแล้ว “ถาวร”
🧩 ทำไมอาการเป็น
“สมมาตร” ทั้งสองข้าง?
เพราะเซลล์เยื่อบุข้อที่เปลี่ยนสภาพ (fibroblast-like
synoviocytes) สามารถ เคลื่อนย้ายจากข้อหนึ่งไปอีกข้อหนึ่ง ทำให้เกิดการอักเสบทั้งซ้าย-ขวาในตำแหน่งเดียวกัน
เช่น ข้อมือทั้งสองข้าง หรือนิ้วทั้งสองมือ
⚡ ก่อนที่จะมีอาการจริง
- คนที่กำลังจะเป็นโรคนี้ บางครั้งตรวจพบ แอนติบอดีผิดปกติ (ACPA,
RF) ได้ตั้งแต่ 10 ปีก่อน
- ระยะนี้เรียกว่า “pre-RA” → ยังไม่มีข้อบวม
แต่ภูมิคุ้มกันเริ่มผิดปกติแล้ว
💡 ทำไมยาสมัยใหม่ถึงได้ผล?
- เพราะยากลุ่มใหม่ (เช่น ยาต้าน TNF, ยาต้าน
IL-6, ยากด JAK) ถูกออกแบบมา
“ดับไฟอักเสบ” ที่สารสื่อการอักเสบโดยตรง
- ส่วน ยาลด B-cell (rituximab) และ
ยากด T-cell (abatacept) ก็ตัดวงจรภูมิคุ้มกันที่ผิดปกติ
🔑 สรุปง่าย
ๆ
- โรครูมาตอยด์ = ภูมิคุ้มกันผิดปกติ → มองร่างกายตัวเองเป็นศัตรู
- เริ่มจาก สิ่งกระตุ้นที่เยื่อบุ (ปอด, ช่องปาก, ลำไส้)
- ภูมิคุ้มกันสร้างแอนติบอดี → ไปโจมตีที่ข้อ → เกิดการอักเสบเรื้อรัง
- เนื้อเยื่อข้อกลายเป็น “เนื้องอกอักเสบ” ทำลาย กระดูกและกระดูกอ่อน
→ ข้อบวม, ปวด, ฝืด,
และพิการถาวรถ้าไม่รักษา
- ยาสมัยใหม่ช่วย “ปิดสวิตช์การอักเสบ”
ทำให้ควบคุมโรคและป้องกันข้อพังได้
Rheumatoid Arthritis (RA): Pathogenesis
Introduction
- RA =
chronic systemic autoimmune inflammatory arthritis (~1% prevalence)
- เกิดจาก interaction ของพันธุกรรม +
สิ่งแวดล้อม + immune dysregulation
- มีความ heterogeneity →
หลายเส้นทางกระตุ้น autoimmunity → ผลลัพธ์เป็น clinical
phenotype เดียวกัน (symmetric polyarthritis)
- ทำให้ การตอบสนองต่อการรักษาต่างกัน → นำไปสู่การพัฒนายา
biologics และ targeted synthetic DMARDs
Overview of Pathogenesis
1.
Initiation (Genetic + Environmental triggers)
o Genetics:
HLA-DRB1 shared epitope = risk strongest (assoc. with ACPA+ disease)
§ 100
genes เช่น cytokine promoters, T-cell signaling genes
o Environment:
smoking (↑ risk 20–40x if
with SE alleles), pollutants, microbiome (Prevotella), periodontal disease (Porphyromonas
gingivalis)
o Epigenetics:
abnormal DNA methylation, histone modification, microRNAs
2.
Mucosal immunity hypothesis
o Airway
(smoking), oral cavity (periodontitis), gut dysbiosis → induce PAD enzymes →
citrullination →
generation of neoantigens →
immune activation
3.
Preclinical RA (“pre-RA”)
o Autoantibodies
detectable >10 years ก่อนอาการ:
§ ACPA,
RF, anti-CarP, anti-MAA
o Circulating
cytokines ↑, activated
lymphocytes, systemic inflammation detectable
4.
Transition to Clinical Synovitis (“second
hit”)
o Immune
complexes + complement fixation →
vascular permeability ↑,
synovial infiltration
o Synovial
cells activated → chronic
inflammation
o Synovium
transforms → pannus
(like tumor tissue, invasive, migratory)
Key Players in RA Immunopathogenesis
T lymphocytes
- CD4+
memory T cells dominate synovium (>50%)
- Predominance
of Th1, Th17 (IL-17, IFN-γ,
TNF) → proinflammatory
- Deficiency
of Treg, Th2
- Costimulation
(CD28, CD40L) essential; therapy: Abatacept (CTLA4-Ig)
- Resident
memory CD8+ T cells remain in remission →
flare risk
B lymphocytes
- Functions:
antibody production (RF, ACPA, anti-CarP), antigen presentation, cytokine
production
- RF/ACPA
positivity = worse prognosis (erosions, extraarticular disease)
- Activated
by IL-6, BAFF/BLyS, APRIL
- Therapy:
Rituximab (anti-CD20)
Macrophages
- Abundant
in synovium, correlate with erosions
- Polarize
→ M1 phenotype → secrete TNF, IL-1, IL-6
- Target:
anti-TNF, IL-1 inhibitors, GM-CSF blockade
Fibroblast-like synoviocytes (FLS)
- Invasive,
“tumor-like” → produce
MMP-1, MMP-13 →
cartilage destruction
- Migrate
joint-to-joint →
explain symmetry
- Sublining
fibroblasts →
inflammation; Lining fibroblasts →
bone/cartilage damage
- Express
pain-associated genes →
contribute to chronic pain
Other immune cells
- Dendritic
cells: antigen presentation, IFN production, Th1/Th17 skewing
- Neutrophils:
abundant in synovial fluid; release NETs (source of citrullinated proteins
+ PAD4 → drive ACPA)
- Endothelial
cells: angiogenesis via VEGF (driven by hypoxia/HIF-1)
Cytokine Networks
- TNF-α: master cytokine → activates APC, T/B
proliferation, adhesion molecules, MMPs
- Blockade
= major therapeutic advance (anti-TNF biologics)
- IL-6:
↑ in serum/synovium,
correlates with disease activity, joint destruction; promotes
osteoclastogenesis, angiogenesis →
therapy: tocilizumab, sarilumab
- IL-1:
induces MMPs, fever, but IL-1 blockade = less effective than TNF/IL-6
- IL-17
(Th17): stimulates IL-6, PGE2, osteoclastogenesis → blockade = modest efficacy
- GM-CSF:
macrophage activator →
therapy under study
- JAK-STAT
pathway: multiple cytokines signal here →
therapy: JAK inhibitors (tofacitinib, baricitinib, upadacitinib)
Mechanisms of Tissue Damage
1.
Synovial pannus = invasive granulation
tissue, degrades cartilage/bone
2.
Cartilage destruction:
o FLS
→ MMP-1, MMP-13
o Neutrophils
→ elastase, collagenase
(MMP-8)
3.
Bone erosion:
o Osteoclast
activation via RANKL (from T cells, FLS, stromal cells)
o Imbalance:
RANKL ↑, OPG ↓
o Other
mediators: TNF, cathepsin K, anti-citrullinated vimentin Abs
o Wnt/DKK-1
dysregulation → impaired
bone repair
Synovial Fluid Features
- Inflammatory:
WBC 1500–25,000/mm³ (PMN predominance)
- Contains
neutrophils, immune complexes, citrullinated proteins, NETs
- Decreased
lubricating capacity, ↑
proteases, ROS
Clinical Implications
- Pathogenesis
explains:
- Symmetric
joint involvement (FLS migration, systemic immune response)
- Association
of RF/ACPA with erosive, severe disease
- Efficacy
of biologics (anti-TNF, IL-6, JAKi, rituximab, abatacept)
- Disease
heterogeneity → ไม่มียาเดียวที่เหมาะกับทุกคน → จำเป็นต้องใช้
precision medicine approach ในอนาคต
📌 Key point for
clinicians:
RA เกิดจาก multi-step process:
1.
Genetic/environmental priming (smoking,
microbiome, HLA-DRB1 SE)
2.
Preclinical autoimmunity (ACPA, RF
detectable years before)
3.
Synovial inflammation (second hit) → pannus formation
4.
Chronic cytokine-driven damage → cartilage loss, bone erosion
👉 Targeted therapies
(anti-TNF, IL-6i, JAKi, rituximab, abatacept) ได้พัฒนามาจากความเข้าใจ
pathogenesis นี้.
ไม่มีความคิดเห็น:
แสดงความคิดเห็น