Hypereosinophilic Syndromes (HES): Clinical, Diagnosis, Classification

Hypereosinophilic Syndromes (HES): Clinical, Diagnosis, Classification

Hypereosinophilic syndrome (HES) หมายถึงภาวะ hypereosinophilia (HE) ร่วมกับ organ damage/dysfunction ที่เกิดจาก eosinophils โดยต้อง r/o สาเหตุอื่นที่อธิบายความเสียหายของอวัยวะได้ดีกว่า

หลักคิดสำคัญ:

ยืนยัน absolute eosinophil count → ค้นหา cardiac/CNS หรืออวัยวะสำคัญที่ถูกทำลาย → r/o secondary causes → แยก reactive, myeloid และ lymphocytic variants → เก็บตัวอย่างวินิจฉัยก่อนรักษาหากทำได้ แต่ห้ามชะลอการรักษาในภาวะฉุกเฉิน

ระดับ eosinophil ในเลือด ไม่สัมพันธ์โดยตรงกับความรุนแรงของ organ damage ผู้ป่วยที่ AEC สูงมากอาจไม่มีอาการ ขณะที่ eosinophilia เพียงเล็กน้อยอาจมี myocarditis หรือ tissue injury รุนแรงได้

---

1. คำนิยาม

Eosinophilia

กำหนดจาก absolute eosinophil count (AEC) ไม่ใช่เปอร์เซ็นต์ eosinophil

AEC = WBC × %eosinophils/100

• Eosinophilia: AEC ≥500/µL
• Mild: 500–1499/µL
• Hypereosinophilia: ≥1500/µL

เปอร์เซ็นต์ eosinophil อาจทำให้เข้าใจผิดเมื่อ WBC รวมสูงหรือต่ำผิดปกติ

Blood hypereosinophilia

AEC ≥1500/µL อย่างน้อย 2 ครั้ง ห่างกัน ≥2 สัปดาห์

อย่างไรก็ตาม หากสงสัย HES ที่มีอวัยวะสำคัญถูกทำลาย ไม่ต้องรอผลครั้งที่สองหรือรอให้ครบสองสัปดาห์ก่อนประเมินและรักษา

Tissue hypereosinophilia

มีอย่างน้อยหนึ่งข้อ:

• Eosinophils >20% ของ nucleated cells ใน bone marrow
• Pathologist เห็น eosinophilic infiltration ในเนื้อเยื่อมากกว่าช่วงปกติอย่างชัดเจน
• Immunostaining พบ extracellular deposition ของ eosinophil granule proteins เช่น major basic protein หรือ eosinophil peroxidase

ผู้ป่วยอาจมี tissue HE แม้ AEC ในเลือดไม่ถึง 1500/µL เช่น eosinophilic gastroenteritis, pneumonia, dermatitis หรือ fasciitis

Hypereosinophilic syndrome

ต้องมีครบ:

1.       Blood HE และ/หรือ tissue HE

2.       มี organ damage/dysfunction

3.       ความเสียหายนั้นเกิดจาก eosinophilic infiltration หรือ eosinophil-derived mediators

4.       ไม่มีสาเหตุอื่นที่อธิบาย organ damage ได้ดีกว่า

HE of uncertain significance: HE-US

มี HE ต่อเนื่อง แต่:

• ไม่มีอาการหรือ organ damage
• ไม่พบสาเหตุ
• ไม่พบ familial clustering หรือ molecular abnormality ที่อธิบายได้

ยังไม่ถือเป็น HES แต่ต้องติดตาม เพราะอาจคงที่หลายปีหรือพัฒนาเป็น HES ภายหลัง

---

2. อวัยวะที่พบบ่อย

HES มักเป็น multisystem disease โดย ผิวหนังและปอดพบบ่อยที่สุด แต่ cardiac involvement เป็นสาเหตุสำคัญของ morbidity และ mortality

ระบบ	อาการ/ภาวะแทรกซ้อนสำคัญ	การประเมิน
ผิวหนัง	Pruritus, papules, eczema, urticaria, angioedema, erythroderma, lichenification	Skin biopsy ± IHC
ปอด	Dyspnea, cough, wheezing, infiltrates, pleural effusion, fibrosis	HRCT, PFT/DLCO, BAL/biopsy ตามข้อบ่งชี้
หัวใจ	Myocarditis, heart failure, intracardiac thrombus, fibrosis, restrictive cardiomyopathy, MR/TR	Troponin, ECG, echo; cardiac MRI หากสงสัย
หลอดเลือด	DVT, PE, embolic stroke, sinus thrombosis, Budd–Chiari, arterial occlusion/dissection	Imaging ตามตำแหน่งและอาการ
GI/hepatobiliary	Dysphagia, abdominal pain, vomiting, diarrhea, weight loss, ascites, hepatitis, cholangitis	CT, endoscopy/biopsy, LFT
ระบบประสาท	Stroke/TIA, encephalopathy, polyneuropathy, mononeuritis multiplex	CT/MRI, EMG/NCS ± nerve biopsy
อื่น ๆ	Myalgia, fatigue, lymphadenopathy, hepatosplenomegaly	ประเมินตามอาการ

---

3. Cardiac involvement: จุดที่ต้องไม่พลาด

Eosinophilic cardiac disease อาจดำเนินผ่านสามลักษณะ ซึ่งไม่จำเป็นต้องเกิดตามลำดับ:

1.       Acute necrotic phase
Eosinophilic myocarditis, myocardial necrosis, sterile microabscess หรือ chordae rupture

2.       Thrombotic phase
Thrombus เกาะบน endocardium ที่เสียหาย → stroke, limb ischemia หรือ systemic embolism

3.       Fibrotic phase
Endomyocardial fibrosis → restrictive cardiomyopathy, mitral/tricuspid regurgitation

อาการได้แก่:

• Chest pain
• Dyspnea หรือ heart failure
• Palpitation
• Peripheral edema
• T-wave inversion
• Embolic manifestations

ผู้ป่วยอาจไม่มีอาการในระยะแรก และ troponin อาจเป็นตัวบ่งชี้ early myocardial injury ที่ไวกว่าอาการ

การคัดกรองในผู้ป่วย HE ทุกราย

• Troponin
• ECG
• Echocardiography

หากทั้งสามปกติ โอกาสมี eosinophilic cardiac pathology มีน้อย แต่หาก troponin สูงแม้ echocardiogram ปกติ ต้องสงสัย acute myocarditis/necrosis หรือ coronary involvement และพิจารณา contrast-enhanced cardiac MRI

Endomyocardial biopsy ใช้เมื่อ:

• Unexplained heart failure
• ยังไม่แน่ชัดว่า eosinophils เป็นสาเหตุ
• ต้องแยกโรคอื่น เช่น sarcoidosis

ผล biopsy ลบไม่สามารถ r/o ได้ทั้งหมด เพราะโรคอาจเป็น patchy และ biopsy อาจพลาดตำแหน่ง

---

4. Red flags ที่ต้องประเมินและรักษาเร่งด่วน

• Chest pain หรือ troponin สูง
• Acute heart failure, cardiogenic shock หรือ arrhythmia
• Intracardiac thrombus
• Stroke, TIA, altered mental status หรือ focal neurologic deficit
• Acute limb/mesenteric ischemia
• DVT, PE หรือ cerebral venous sinus thrombosis
• Severe hypoxemia หรือ rapidly progressive pulmonary infiltrates
• Rapidly progressive neuropathy
• Fulminant hepatitis หรืออวัยวะล้มเหลวอื่น
• Marked/rising eosinophilia โดยเฉพาะร่วมกับ organ dysfunction

ห้ามชะลอ emergency treatment เพื่อรอยืนยัน AEC ครั้งที่สอง อย่างไรก็ตาม หากผู้ป่วยคงที่ ควรเก็บ blood, molecular studies, flow cytometry และตัวอย่างเนื้อเยื่อที่จำเป็นก่อน glucocorticoids เพราะการรักษาอาจกด clone หรือเซลล์ที่ใช้วินิจฉัย

---

5. การประเมินผู้ป่วยสงสัย HES

5.1 เป้าหมายสามข้อ

1.       ยืนยันระดับและระยะเวลาของ eosinophilia

2.       ค้นหา organ damage รวมถึงความผิดปกติที่ยังไม่มีอาการ

3.       ระบุสาเหตุหรือ HES variant

5.2 ประวัติ

ถามอย่างเป็นระบบ:

• Timeline และผล CBC เดิม
• ไข้ น้ำหนักลด night sweats หรือ fatigue
• Pruritus, rash, urticaria, angioedema หรือ mucosal ulcers
• Cough, wheeze, dyspnea
• Chest pain, palpitation, edema หรือ syncope
• Dysphagia, abdominal pain, vomiting, diarrhea, jaundice
• Weakness, numbness, stroke-like symptoms, confusion หรือ ataxia
• Myalgia
• ยา สมุนไพร อาหารเสริม และยาที่เพิ่งเริ่ม
• Allergy/atopy/asthma
• การเดินทาง อาหารดิบ และความเสี่ยงพยาธิ
• Malignancy หรือ autoimmune disease
• ประวัติ eosinophilia, immunodeficiency หรือ hematologic disease ในครอบครัว

5.3 ตรวจร่างกาย

• Skin และ mucosa
• Lymphadenopathy
• Hepatosplenomegaly
• Cardiopulmonary examination
• Signs of heart failure
• Peripheral perfusion และ thrombosis
• Complete neurologic examination

---

6. Initial investigations

ผู้ป่วยสงสัย HE/HES ควรได้รับ:

Hematology

• CBC with differential และ serial AEC
• Peripheral blood smear
  มองหา blasts, dysplasia, myeloid precursors, cytopenia หรือความผิดปกติของ cell line อื่น

Laboratory screening

• Renal function, electrolytes
• Liver profile
• LDH
• Creatine kinase
• Troponin
• Serum tryptase
• Vitamin B12
• Quantitative IgG, IgA, IgM และ IgE

Cardiac screening

• ECG
• Echocardiography

Imaging

• CT chest, abdomen และ pelvis
• บางกรณีอาจใช้ whole-body PET/CT โดยเฉพาะเมื่อสงสัย occult malignancy/lymphoma

ตรวจตาม clinical context

• Parasite/infection studies
• Autoimmune/vasculitis studies เช่น ANCA
• HRCT chest, PFT/DLCO
• Endoscopy และ tissue biopsy
• Brain/vascular imaging
• EMG/NCS
• Cardiac MRI

---

7. การค้นหาสาเหตุ

7.1 Secondary/reactive HES — พบบ่อยที่สุด

สาเหตุสำคัญ:

• Helminth หรือการติดเชื้ออื่น
• Drug hypersensitivity
• Allergic/inflammatory disease
• Autoimmune/rheumatologic disease
• EGPA
• B-cell หรือ T-cell lymphoma/leukemia
• Solid malignancy
• Graft-versus-host disease
• Primary immunodeficiency

การพบสาเหตุ reactive ไม่ได้ตัดคำว่า HES หาก organ damage เกิดจาก reactive eosinophils จริง

7.2 Myeloid HES

ควรสงสัยเมื่อพบ:

• AEC >5000/µL
• Splenomegaly หรือ organomegaly
• Vitamin B12 หรือ tryptase สูง
• Blasts/myeloid precursors
• Dysplasia
• Cytopenias
• Bone marrow fibrosis
• Abnormal cytogenetic/molecular findings

Molecular testing

เริ่มจากการค้นหา:

• FIP1L1::PDGFRA — myeloid variant ที่พบบ่อยที่สุด
  ตรวจด้วย RT-PCR หรือ FISH หา CHIC2 deletion; RT-PCR ไวกว่า
• หากไม่พบ ให้พิจารณา:
• PDGFRB
• FGFR1
• BCR::ABL1
• JAK2 V617F
• KIT D816V
• Myeloid NGS panel รวมถึง JAK–STAT pathway

Karyotype จำเป็นสำหรับ translocation บางชนิด เช่น PDGFRB และ FGFR1 แต่ ไม่สามารถตรวจ FIP1L1::PDGFRA ได้ดี เพราะ deletion มีขนาดเล็กเกิน conventional banding

7.3 Lymphocyte-variant HES: L-HES

เกิดจาก aberrant T cells หลั่ง cytokines โดยเฉพาะ IL-5 กระตุ้น polyclonal eosinophils

ลักษณะที่ชวนคิด:

• Prominent pruritic skin disease
• Erythroderma, urticaria หรือ angioedema
• Lymphadenopathy
• Hepatosplenomegaly
• IgE สูง
• Aberrant T-cell population

Flow cytometry ควรประเมิน:

• CD2, CD3, CD4, CD5, CD7
• CD8, CD10, CD45RO

Phenotype ที่พบบ่อยคือ CD3-negative/CD4-positive T cells

ต้องประเมิน occult lymphoma และติดตามระยะยาว เพราะ L-HES อาจพัฒนาเป็น T-cell lymphoma

---

8. Bone marrow examination

พิจารณาเมื่อ:

• สงสัย myeloid neoplasm
• AEC >5000/µL โดยเฉพาะร่วมกับ B12/tryptase สูงหรือ organomegaly
• มี cytopenia, blasts, dysplasia หรือ abnormal smear
• สงสัย marrow infiltration จาก lymphoma/มะเร็ง
• พบ aberrant T-cell phenotype ที่เข้าได้กับ L-HES
• Molecular testing จากเลือดยังไม่ให้คำตอบ

ประเมิน:

• Cellularity และ eosinophil precursors
• Dysplasia และ blast percentage
• CD34
• Reticulin fibrosis
• Mast-cell morphology/IHC
• Flow cytometry
• Cytogenetics และ molecular studies

หากตรวจพบ characteristic mutation จากเลือดแล้ว บางรายอาจไม่จำเป็นต้องทำ bone marrow ทันที

---

9. การจำแนก HES

Variant	ลักษณะสำคัญ
Myeloid/neoplastic HES	Clonal eosinophils หรือ myeloid neoplasm; B12/tryptase สูง, splenomegaly, dysplasia
Secondary/reactive HES	พยาธิ ยา inflammatory/autoimmune disease หรือ malignancy กระตุ้น eosinophils
Lymphocyte-variant HES	Aberrant cytokine-producing T cells; skin disease และ lymphadenopathy เด่น
Familial HES	พบหลายคนในครอบครัว; อาจสัมพันธ์ inherited immunodeficiency
Idiopathic HES	มี eosinophil-mediated organ damage แต่ไม่พบ reactive หรือ neoplastic cause
Single-organ HES	จำกัดอยู่เพียงระบบเดียว และบางครั้ง AEC <1500/µL

---

10. โรคที่ต้องแยก

EGPA

คิดถึงเมื่อมี:

• Asthma/obstructive airway disease
• Chronic rhinosinusitis หรือ nasal polyps
• Pulmonary infiltrates
• Neuropathy
• Systemic vasculitic manifestations
• Blood/tissue eosinophilia

ANCA อาจเป็นบวกเพียงบางราย และ ANCA-negative EGPA อาจแยกจาก HES ได้ยาก โดยเฉพาะระยะแรก

Episodic angioedema with eosinophilia: Gleich syndrome

• Angioedema, urticaria, pruritus
• ไข้ น้ำหนักขึ้น oliguria
• Leukocytosis และ eosinophilia สูงเป็นรอบ
• มักเกิดทุก 3–4 สัปดาห์แล้วหายเอง
• IgM มักสูง
• Organ involvement นอกผิวหนังพบไม่บ่อย

Eosinophilia-myalgia syndrome

สัมพันธ์กับผลิตภัณฑ์ L-tryptophan ที่ปนเปื้อน:

• HE
• Myalgia, weakness, cramps
• Fatigue
• Morphea-like rash, edema หรือ skin induration
• อาจมี pulmonary disease หรือ ascending neuropathy

IgG4-related disease

อาจมี eosinophilia และ IgE/IgG4 สูงร่วมกับ mass-like หรือ fibroinflammatory lesions แต่ serum IgG4 สูง ไม่ไวและไม่จำเพาะ ต้องอาศัย clinicopathologic correlation

HE-US

มี HE แต่ไม่พบ organ damage หลังประเมินครบถ้วน จึงยังไม่ใช่ HES และไม่ควรสรุปว่า benign

---

11. Clinical pearls

• ใช้ AEC ไม่ใช่ eosinophil percentage
• HES ไม่จำเป็นต้องมี AEC ≥1500/µL หากพิสูจน์ tissue HE และ organ damage ได้
• AEC ไม่สามารถทำนายความรุนแรงของอวัยวะที่ถูกทำลาย
• ผู้ป่วย HE ทุกรายควรคัดกรองหัวใจด้วย troponin + ECG + echocardiogram
• Echo ปกติแต่ troponin สูงยังอาจเป็น eosinophilic myocarditis ระยะแรก
• Stroke ใน HES อาจเกิดจาก intracardiac thrombus, hypercoagulability หรือ microvascular occlusion
• Skin-predominant disease ร่วมกับ aberrant T cells ให้คิดถึง L-HES และ occult lymphoma
• AEC >5000/µL, splenomegaly, B12/tryptase สูง หรือ dysplasia ให้คิดถึง myeloid neoplasm
• หากผู้ป่วยคงที่ ควรเก็บ molecular/flow/tissue studies ก่อน glucocorticoids
• หากมี cardiac, CNS หรือ life-threatening organ involvement รักษาทันที ไม่ต้องรอให้ครบเกณฑ์เวลา
• HE-US ต้องติดตาม CBC/AEC และประเมิน organ involvement ซ้ำตามระดับและแนวโน้มของ eosinophilia ไม่ควร discharge จากการติดตามเพียงเพราะยังไม่มีอาการในครั้งแรก