Thyroid hormone action

Thyroid hormone action

T3 เป็นฮอร์โมนหลักที่ออกฤทธิ์ผ่าน thyroid hormone receptor (TR) เพื่อปรับ gene transcription ส่งผลต่อพัฒนาการสมอง การเจริญเติบโต หัวใจ กระดูก และ metabolism โดย ระดับฮอร์โมนในเลือดไม่ได้สะท้อนฤทธิ์ในทุกเนื้อเยื่อเท่ากัน เพราะแต่ละอวัยวะมี transporters, deiodinases และ receptors ต่างกัน

1. ปัจจัยกำหนดฤทธิ์ของ T3

มีองค์ประกอบสำคัญ 4 ประการ:

ปัจจัย	ความสำคัญ
Hormone availability	ระดับฮอร์โมนในเลือด การเข้าสู่เซลล์ และการสร้าง/สลาย T3 ภายในเนื้อเยื่อ
Thyroid hormone receptors	ชนิด จำนวน และการกระจายของ TRα/TRβ
Receptor cofactors	Coactivators และ corepressors เพิ่มหรือลดการตอบสนอง
DNA regulatory elements	ตำแหน่งบน DNA ที่ receptor complex จับและควบคุมยีน

T3 ในเลือดประมาณ 80% มาจาก peripheral conversion ของ T4 และประมาณ 20% หลั่งจากต่อมไทรอยด์โดยตรง ส่วน T3 ที่สร้างภายในเซลล์อาจออกฤทธิ์เฉพาะที่หรือถูกปล่อยเข้าสู่เลือด

2. กลไกการออกฤทธิ์

กลไกหลัก: T3 → TR → เปลี่ยน gene transcription → เปลี่ยน protein synthesis และ substrate turnover

หน่วยทำงานหลักคือ TR/RXR heterodimer ซึ่งจับ thyroid hormone-response elements บน DNA

• เมื่อไม่มี T3: TR จับ corepressors เช่น NCoR, SMRT → กดยีนที่ปกติถูกกระตุ้นด้วย T3
• เมื่อ T3 จับ TR: corepressors หลุดออก และ coactivators เช่น SRC, CBP เข้ามา → กระตุ้น gene expression
• สำหรับยีนที่ถูก T3 กด เช่น TRH และ TSH กลไกซับซ้อนและเกี่ยวข้องกับ transcription factors อื่นด้วย

รูปแบบการออกฤทธิ์แบ่งได้เป็น:

1.       Type 1: TR จับ DNA โดยตรง

2.       Type 2: TR ควบคุม DNA ผ่านโปรตีนอื่น

3.       Type 3: TR ออกฤทธิ์โดยไม่จับ DNA

4.       Type 4: Extranuclear actions ผ่าน membrane receptors, organelles และ signaling pathways

3. Receptor isoforms และ tissue-specific effects

• THRA อยู่บน chromosome 17 → TRα
• THRB อยู่บน chromosome 3 → TRβ
• มีหลาย isoforms; TRα2 ไม่จับ T3

Receptor	บทบาทที่สำคัญ
TRα	พัฒนาการสมอง กระดูก อัตราการเต้นหัวใจ และ thermogenesis
TRβ	Metabolic effects โดยเฉพาะที่ตับ และการควบคุม thyroid axis
TRβ2	เด่นใน hypothalamus/pituitary มีบทบาทต่อ negative feedback ของ TRH/TSH

การกระจาย receptor ต่างกันได้แม้ภายในอวัยวะเดียว จึงเกิดการตอบสนองต่อ T3 ไม่เท่ากันในแต่ละเซลล์

Clinical pearl: ผู้ป่วย resistance to thyroid hormone β (RTHβ) อาจมี T4/T3 สูงและ TSH ไม่ถูกกด แต่ยังมี tachycardia เพราะหัวใจยังตอบสนองผ่าน TRα ได้

4. Local deiodination: ปรับฤทธิ์ฮอร์โมนภายในเนื้อเยื่อ

Enzyme	บทบาทสำคัญ
D1	เปลี่ยน T4 → T3; พบเด่นในตับและไต กิจกรรมลดลงใน hypothyroidism
D2	สร้าง active T3 ภายในเนื้อเยื่อ และเป็นแหล่งสำคัญของ circulating T3 ในมนุษย์
D3	Inactivate ฮอร์โมน: T4 → rT3, T3 → T2; สำคัญในรกและเนื้อเยื่อระหว่างพัฒนาการ

ผลสำคัญ: เนื้อเยื่อสามารถปรับ thyroid hormone action ได้เอง จึงอาจมีความแตกต่างระหว่าง serum thyroid status กับ tissue thyroid status

5. บทบาทต่อพัฒนาการ

สมองและระบบประสาท

• Thyroid hormone สำคัญตั้งแต่ระยะทารกในครรภ์และช่วงต้นของชีวิต
• ก่อน fetal thyroid เริ่มทำงาน ทารกพึ่ง maternal T4
• Fetal thyroid เริ่มทำงานประมาณ อายุครรภ์ 10–12 สัปดาห์
• Maternal T4 ที่ผ่านรกช่วยลดความรุนแรงของ fetal hormone deficiency ได้ แต่ การขาดไอโอดีนรุนแรงที่ทำให้ทั้งแม่และทารก hypothyroid อาจเกิดความเสียหายถาวร ซึ่งรักษาหลังคลอดแล้วไม่กลับคืนทั้งหมด

กระดูกและการเจริญเติบโต

• จำเป็นต่อ epiphyseal maturation, bone mineralization และ linear growth
• Congenital hypothyroidism ที่ไม่ได้รักษา → bone age/epiphyseal development ล่าช้า และโตช้า
• อวัยวะสำคัญอื่นระหว่างพัฒนาการ ได้แก่ pituitary, retina, small intestine และ inner ear

6. ผลต่ออวัยวะหลักในผู้ใหญ่

ระบบ	ผลของ thyroid hormone
หัวใจ	ควบคุม cardiac gene expression และอัตราการเต้นหัวใจ; TRα มีบทบาทสำคัญ
กระดูก	เพิ่ม bone turnover; เมื่อฮอร์โมนเกินอาจเกิด bone loss และ osteoporosis
Energy metabolism	เพิ่ม metabolic rate, thermogenesis และ fatty acid oxidation
Adrenergic response	เพิ่มการตอบสนองต่อ adrenergic stimulation
ไขมันในเลือด	ลด serum cholesterol
กลูโคส	ส่งเสริม glucose uptake แต่ผลรวมต่อ glucose metabolism มีความซับซ้อน

7. ความผิดปกติของ hormone action ที่ควรรู้

ความผิดปกติ	ลักษณะสำคัญ
MCT8 transporter defect	การนำฮอร์โมนเข้าสู่ neurons ผิดปกติ → Allan–Herndon–Dudley syndrome มี neurodevelopmental impairment รุนแรงในเด็กชาย
RTHα	อาการคล้าย hypothyroidism เช่น กระดูกพัฒนาผิดปกติ ท้องผูก metabolism ลดลง; T4 ต่ำ, T3 ปกติหรือสูง และ TSH อาจไม่สูงชัด
RTHβ	T4/T3 สูง แต่ TSH ไม่ถูกกดอย่างเหมาะสม; อาจมีคอพอกและหัวใจเต้นเร็วร่วมกัน
Cofactor defects	อาจอธิบายผู้ป่วยที่มีลักษณะ hormone resistance แต่ไม่พบ TR mutation บางราย

8. ยาและสารที่รบกวนระบบนี้

• Retinoids/rexinoids: กด TSH และอาจทำให้ central hypothyroidism
• Perchlorate และ thiocyanate: ยับยั้ง NIS → ลด iodide uptake; thiocyanate พบในควันบุหรี่ด้วย
• PCBs และสารสิ่งแวดล้อมบางชนิด: รบกวน thyroid hormone pathways
• Soy: ไม่มีหลักฐานชัดว่าขัดขวาง hormone action ในร่างกายโดยตรง แต่ ลดการดูดซึม levothyroxine ได้ โดยเฉพาะทารก congenital hypothyroidism ที่ได้รับ soy-based formula

9. การประเมิน thyroid hormone action ทางคลินิก

TSH เป็นตัวชี้วัดหลักที่ไวต่อการเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมน แต่สะท้อน feedback ที่ hypothalamus/pituitary เป็นหลัก จึงไม่ใช่ตัววัดฤทธิ์ฮอร์โมนในทุกเนื้อเยื่อโดยตรง

ตัวชี้วัดอื่นที่สัมพันธ์กับ T3 action:

• เพิ่มขึ้น: SHBG, osteocalcin และ ACE
• ลดลง: Cholesterol

อย่างไรก็ตาม ตัวชี้วัดเหล่านี้ ไวและจำเพาะน้อยกว่า TSH และยังไม่มีการตรวจมาตรฐานที่บอก tissue thyroid status ของทุกอวัยวะได้ครบถ้วน

ด้านการพัฒนายา: ความแตกต่างระหว่าง TRα/TRβ เป็นพื้นฐานของการพัฒนา selective thyroid hormone analogs เพื่อให้ได้ผลต่อ metabolism โดยลดผลต่อหัวใจและกระดูก ส่วนการใช้เพื่อ neuroprotection, remyelination และ wound healing ยังเป็นข้อมูลการทดลอง