Drug-resistant Tuberculosis (DR-TB)
Epidemiology + Molecular mechanisms
1) Key concepts (ทำไมต้องหลายยา)
- DR-TB
ถูกพบตั้งแต่ยุคเริ่ม chemotherapy (streptomycin) เพราะ single-agent therapy → selection of resistant
mutants อย่างรวดเร็ว
- หลักการสำคัญ: multi-drug therapy เป็นแกนของการรักษา
TB จนถึงปัจจุบัน
- ภายในผู้ป่วย 1 รายมี bacilli หลาย subpopulation และมี spontaneous
mutants ตามธรรมชาติ
- intrinsic
resistance ต่อ “ยา 1 ตัว” โดยประมาณ ~1
in 10^6–10^8 organisms
- โอกาสดื้อ “2 ยาพร้อมกัน” ~1 in
10^14 → จึงลดโอกาสเกิด resistance มากเมื่อใช้ combination
2) Terminology / Definitions ที่ใช้บ่อย
(จำเป็นต่อการสื่อสาร)
(ศัพท์อาจต่างกันตามเอกสาร แต่ concept หลักเหมือนกัน)
- Drug-resistant
TB: TB ที่มี resistance ต่ออย่างน้อย
1 drug
- INH-resistant
TB: isoniazid resistance (พบบ่อย)
- Rifampin-resistant
TB (RR-TB): rifampin resistance (สำคัญมากเพราะ rifampin
เป็น core ของ short-course
regimen)
- MDR-TB:
อย่างน้อยดื้อ isoniazid (INH) + rifampin (RIF)
- (XDR-TB
มีนิยามเฉพาะ แยกหัวข้อ)
เชิงปฏิบัติ: “RIF resistance” มักถูกใช้เป็น proxy marker ที่ต้องคิดถึง MDR/RR-TB
และปรับ regimen อย่างจริงจัง
3) Epidemiology
3.1 Global (WHO report: ภาพรวมที่ควรรู้)
- ปี 2022: มีผู้ป่วย RR/MDR-TB
>410,000 ราย (จำนวน/ปีค่อนข้างทรงตัวช่วง
2020–2022)
- สัดส่วนโดยประมาณ:
- ~3.3%
ของ new TB cases
- ~17%
ของ previously treated cases
- ประเทศที่ contribute จำนวน RR/MDR-TB มาก:
- India
(~27%)
- Philippines
(~7.5%)
- Russian
Federation (~7.5%)
- แนวโน้มที่ถูกจับตา: RR/MDR-TB เพิ่มขึ้นเด่นในบางประเทศ
(เช่น Indonesia, Myanmar ฯลฯ)
Gap สำคัญ: “ไม่ถูกตรวจ/ไม่ถูกยืนยัน”
- ยังมีผู้ป่วย TB จำนวนมากที่ ไม่ได้ bacteriologically
confirmed
- แม้สัดส่วนการตรวจ rifampin resistance ในผู้ที่ยืนยันเชื้อจะดีขึ้นมากในทศวรรษที่ผ่านมา
แต่ “ในเชิง absolute” ยังมี TB จำนวนมากที่
ไม่ได้เข้าถึง DST/rapid molecular testing
3.2 United States (pattern ที่สะท้อนหลักการควบคุมโรค)
- Drug
resistance ใน US โดยรวม “ต่ำ”
และเคยลดลงหลังระบบควบคุมเข้ม (infection control, initial 4-drug
regimen, DOT)
- INH
resistance เป็น single-drug resistance ที่พบบ่อยสุด และมีแนวโน้มค่อย ๆ เพิ่มในช่วงหลายปี
- MDR-TB:
โดยรวมลดลงเมื่อเทียบอดีต และกระจุกใน foreign-born
มากกว่า
- มีรายงาน outbreaks เป็นระยะ → ย้ำความสำคัญของ
rapid detection + infection control
4) การเกิด/การคงอยู่ของ drug
resistance: “Acquired vs Transmitted”
- ปัจจัยเสี่ยงดั้งเดิมคือ prior TB treatment โดยเฉพาะ incomplete/unsupervised, dosing ผิด, regimen ไม่ครบ
- แต่ปัจจุบันย้ำมากขึ้นว่า RR/MDR-TB จำนวนมากเกิดจาก
transmission of resistant strains (ไม่ใช่เพิ่งดื้อขึ้นในระหว่างรักษาเสมอ)
- ผลกระทบเชิงระบบ:
- ประเทศที่ใช้ standardized regimens เป็นหลัก
หาก baseline MDR prevalence สูง → failure/relapse
สูงขึ้น และต้อง retreatment มาก
5) Risk factors ที่ควรถาม/ควรคิดถึงในผู้ป่วย
(clinical checklist)
สงสัย MDR/RR-TB มากขึ้นเมื่อมีข้อใดข้อหนึ่ง
1.
เคยรักษา TB มาก่อน (โดยเฉพาะไม่ครบ/ขาดยา/ไม่ DOT)
2.
อาการหรือภาพรังสีแย่ลง/ไม่ดีขึ้น ขณะรับ TB therapy
3.
อยู่/เดินทาง ไปพื้นที่ prevalence DR-TB สูง
4.
สัมผัสใกล้ชิด กับผู้ป่วย DR-TB ที่ยืนยันหรือสงสัย
5.
กลุ่มเสี่ยงด้านระบบ: poor
prescribing practices, poor supervision, congregate settings (เช่น เรือนจำ), infection control ไม่ดี
ปัจจัยที่ทำให้ “ดื้อแม้กินยาดี”
(สำคัญและมักถูกลืม)
- pharmacokinetic
variability (absorption/metabolism/drug–drug
interaction/comorbidities/genetics) →
ทำให้ระดับยาต่ำบางช่วง แม้ adherence ดี
6) Nosocomial transmission + HIV (ประเด็น high-stakes)
- เคยมี outbreaks ของ MDR-TB ใน โรงพยาบาล/เรือนจำ โดยเฉพาะช่วงที่ HIV burden สูง และ infection control ไม่เข้ม → mortality
สูง
- Implication:
- ต้องมี hierarchy of controls: early isolation,
rapid diagnostics, respirators, ventilation/negative pressure/HEPA/UVGI ตามทรัพยากร
- ใน resource-limited settings การทำ isolation
ยาก → เสี่ยง nosocomial amplification มาก
7) Molecular basis of resistance (สรุป
“ยาตัวไหน-ยีนไหน” ที่ออกข้อสอบและใช้ตีความ molecular test)
แนวคิดหลัก: MTB resistance ส่วนใหญ่เกิดจาก chromosomal point mutations (ไม่ใช่ plasmid)
7.1 Isoniazid (INH)
- สำคัญ: INH เป็น prodrug ต้องถูก activate
- กลไกหลัก:
- katG
mutation/deletion (ลด catalase-peroxidase
activity → activate
INH ไม่ได้)
- inhA
mutation / inhA promoter upregulation (เปลี่ยน target
หรือเพิ่ม target จนยาเอาไม่อยู่)
- เชิงคลินิก:
- katG
มักสัมพันธ์กับ high-level resistance
- inhA
promoter mutation อาจสัมพันธ์กับ cross-resistance บางส่วนกับ ethionamide (ดูด้านล่าง)
7.2 Rifampin (RIF)
- RIF
= cornerstone ของ short-course regimen → RIF resistance = game
changer
- กลไกหลัก: rpoB mutation (β-subunit of RNA polymerase) → ลดการจับของ rifampin
- Rapid
testing:
- NAAT
บางระบบตรวจ rpoB ได้เร็วมาก → ช่วยเริ่ม
regimen ที่เหมาะสมเร็ว ลด transmission
7.3 Pyrazinamide (PZA)
- PZA เป็น prodrug →
active form = pyrazinoic acid
- กลไกหลัก: pncA mutations (pyrazinamidase)
- Pitfall:
phenotypic testing ยากเพราะต้อง acidic conditions และอาจมี false resistance ได้
7.4 Ethambutol (EMB)
- Target:
cell wall arabinan/arabinogalactan synthesis
- กลไกหลัก: embB (โดยเฉพาะ codon 306)
mutations →
arabinosyl transferase alteration/overexpression
7.5 Streptomycin
- Target:
ribosome → mRNA
translation
- กลไกหลัก: rpsL / rrs mutations (S12 protein / 16S
rRNA)
7.6 Fluoroquinolones (เช่น moxifloxacin/levofloxacin)
- Target:
DNA gyrase
- กลไกหลัก: gyrA / gyrB mutations
7.7 Ethionamide
- โครงสร้างใกล้ INH
- กลไก: มักเกี่ยวกับ inhA alterations (แต่ไม่ใช่
katG)
8) Molecular testing vs Culture-DST (หลักการตีความ)
- Rapid
molecular tests (เช่น GeneXpert-like platforms,
targeted sequencing) มีบทบาทมากใน surveillance และ bedside decisions
- แต่ต้องจำ:
- อาจมี false positive/false negative
- ควร confirm ด้วย culture +
phenotypic DST เมื่อทำได้ และตีความร่วมกับ clinical
context
- Programmatic
benefit: ในหลาย setting การใส่ NAAT
เข้า algorithm ช่วยลด unnecessary
treatment และปรับ regimen ได้เร็วขึ้น
9) New regimens & Emerging resistance (สิ่งที่ต้อง
“เฝ้าระวังยุคใหม่”)
- แนวทางใหม่ทั่วโลกมุ่งไปที่ all-oral, shorter regimens
โดยมี bedaquiline-core และยาร่วมเช่น
clofazimine, และ regimen กลุ่ม
BPaL / BPaLM (bedaquiline + pretomanid + linezolid ±
moxifloxacin) ที่รายงาน success สูงในหลายบริบท
- ความเสี่ยงใหม่: emergence of bedaquiline/clofazimine
resistance
- เชื่อมโยงกับการกลายพันธุ์เช่น Rv0678 (เกี่ยวกับ efflux regulation) → เพิ่ม MIC และมีรายงาน onward transmission
- Clinical
implication:
- ถ้าทำได้ ควรมี phenotypic + molecular monitoring สำหรับ bedaquiline/clofazimine โดยเฉพาะในรายที่
delayed culture conversion
|
Practical takeaways (ใช้ได้ทันทีในคลินิก) 1. ผู้ป่วย TB ที่ เคยรักษามาก่อน,
ไม่ตอบสนอง, หรือ มาจากพื้นที่ DR-TB
สูง → ต้องคิดถึง RR/MDR-TB
ตั้งแต่ต้น และส่ง rapid resistance testing +
culture/DST 2. อย่าพลาด infection control ในรายสงสัย TB/DR-TB
(early isolation + respirator + ventilation strategy) 3. DOT / supervised therapy และ “prescribing
correctness” สำคัญมาก ลด acquired resistance ได้จริง 4. Resistance ไม่ได้เกิดจาก
nonadherence อย่างเดียว—PK variability/drug
interactions ก็ทำให้ failure และ selection
ได้ 5. ยุคใหม่: เมื่อใช้ bedaquiline-based regimens ต้องคิดเรื่อง emerging
resistance และติดตาม conversion/response อย่างเป็นระบบ |
Treatment of Drug-Resistant Tuberculosis (DR-TB)
1) Core principles (High-yield)
- DR-TB
= ภาวะที่ซับซ้อน ต้อง expert consultation + public
health TB program + DOT
- Outcome
ดีขึ้นเมื่อ:
- Rapid
diagnosis + rapid DST (molecular + culture)
- Regimen
ที่ “เหมาะสมตั้งแต่ต้น”
- Adherence
monitoring + toxicity monitoring
- แนวทางการรักษาเป็น rapidly evolving → ควรอ้างอิง WHO
+ ATS/CDC/ERS/IDSA + local resources/drug availability
2) Terminology & Drug categories (จำเป็นต่อการเลือก
regimen)
2.1 Types of DR-TB
- Monoresistant
TB: ดื้อยา 1 ตัว
- Polyresistant
TB: ดื้อ >1 ตัว แต่ไม่ดื้อทั้ง INH
+ RIF
- RR-TB:
Rifampin-resistant (treat as MDR-TB)
- MDR-TB:
ดื้ออย่างน้อย INH + RIF
- pre-XDR/XDR-TB:
ดื้อขั้นสูง (ตามนิยาม WHO ใหม่)
2.2 Drug categories
First-line drugs
- Isoniazid
(INH)
- Rifampin
(RIF)
- Pyrazinamide
(PZA)
- Ethambutol
(EMB)
(หรือ 4-month rifapentine-moxifloxacin regimen ใน drug-susceptible TB)
Second-line drugs (เมื่อสงสัย/ยืนยัน DR-TB)
- Fluoroquinolones
(levofloxacin, moxifloxacin)
- Bedaquiline
- Linezolid
- Clofazimine
- Cycloserine
- Delamanid
- Injectable
agents (amikacin, streptomycin) – ใช้น้อยลงในยุคใหม่
3) Clinical presentation & When to suspect DR-TB
อาการ/ภาพรังสี ≈ drug-susceptible TB (แยกจาก clinical ไม่ได้)
Predictors สำคัญที่สุด (ต้องถามเสมอ)
1.
เคยรักษา TB มาก่อน
2.
อาการ/ภาพรังสี แย่ลงระหว่างรักษา
3.
อยู่/เดินทางไปพื้นที่ DR-TB
สูง
4.
สัมผัสผู้ป่วย DR-TB
4) Empiric treatment in suspected DR-TB (Clinical
decision framework)
4.1 หลักการสำคัญ
- ต้อง พยายามได้ DST ให้เร็วที่สุด
- ห้าม “add single drug” ใน failing
regimen → เสี่ยง acquired resistance
4.2 Indications for empiric DR-TB regimen (ก่อน
DST)
- Treatment
failure (culture positive ≥4 เดือน)
- Relapse
TB
- Contact
MDR/RR-TB
- Epidemiologic
risk สูง (high-prevalence region)
- Severe
disease (smear+, cavitary, disseminated)
4.3 Timing
- Stable
+ isolate ได้ + isolate ได้ → อาจรอ
DST ได้
- Severe
illness / high suspicion →
เริ่ม empiric second-line regimen ได้ทันที
5) Empiric regimen options (เชิงปฏิบัติ)
Option A: Expanded empiric regimen (classic approach)
- First-line
drugs (ถ้าอาจยัง effective) + ≥2
second-line drugs
- Severe
disease (meningitis, miliary) →
เพิ่ม ≥3 second-line agents
เช่น: - Fluoroquinolone
+ bedaquiline + core second-line drug
การเลือกยาให้พิจารณา:
- Prior
treatment history
- Source
case resistance pattern
- Regional
resistance
- Disease
site (เช่น CNS →
ต้อง CSF penetration)
- Comorbidities
(renal, hepatic)
Option B: Short all-oral regimens (modern approach)
- BPaL
= bedaquiline + pretomanid + linezolid (6 เดือน)
- BPaLM
= BPaL + moxifloxacin
ใช้ได้ในบาง setting ที่มีข้อมูล resistance pattern ชัดเจน
6) Treatment of Monoresistant TB (high-yield exam +
practice)
6.1 INH-monoresistant TB (พบบ่อยสุด)
Preferred regimen
- RIF
+ EMB + PZA + Fluoroquinolone × 6 เดือน
(หรือ 4 เดือนหลัง culture conversion)
ทางเลือก:
- ถ้า PZA intolerance →
RIF + EMB + FQ × 9–12 เดือน
- HIV:
มัก extend +3 เดือน
Outcome: success >95%, relapse <5%
6.2 Rifampin monoresistance
- Treat
as MDR-TB (สำคัญมาก)
6.3 Pyrazinamide monoresistance
- INH
+ RIF × 9 เดือน
(สำเร็จ >96%) - นึกถึง Mycobacterium bovis
6.4 EMB / Streptomycin monoresistance
- มัก treat similar to drug-susceptible TB
7) Treatment of Polyresistant TB (practical patterns)
หลักการ: ใช้ first-line ให้มากที่สุด + FQ ± second-line drug
ตัวอย่าง:
- INH
+ EMB resistance → RIF
+ PZA + FQ × 6–9 เดือน
- INH
+ PZA resistance → RIF
+ EMB + FQ × 9–12 เดือน
- INH
+ EMB + PZA resistance →
RIF + FQ + 1–2 active oral agents × 9–12 เดือน
(เช่น linezolid, clofazimine)
8) Treatment of MDR-TB / RR-TB / XDR-TB (Key clinical
section)
8.1 Initial approach (treatment design factors)
ต้องพิจารณา:
- Disease
severity
- DST
results
- Cross-resistance
(FQ, injectables, bedaquiline–clofazimine)
- Prior
drug exposure (>1 เดือน → efficacy
ลด)
- Toxicity
profile
- Drug
availability & monitoring
- DOT
feasibility
8.2 Preferred regimen (modern standard)
Abbreviated all-oral regimen (preferred in most)
BPaL (6 เดือน)
- Bedaquiline
- Pretomanid
- Linezolid
BPaLM (6 เดือน)
- BPaL
+ Moxifloxacin
(สำหรับ FQ-susceptible strains)
Supporting evidence:
- Success
~85–90%+
- Better
than 9–20 month standard regimens
- Lower
hepatotoxicity/neuropathy (บาง study)
Linezolid dosing (practical)
- Favor
600 mg/day (efficacy ใกล้ 1200 mg แต่ toxicity ต่ำกว่า)
- Monitor:
- Peripheral
neuropathy
- Myelosuppression
8.3 When to use longer individualized regimen (18–20+
months)
Indications:
- CNS
/ meningeal TB
- Disseminated
TB
- Pregnancy
- Advanced
HIV (CD4 <50 + extrapulmonary)
- Extensive
cavitary disease
- Drug
intolerance/resistance to short regimen drugs
- Drug
unavailable
Composition (intensive phase)
อย่างน้อย 4–5 active drugs:
- Fluoroquinolone
- Bedaquiline
- Linezolid
- Clofazimine
- Cycloserine
(± injectable ถ้า oral regimen จัดไม่ได้)
Duration:
- Intensive:
5–7 เดือนหลัง culture conversion
- Total:
15–21 เดือนหลัง culture conversion
9) Monitoring & Follow-up (Clinical checklist)
9.1 Sputum monitoring
- Sputum
AFB smear + culture: ที่ 2 เดือน
- ถ้ายัง positive →
ตรวจทุกเดือนจน negative
- Positive
≥3
เดือน → evaluate:
- Nonadherence
- Wrong
regimen
- Malabsorption
- New
resistance
9.2 Toxicity monitoring (สำคัญมากใน DR-TB)
Bedaquiline
- Baseline
+ monthly:
- LFT
- Electrolytes
(K, Mg, Ca)
- Creatinine
- ECG:
baseline, 2 สัปดาห์, monthly (QTc prolongation)
Linezolid
- CBC
baseline + q1–2 weeks (6–8 weeks) →
then monthly
- Monitor:
- Peripheral
neuropathy
- Optic
neuropathy
- Anemia
QT-prolonging drugs (BDQ, clofazimine, FQ, delamanid)
- ECG
monitoring mandatory
- QTc
>500 ms → stop
suspected drugs + correct electrolytes
10) Role of Surgery in MDR/XDR-TB
Indications
- Persistent
positive culture >4–6 months
- XDR-TB
unlikely curable medically
- Massive
hemoptysis
- Bronchopleural
fistula
- Localized
resectable disease + good pulmonary reserve
Best timing:
- หลัง smear/culture conversion (ถ้าเป็นไปได้)
- Continue
full anti-TB regimen post-op
Meta-analysis: partial lung resection ↑ treatment success (aOR ~3.0)
11) Treatment failure (critical approach)
Definition: culture positive ≥4 เดือน
Management:
1.
Review DST (phenotypic + molecular)
2.
Review adherence & drug levels
3.
Assess PK issues / malabsorption
4.
Design new regimen with ≥4–5 active
drugs
5.
Intensify DOT + case management
หมายเหตุ: resistance ต่อ bedaquiline/clofazimine
อาจเกิดระหว่างรักษา → ควร repeat DST
12) Special populations
12.1 HIV coinfection (high-yield)
- ใช้ DR-TB regimen หลักเหมือน non-HIV
- ต้อง เริ่ม ART เร็ว
- Preferred
ART: Dolutegravir-based regimen
- Interaction
สำคัญ:
- Rifampin
→ ต้องปรับ
DTG เป็น BID
- Efavirenz
↓ bedaquiline level
- Linezolid
→ ↑ neuropathy risk
Outcome:
- HIV ↑ mortality in MDR/XDR-TB
- ART
significantly ↓
mortality
12.2 Pregnancy
- Data
limited
- มักใช้ longer individualized regimen
- หลีกเลี่ยง:
- Injectables
- Fluoroquinolones
- Ethionamide/prothionamide
- PZA:
ใช้ได้ถ้า benefit > risk
13) Patient-centered case management (Programmatic
success factor)
องค์ประกอบสำคัญ:
- DOT
(directly observed therapy)
- Social
support (food, transport, housing)
- Substance
use management
- Public
health integration
- Infection
control
14) Prognosis
- MDR-TB
success: ~60–80% (modern regimens)
- Historical
XDR-TB: mortality สูงมาก
- Prognosis
แย่ลงเมื่อ:
- FQ
resistance
- Poor
adherence
- Advanced
HIV
- Smear
positivity
- Malnutrition
/ no weight gain
- Protective
factors:
- Bedaquiline
- Linezolid
- Fluoroquinolone
- DOT
- Surgical
resection
- Early
ART (ใน HIV)
ไม่มีความคิดเห็น:
แสดงความคิดเห็น