วันเสาร์ที่ 9 พฤษภาคม พ.ศ. 2569

Familial Mediterranean Fever (Epidemiology, Genetics & Pathogenesis)

Familial Mediterranean Fever (Epidemiology, Genetics & Pathogenesis)

FMF เป็น monogenic autoinflammatory disease ที่พบบ่อยที่สุด เกิดจาก mutation ใน MEFV gene ทำให้เกิด recurrent fever และ serositis จาก dysregulated innate immunity และ pyrin inflammasome activation

Epidemiology

Geographic distribution

พบบ่อยในประชากรรอบ Mediterranean basin:

  • Turkish
  • Armenian
  • Arab
  • Non-Ashkenazi Jewish
  • Middle Eastern populations

Prevalence ที่สำคัญ

Armenia

  • prevalence ~1:500
  • carrier rate ~1:7

Israel

  • non-Ashkenazi Jews:
    • prevalence ~1:500–1000
  • Ashkenazi Jews:
    • prevalence ต่ำมาก (~1:73,000)

Outside Mediterranean

พบได้ใน:

  • Japan
  • China
  • Europe
  • United States

ดังนั้น:

ethnicity ช่วย support diagnosis แต่ “ไม่ใช้ rule out disease”

Evolutionary hypothesis

Carrier rate สูงอาจเกิดจาก:

  • selective advantage ต่อ infection

โดย pyrin มีบทบาทตอบสนองต่อ bacterial toxins เช่น:

  • Clostridioides difficile Infection
  • Yersinia pestis exposure historically

Genetics

MEFV gene

  • chromosome 16p13.3
  • มี 10 exons
  • encode protein “pyrin”

Inheritance

โดยทั่วไป:

  • autosomal recessive

แต่:

  • บางรายมีเพียง single mutation (monoallelic disease)
  • บาง mutation มี dominant-like inheritance ได้

Important mutations

Founder mutations (สำคัญมาก)

คิดเป็น ~75% ของ classic FMF:

  • M694V
  • M694I
  • M680I
  • V726A
  • E148Q

M694V mutation (high-yield)

สำคัญที่สุด และสัมพันธ์ severe disease

Features:

  • earlier onset
  • severe attacks
  • arthritis
  • erysipelas-like erythema
  • splenomegaly
  • frequent attacks
  • amyloidosis risk สูง

มักต้อง:

  • higher colchicine dose

Exon 10 mutations

เช่น:

  • M694V
  • M680I

สัมพันธ์:

  • severe phenotype
  • classic FMF presentation

Exon 2/3 variants

เช่น:

  • E148Q
  • R202Q
  • P369S

มัก:

  • milder disease
  • atypical FMF
  • later onset

E148Q controversy

ยัง unclear ว่า pathogenic จริงหรือไม่

Characteristics:

  • low penetrance
  • homozygotes อาจ asymptomatic
  • amyloidosis rare

แต่:

  • ถ้าร่วมกับ pathogenic mutation อื่น → disease risk เพิ่มขึ้นมาก

Penetrance

สำคัญมาก:

  • 95% ของ heterozygotes ไม่มีอาการ
  • บางคนมี 2 mutations แต่ asymptomatic ได้

แสดงว่า:

  • disease expression ขึ้นกับ modifier genes + environment

FMF phenotypes

Phenotype 1

Classic FMF:

  • recurrent fever
  • serositis
  • symptomatic disease

Phenotype 2

มี:

  • AA amyloidosis/proteinuria
    แต่ไม่มี classic attacks

Phenotype 3

  • asymptomatic
  • มี biallelic mutations

Disease modifiers

Genetic modifiers

SAA1 genotype

สัมพันธ์ amyloidosis risk สูงขึ้นมาก

MICA alleles

อาจ influence:

  • onset age
  • attack frequency

Microbiome

Gut microbiota อาจสัมพันธ์:

  • disease severity
  • inflammatory burden

Pathogenesis (สำคัญมาก)

Pyrin function

Pyrin เป็น:

  • intracellular pattern-recognition sensor
  • expressed mainly in myeloid cells

Normal physiology

ภาวะปกติ:

  • RhoA-GTPase pathway active
  • pyrin ถูก phosphorylated
  • inhibitory 14-3-3 proteins จับ pyrin
    → inflammasome inactive

During inflammation

infection/toxin → inhibit RhoA pathway

ผล:

  • pyrin dephosphorylation
  • pyrin inflammasome assembly
  • caspase-1 activation
  • IL-1β + IL-18 release
  • pyroptosis

FMF mechanism

MEFV mutation → gain-of-function pyrin mutation

ผล:

  • inflammasome activation ง่ายผิดปกติ
  • trigger เล็กน้อยก็เกิด attack ได้
    เช่น:
  • stress
  • cold exposure

Cytokines involved

สำคัญที่สุด:

  • IL-1β
  • IL-18

ผล downstream:

  • neutrophilia
  • chemotaxis
  • fever
  • serositis

Why colchicine works

Colchicine ยับยั้ง:

  • microtubule function
  • neutrophil motility
  • inflammasome assembly

จึงลด:

  • FMF attacks
  • AA amyloidosis risk

(อธิบายจาก dependence ของ pyrin inflammasome ต่อ cytoskeletal processes)

Why attacks self-resolve?

ยังไม่ชัดเจน

Hypothesis:

  • neutrophil extracellular traps (NETs)
    เกิด negative feedback → inflammation subsides ภายใน ~72 ชั่วโมง

Key clinical-pathophysiologic correlations

Severe phenotype associated with:

  • M694V homozygous
  • exon 10 mutations
  • high IL-1 activation
  • higher amyloidosis risk

Important practical points

Think FMF when:

  • recurrent short febrile episodes
  • serositis
  • Mediterranean ancestry
  • elevated inflammatory markers
  • no infection found

Key take-home messages

  • FMF = pyrin inflammasome disease
  • MEFV mutation causes gain-of-function inflammation
  • IL-1β เป็น cytokine หลัก
  • M694V = severe phenotype + amyloidosis risk
  • Disease expression depends on modifier genes/environment
  • Colchicine works largely through inhibition of inflammasome-related pathways
ที่
ป้ายกำกับ:

ไม่มีความคิดเห็น:

แสดงความคิดเห็น

สมัครสมาชิก: ส่งความคิดเห็น (Atom)