Uric acid: hyperuricemia / hypouricemia

Uric acid

---

Asymptomatic Hyperuricemia

🔹 บทนำ (Introduction)

Asymptomatic hyperuricemia (AHU) หมายถึง ภาวะที่ระดับ serum urate สูงเกินปกติ แต่ยัง ไม่มีอาการหรือภาวะที่เกิดจากการตกผลึกของ monosodium urate (MSU) เช่น gout, tophus, nephrolithiasis หรือ urate nephropathy

ประมาณ สองในสามของผู้ที่มี hyperuricemia จะไม่พัฒนาไปเป็น gout ตลอดชีวิต
แต่ AHU อาจสัมพันธ์กับ โรคร่วม เช่น

• Hypertension
• Chronic kidney disease (CKD)
• Cardiovascular disease
• Metabolic syndrome

อย่างไรก็ตาม ความสัมพันธ์เหล่านี้เป็นเพียง association ไม่ใช่ causation

---

🔹 นิยาม (Definition)

เกณฑ์	ค่า serum urate (SU)	หมายเหตุ
Physicochemical (preferred)	>7 mg/dL (416 µmol/L)	เกินค่าความอิ่มตัว (saturation point) ของ urate ใน plasma
Practical/clinical definition	>6 mg/dL (360 µmol/L)	เกณฑ์เดียวกับเป้าหมายของการลด urate ใน gout
ระดับที่ต้องประเมินสาเหตุ	>8 mg/dL (480 µmol/L) อย่างน้อย 2 ครั้ง	ใช้เป็นจุดเริ่มต้นของการสืบค้นและปรับพฤติกรรม

⚠️ ระดับ >13 mg/dL (ชาย) หรือ >10 mg/dL (หญิง) ถือว่ารุนแรง อาจเกิดผลทางไตได้

---

🔹 พยาธิสรีรวิทยาและสาเหตุ (Pathophysiology & Causes)

กลไกหลักที่ทำให้ urate สูง

1.       เพิ่มการสร้าง urate (overproduction)

o   Enzyme defect (HGPRT deficiency, PRPP synthetase overactivity)

o   High cell turnover (hematologic malignancy, psoriasis)

o   High purine diet (meat, organ meats, alcohol)

2.       ลดการขับ urate ทางไต (underexcretion)

o   CKD

o   Drugs: thiazides, loop diuretics, ACEI, ARB (non-losartan), beta-blockers

o   Genetic transporter defect (URAT1, GLUT9)

3.       ลดการขับทางลำไส้ (intestinal hyposecretion)

o   ABCG2 transporter mutation

ประมาณ 80–90% ของ hyperuricemia มาจาก underexcretion

---

🔹 ระบาดวิทยา (Epidemiology)

• พบในผู้ใหญ่ชาย 20–25%, หญิงวัยก่อนหมดประจำเดือนน้อยกว่า
• ระดับ urate เพิ่มขึ้นตั้งแต่ วัยหนุ่มในชาย, และหลังหมดประจำเดือนในหญิง
• Estrogen เพิ่มการขับ urate ทางไต จึงเป็น protective factor
• Incidence ของ gout มักเกิดหลัง hyperuricemia 10–20 ปี

---

🔹 ผลกระทบทางคลินิก (Clinical Consequences)

1. Urate crystal-related diseases

ภาวะ	ความสัมพันธ์กับ AHU
Gout	เสี่ยงเพิ่มชัดเมื่อ SU ≥9 mg/dL; incidence ~22% ใน 5 ปี
Tophi (rare without flare)	พบในผู้สูงอายุหรือใช้ NSAID/steroid ต่อเนื่อง
Urate nephropathy	เกิดจากการตกผลึกใน interstitium (ปัจจุบันพบได้น้อย)
Nephrolithiasis	เกิดเมื่อมี hyperuricosuria (>1100 mg/day) ร่วมกับ pH ปัสสาวะต่ำ

2. Non-crystal deposition associations (uncertain causality)

• Hypertension, CKD, metabolic syndrome, CAD
• บางการศึกษาเสนอว่า urate อาจมี neuroprotective effect ต่อ Alzheimer/Parkinson
  (เช่น gout inversely correlated with Alzheimer incidence)

---

🔹 การประเมิน (Evaluation)

📍 ควรเริ่มสืบค้นเมื่อ

• SU >8 mg/dL (480 µmol/L) ยืนยัน ≥2 ครั้ง ห่างกัน ≥1 สัปดาห์
• หาก SU 7–8 mg/dL → ติดตามซ้ำภายใน 6–12 เดือน
• SU <7 mg/dL → ไม่ต้องตรวจเพิ่ม

🔍 ขั้นตอนการประเมินเบื้องต้น

1.       ซักประวัติ/ตรวจร่างกาย

o   โรคร่วม (HT, CKD, metabolic syndrome)

o   ยาที่ใช้ (diuretics, low-dose aspirin, cyclosporine, tacrolimus ฯลฯ)

o   พฤติกรรม (อาหาร, แอลกอฮอล์, exposure to lead)

2.       Lab เบื้องต้น

o   CBC, BUN/Cr, eGFR, electrolytes, LFT

o   Urinalysis (เช็ค pH และการมีนิ่ว)

o   Fasting glucose, lipid profile

o   พิจารณา uric acid clearance test / FEur (fractional excretion of urate)

§  FEur >10% → overproduction

§  FEur <6% → underexcretion

3.       การตรวจเฉพาะ

o   24-hour urine uric acid (>800 mg/d = overproduction)

o   ในเด็ก/วัยรุ่นที่ SU >10–12 mg/dL → ควรพิจารณา enzyme defect / malignancy

---

🔹 การจัดการ (Management)

🩺 1. หลักทั่วไป (General measures)

ไม่แนะนำการใช้ยาในผู้ที่ยัง ไม่มีอาการ
เน้น lifestyle modification และ จัดการปัจจัยร่วม

กลยุทธ์	แนวทาง
ลดน้ำหนัก	ค่อย ๆ ลดจนถึง ideal BMI
อาหาร	ลด purine, red meat, seafood, sugar-sweetened beverage
แอลกอฮอล์	ลดหรือหลีกเลี่ยงโดยเฉพาะ beer และ liquor
ดื่มน้ำมาก	≥2 L/day
เลือกรักษาโรคร่วมด้วยยา urate-friendly	ใช้ losartan, calcium channel blocker, fenofibrate แทน diuretics, beta-blocker

การปรับพฤติกรรมช่วยลด SU ได้เฉลี่ย 0.5–1 mg/dL

---

💊 2. ไม่แนะนำให้ใช้ urate-lowering therapy (ULT) ยกเว้นกรณีต่อไปนี้

ข้อบ่งชี้สำหรับ ULT ใน AHU	เป้าหมาย SU
Sustained SU >13 mg/dL (ชาย) หรือ >10 mg/dL (หญิง)	<8 mg/dL
Monogenic disorder (HGPRT deficiency, PRPP synthetase overactivity)	<6 mg/dL
Recurrent uric acid stones / obstructive uropathy	<6 mg/dL
Tumor lysis syndrome (TLS)	ตามแนวทาง TLS
ADTKD (UMOD mutation)	<6 mg/dL

ยาที่ใช้:

• Allopurinol (เริ่มต่ำ, ปรับตาม SU และ eGFR)
• Febuxostat (หากแพ้ allopurinol, หลีกเลี่ยงใน CV disease)
• Alkalinization (K-citrate) หากมี hyperuricosuria โดยไม่มี gout

---

💧 3. Hyperuricosuria (>1100 mg/day)

• ทดลอง purine-restricted diet 3 เดือน
• หากยังสูง → เพิ่ม hydration (>2 L/day) + alkalinization (pH >6.5)
• หากมีนิ่ว → เพิ่ม allopurinol

---

💥 4. Tumor Lysis Syndrome

• ใช้ rasburicase (หรือ allopurinol หาก rasburicase unavailable)
• Hydration + urine alkalinization
  (ดูรายละเอียดในแนวทาง TLS management)

---

🔹 หลักฐานการไม่ใช้ยาใน AHU ทั่วไป

• CKD-FIX (2020) และ PERL (2020): allopurinol ลด SU แต่ไม่ชะลอการเสื่อมของ eGFR
• ไม่มีประโยชน์ชัดเจนในการลดความดันโลหิตหรือ risk ของ CKD progression
  ➡️ ไม่แนะนำให้ใช้ urate-lowering therapy ใน AHU ที่ไม่มีภาวะตกผลึกหรือโรคร่วมชัดเจน

🇯🇵 บางแนวทางในญี่ปุ่น แนะนำให้ลด urate เชิงรุกใน AHU ที่มีโรคร่วม (เช่น hypertension)
แต่แนวทางสากล (เช่น ACR, EULAR) และหลักฐานปัจจุบัน ยังไม่สนับสนุน

---

🔹 สรุปแนวทางปฏิบัติ (Clinical Summary Table)

ขั้นตอน	แนวทาง
1. ยืนยันการวัดซ้ำ	SU >8 mg/dL อย่างน้อย 2 ครั้ง
2. ซักประวัติ / ตรวจร่างกาย / lab เบื้องต้น	หาโรคร่วมและยาที่มีผลต่อ urate
3. Lifestyle modification	ลดน้ำหนัก, ควบคุมอาหาร, ลดแอลกอฮอล์, ดื่มน้ำมาก
4. พิจารณาเปลี่ยนยาโรคร่วม	ใช้ losartan, CCB, fenofibrate แทนยากลุ่มเพิ่ม urate
5. ไม่ใช้ ULT ยกเว้นมีภาวะแทรกซ้อนหรือ SU >13 mg/dL (ชาย)	ใช้ allopurinol หรือ febuxostat โดยมีเป้าหมาย SU ตามข้อบ่งชี้
6. ติดตามผล	ตรวจ SU ทุก 6–12 เดือน และประเมิน gout/นิ่ว

---

Hypouricemia

🔹 นิยามและภาพรวม

Hypouricemia หมายถึงระดับ serum urate < 2 mg/dL (119 µmol/L)

• พบได้ประมาณ 2% ของผู้ป่วยในโรงพยาบาล และ <0.5% ของประชากรทั่วไป
• สาเหตุหลัก:

1.       การสร้างกรดยูริกลดลง (↓ uric acid production)

2.       การถูกออกซิไดซ์โดย uricase หรือ rasburicase

3.       การสูญเสียทางไต (↓ tubular reabsorption หรือ ↑ renal excretion)

• ส่วนใหญ่ไม่มีอาการ แต่บางรายอาจมี acute kidney injury (AKI) หรือ nephrolithiasis

---

🔹 พยาธิสรีรวิทยาและสาเหตุ

1. Decreased uric acid production

(ก) พันธุกรรม

• Hereditary xanthinuria — ขาด xanthine oxidase
  → urate <1 mg/dL, ↑ xanthine → xanthine stone, myopathy
• Purine nucleoside phosphorylase (PNP) deficiency
  → hypouricemia + immunodeficiency (↓T cell, recurrent infection)

(ข) ที่ได้มา (Acquired)

• Allopurinol / Febuxostat therapy → ยับยั้ง xanthine oxidase
• Severe liver disease → สูญเสียเอนไซม์ xanthine oxidase และ tubular defect

---

2. Uric acid oxidation

• การใช้ Rasburicase (urate oxidase) → เปลี่ยน uric acid → allantoin
  ใช้ใน tumor lysis syndrome หรือ refractory gout → ทำให้เกิด profound hypouricemia

---

3. Increased urinary excretion (renal urate wasting)

(ก) พันธุกรรม (Familial renal hypouricemia)

เกิดจาก mutation ใน transporter:

Gene	Transporter	Mechanism	Clinical
SLC22A12 (URAT1)	Apical urate reabsorption ↓	FEurate 40–90%	↑ risk nephrolithiasis, exercise-induced AKI
SLC2A9 (GLUT9)	Basolateral efflux ↓	FEurate 100–150%	Hypouricemia close to 0 mg/dL, severe AKI, nephrolithiasis

• ลักษณะเด่น: serum urate <1 mg/dL, hyperuricosuria, พบบ่อยในญี่ปุ่น
• ผู้ป่วย homozygous มีความเสี่ยง AKI หลังออกกำลัง และ นิ่วกรดยูริก

---

(ข) ที่ได้มา (Acquired causes)

• Fanconi syndrome — proximal tubular defect (เช่น cystinosis, myeloma)
• Volume expansion / SIADH — ↓ proximal Na⁺ reabsorption → ↓ urate reabsorption
• SIADH: hypouricemia แก้ได้ด้วย water restriction
• V2 receptor activation → ↓ proximal Na⁺/urate reabsorption
• V1 receptor involvement → เพิ่ม urate wasting
• Cerebral salt wasting — พบใน intracranial lesion, มี hyponatremia แต่ไม่ตอบสนองต่อ water restriction
• AIDS — hypouricemia พบได้ 20–25%, อาจสัมพันธ์กับ CNS infection หรือ TMP-SMX
• Drugs ที่มี uricosuric effect:
• Probenecid, Benzbromarone (primary uricosurics)
• TMP-SMX, high-dose salicylate, Fenofibrate, Losartan (ARB), SGLT2 inhibitors
• Inflammation/Sepsis — cytokine-mediated urate wasting (เช่น SARS, ↑IL-8)
• อื่น ๆ: Pregnancy, TPN, malignancy (Hodgkin lymphoma), diabetes (จาก glucosuria), Amanita phalloides toxin

---

🔹 ภาวะแทรกซ้อน (Complications)

ภาวะแทรกซ้อน	กลไก / ลักษณะ
1. Acute kidney injury (AKI)	พบบ่อยใน familial renal hypouricemia โดยเฉพาะหลังออกกำลังกายหนัก เช่น วิ่งระยะสั้น; กลไก: oxidative stress ↑, uric acid precipitation, inflammasome activation; biopsy มักพบ ATN, ไม่มี crystal
2. Nephrolithiasis	พบใน 25–30% ของ familial hypouricemia; มักเป็น uric acid stone หรือ calcium oxalate stone; ควรให้ดื่มน้ำ >2 L/day และ alkalinization (K-citrate)
3. PRES (Posterior reversible encephalopathy syndrome)	รายงานในผู้ป่วย hypouricemia ร่วมกับ exercise-induced AKI (ทั้ง URAT1 และ GLUT9 mutation)

---

🔹 การประเมินและแนวทางดูแล

1.       ตรวจยืนยันระดับกรดยูริกในเลือด

o   ถ้า <2 mg/dL → ซักประวัติยา, โรคร่วม, การใช้สาร uricase, การออกกำลังกายหนัก

2.       ตรวจหาสาเหตุทางไต

o   วัด Fractional Excretion of Uric acid (FEur)

§  URAT1 deficiency → FEur 40–90%

§  GLUT9 deficiency → FEur 100–150%

3.       ตรวจ metabolic causes อื่น ๆ — liver test, glucose, urinalysis

4.       Imaging — สำหรับผู้ป่วยที่มีอาการ AKI หรือ nephrolithiasis

---

🔹 การป้องกันและการรักษา

• ส่วนใหญ่ ไม่ต้องรักษาเฉพาะ หากไม่มีอาการ
• หลีกเลี่ยงการออกกำลังกายหนัก ในผู้ที่มี renal hypouricemia
• ในรายที่เคยมี AKI หลังออกกำลัง → พิจารณาให้ antioxidant (Vit C, E)
• ถ้ามี recurrent AKI → อาจพิจารณาใช้ Allopurinol หรือ Febuxostat เพื่อลด uric acid generation
• หินกรดยูริก → ให้ alkalinization + hydration
• PRES → รักษาตามมาตรฐานโรคสมองบวมชั่วคราว

---

🔹 สรุปย่อทางคลินิก

ประเด็น	รายละเอียดสำคัญ
นิยาม	Serum urate < 2 mg/dL
กลไกหลัก	↓ production, ↑ oxidation, ↑ renal loss
สาเหตุที่พบบ่อย	Allopurinol, Rasburicase, Liver disease, SIADH, URAT1/GLUT9 mutation
ภาวะแทรกซ้อนสำคัญ	Exercise-induced AKI, nephrolithiasis, PRES
แนวทางรักษา	ส่วนใหญ่ไม่ต้องรักษา ยกเว้นมีภาวะแทรกซ้อน; หลีกเลี่ยง exercise, รักษาด้วย hydration/alkalinization; พิจารณา antioxidant หรือ xanthine oxidase inhibitor ในบางราย