Estrogen Mechanism of Action & Physiologic Roles
Estrogen เป็น steroid hormone ที่มีบทบาทสำคัญต่อระบบสืบพันธุ์ กระดูก หลอดเลือด สมอง ภูมิคุ้มกัน และ metabolism
โดยออกฤทธิ์ผ่านทั้ง genomic และ non-genomic
pathways
Estrogen Receptors (ER)
มี 2 ชนิดหลัก
ERα
(ESR1)
- สำคัญที่สุดทางคลินิก
- เด่นใน
- uterus
- mammary
gland
- hypothalamus
- liver
- cardiovascular
system
ERβ
(ESR2)
- เด่นใน
- ovary
(granulosa cells)
- prostate
- CNS
- immune
system
ER ทั้งสองเป็น nuclear hormone
receptors ทำหน้าที่เป็น transcription factors เมื่อจับ estrogen แล้วจะควบคุมการแสดงออกของยีนเป้าหมาย
Genomic Mechanism (Classic Pathway)
Step 1
Estradiol (E2) ผ่าน cell membrane
↓
Step 2
จับ ER ใน nucleus
↓
Step 3
ER dimerization
- ERα-ERα
- ERβ-ERβ
- ERα-ERβ
↓
Step 4
จับ DNA ที่
Estrogen Response Element (ERE)
↓
Step 5
Recruit coactivators
เช่น
- SRC
family
- HATs
↓
Step 6
เปลี่ยน transcription
↓
Cellular response
- proliferation
- differentiation
- survival
Activation Functions
ER มี transcription domains สำคัญ
AF-1
- ligand
independent
- N-terminal
AF-2
- ligand
dependent
- ligand
binding domain
ทั้ง AF-1 และ AF-2
จำเป็นต่อการทำงานปกติของ estrogen signaling
Alternative Genomic Mechanisms
ER ไม่จำเป็นต้องจับ ERE เสมอไป
สามารถจับร่วมกับ
- AP-1
(Fos/Jun)
- SP1
แล้วควบคุม gene transcription ได้
เป็นกลไกสำคัญใน
- cancer
biology
- tissue-specific
responses
Crosstalk with Growth Factors
Growth factors สามารถ activate ER
pathway ได้แม้ไม่มี estrogen
เช่น
- EGF
- IGF-1
จึงเกิด interaction ระหว่าง
- estrogen
signaling
- growth
factor signaling
มีความสำคัญมากใน
Breast cancer
Non-Genomic Actions
เกิดเร็วภายใน
- seconds
- minutes
ไม่ต้องอาศัย gene transcription
เกี่ยวข้องกับ
- membrane-associated
ERα
- GPER
(G protein-coupled estrogen receptor 1; GPR30)
กระตุ้น
- MAPK
(Mitogen-Activated Protein Kinase)
- ERK
(Extracellular Signal-Regulated Kinase)
- PI3K
pathways (Phosphoinositide 3-Kinase)
พบใน
- vascular
endothelium
- CNS
- breast
tissue
Clinical Evidence from Estrogen Resistance
พบผู้ป่วยที่มี ESR1 mutation
อาการสำคัญ
Female
- Primary
amenorrhea
- No
breast development
- High
estradiol
- Multicystic
ovaries
Male
- Infertility
- Osteopenia
- Open
epiphyses
- Insulin
resistance
- Premature
CAD
แสดงให้เห็นว่า estrogen สำคัญต่อทั้งหญิงและชายอย่างมาก
Female Reproductive Function
Hypothalamic-Pituitary Axis
Estrogen ทำ negative feedback ต่อ
- LH
- GnRH
ผ่าน ERα
หากขาด ERα
→ LH สูงมาก
Ovary
ERβ
มีมากใน granulosa cells
จำเป็นต่อ
- follicular
maturation
- ovulation
ERα
สำคัญต่อ feedback regulation
ขาด ERα
เกิด
- hemorrhagic
ovarian cysts
- anovulation
- infertility
Uterus
Estrogen มีหน้าที่
- endometrial
proliferation
- uterine
growth
- implantation
preparation
ขาด ERα
เกิด
- hypoplastic
uterus
- implantation
failure
- infertility
ERβ มีบทบาทน้อยใน uterus
Mammary Gland
Estrogen ผ่าน ERα
กระตุ้น
- ductal
elongation
- breast
development
ERα
deficiency
→ ไม่มี breast development
ERβ
deficiency
→ พัฒนาการปกติ
Male Reproduction
ความเข้าใจเดิมว่า estrogen ไม่มีความสำคัญในเพศชายถือว่าไม่ถูกต้อง
Estrogen ผ่าน ERα จำเป็นต่อ
- sperm
maturation
- fluid
reabsorption in efferent duct
- fertility
ขาด ERα
เกิด
- azoospermia
- infertility
Bone Effects
Estrogen เป็นฮอร์โมนสำคัญที่สุดตัวหนึ่งต่อ bone
health
หน้าที่
- epiphyseal
closure
- osteoblast
survival
- osteoclast
suppression
ขาด estrogen
เกิด
- osteoporosis
- osteopenia
- eunuchoid
habitus
- delayed
epiphyseal closure
Cardiovascular Effects
Estrogen มีฤทธิ์
- vasodilation
- endothelial
protection
- anti-atherosclerotic
ผ่าน ERα
เป็นหลัก
ERα
deficiency
สัมพันธ์กับ
- endothelial
dysfunction
- premature
coronary disease
Metabolic Effects
Estrogen มีบทบาทป้องกัน
- obesity
- insulin
resistance
- metabolic
syndrome
กลไก
CNS
ควบคุม
- appetite
- thermogenesis
- energy
expenditure
Peripheral tissues
ลด
- inflammatory
cytokines
- adipokines
ขาด ERα
พบ
- obesity
- insulin
resistance
ทั้งในสัตว์ทดลองและมนุษย์
Estrogen and Cancer
Estrogen กระตุ้นการเจริญของ
- Breast
cancer
- Endometrial
cancer
- Ovarian
cancer
โดย
- ERα มักมีฤทธิ์
proliferative
- ERβ อาจมีฤทธิ์
suppressive ในบางเนื้อเยื่อ
จึงเป็นพื้นฐานของการใช้
- Tamoxifen
- Fulvestrant
- Aromatase
inhibitors
High-Yield Summary
ERα
= receptor สำคัญที่สุด
เกี่ยวข้องกับ
- fertility
- uterus
- breast
- bone
- cardiovascular
protection
- metabolism
ERβ
เกี่ยวข้องกับ
- granulosa
cell function
- ovulation
- tissue
modulation
Genomic pathway
Estrogen →
ER → ERE → gene transcription
Non-genomic pathway
Estrogen →
membrane ER/GPER → MAPK/ERK
signaling
Clinical manifestations of estrogen deficiency/resistance
- Amenorrhea
- Infertility
- No
breast development
- Osteoporosis
- Open
epiphyses
- Insulin
resistance
- Premature
CAD
Estrogen สำคัญต่อทั้งเพศหญิงและเพศชาย
โดยเฉพาะผ่าน ERα signaling ซึ่งเป็นแกนหลักของ
estrogen physiology ทั้งหมด
ไม่มีความคิดเห็น:
แสดงความคิดเห็น