Brain Metastases

🧠 Brain Metastases

INTRODUCTION

Brain metastases เป็น intracranial tumors ที่พบบ่อยที่สุดในผู้ใหญ่ คิดเป็นมากกว่าครึ่งของเนื้องอกในสมองทั้งหมด ผู้ป่วยมะเร็งระบบอื่นมีโอกาสเกิด brain metastases ประมาณ 10–30% ในผู้ใหญ่ และ 6–10% ในเด็ก

อุบัติการณ์เพิ่มขึ้นจาก

• การตรวจพบได้ดีขึ้นด้วย MRI
• การควบคุมโรค systemic ได้ดีขึ้น ทำให้ผู้ป่วยอยู่รอดนานขึ้นจนเกิด metastasis ภายหลัง

---

📊 EPIDEMIOLOGY

Cancer types ที่พบบ่อย

อัตราการพบ brain metastases โดยประมาณ (antemortem):

• Lung cancer: 16–20% (พบมากที่สุด)
• Melanoma: ~7%
• Renal cell carcinoma: 7–10%
• Breast cancer: ~5%
• Colorectal cancer: 1–2%

มะเร็งที่พบ brain metastases น้อย: prostate, esophageal, oropharyngeal, non-melanoma skin cancers

Pediatric cancers

พบบ่อยจาก: sarcoma, neuroblastoma, germ cell tumor

Autopsy data

พบ brain metastases มากกว่าที่ตรวจพบขณะมีชีวิต เช่น

• ผู้ป่วยเสียชีวิตจาก lung cancer: พบได้ถึง 64%
• ผู้เสียชีวิตจาก breast cancer: พบ ~21%

Increasing incidence (จาก systemic therapy ที่ดีขึ้น)

• Breast cancer: สูงใน HER2+, triple-negative, หรือผู้ที่มี lung metastases
• Colorectal cancer: อุบัติการณ์ต่ำ (~2.3%) แต่เพิ่มขึ้นตามอายุขัยที่นานขึ้น
• NSCLC: 16–20% โดย subtype EGFR, ALK, HER2 mutation มีแนวโน้ม metastasize ไปสมองสูง

---

🧬 PATHOGENESIS

• กระจายทาง hematogenous spread
• มักอยู่ที่ gray–white matter junction (ตำแหน่งที่ vessel แคบลง)
• Distribution:
• Cerebral hemispheres: 80%
• Cerebellum: 15%
• Brainstem: 5%

Primary tumor บางชนิดมี predilection ต่อ posterior fossa เช่น breast, GI, pelvic tumors

---

🧠 CLINICAL MANIFESTATIONS

Brain metastases ควรสงสัยเมื่อมี neurologic symptoms ในผู้ป่วยมะเร็ง แต่มี differential diagnosis กว้าง (metabolic encephalopathy พบบ่อยกว่า)

อาการสำคัญ

1. Headache (40–50%)

• ปวดลักษณะ tension-like บ่อยที่สุด
• แย่ลงเมื่อก้ม, ไอ, Valsalva
• Nausea/vomiting พบได้
• Classic “early morning headache” พบไม่บ่อยแต่จำเพาะ

2. Focal neurologic deficits (20–40%)

• Hemiparesis พบบ่อยสุด
• ขึ้นกับตำแหน่งก้อน

3. Cognitive changes (30–35%)

• Memory loss, mood/personality changes
• ต้องแยกจาก metabolic causes

4. Seizures (10–20%)

• เกิดเกือบทั้งหมดจาก supratentorial lesions

5. Stroke-like presentation (5–10%)

อาจเกิดจาก:

• intratumoral hemorrhage
• hypercoagulability
• tumor emboli
• vascular invasion/compression

ชนิดที่มี tendency เลือดออก: melanoma, choriocarcinoma, thyroid, renal cell carcinoma

---

🔍 DIAGNOSIS

Differential

Primary brain tumor, abscess, demyelination, PML, radiation necrosis, infarction/bleeding, paraneoplastic processes

Imaging

1. Contrast-enhanced MRI → gold standard

ลักษณะสนับสนุน metastases:

• หลายก้อน
• ตำแหน่ง gray–white junction
• Well-circumscribed margins
• Vasogenic edema มากกว่าขนาดก้อน
• Enhancement เกือบทุกก้อน (pattern ไม่จำเป็นต้องเหมือนกัน)

Perfusion MRI อาจช่วยแยก metastasis จาก high-grade glioma หรือ lymphoma

2. CT

• ไว้น้อยกว่า MRI
• อาจช่วยเห็น calcification (เช่น NSCLC metastases)

Biopsy

จำเป็นในกรณี:

• Single lesion ที่ไม่ชัดเจน
• ต้องแยกจาก primary brain tumor หรือ meningioma (เช่น dural-based lesion ในผู้ป่วย breast cancer)

---

❓ Unknown Primary Tumor

พบประมาณ 20% ของผู้ป่วยที่ brain metastases มาก่อนจะพบ primary

Key points:

• ประมาณ 60% มาจาก lung cancer → ควรทำ chest CT เป็นอันดับแรก
• ตรวจ CT abdomen/pelvis และ bone scan เพื่อ staging
• PET scan ช่วยหาตำแหน่ง primary หรือ site ที่เหมาะต่อการ biopsy

---

🧮 Number of Metastases

• MRI พบ single metastasis เพียง 25–33%
• Breast, colon, RCC → มักเป็น single
• Lung cancer, melanoma → มักมี multiple lesions

จำนวนก้อนมีผลต่อการเลือกการรักษา (surgery, stereotactic radiosurgery, whole-brain RT)

---

✔️ SUMMARY FOR CLINICAL PRACTICE คิดถึง brain metastases เมื่อผู้ป่วยมะเร็งมี headache, focal deficit, cognitive change, seizure MRI with contrast เป็นการตรวจหลัก ต้องแยกจาก primary brain tumor และโรคติดเชื้อ Lung cancer คือสาเหตุอันดับ 1 HER2+ breast cancer, triple-negative breast cancer, EGFR/ALK+ NSCLC มี propensity สูง จำนวนก้อนและตำแหน่งมีผลสำคัญต่อการวางแผนการรักษา (SRS vs WBRT vs surgery)

---

Management

1. ภาพรวมและหลักการรักษา

• brain metastases เป็น intracranial tumor ที่พบบ่อยที่สุดในผู้ใหญ่ (>50% ของ intracranial tumors ทั้งหมด)
• เครื่องมือหลักดั้งเดิม: surgery + radiation therapy (โดยเฉพาะ WBRT)
• แนวโน้มปัจจุบัน:
• ปรับเป็น individualized / multidisciplinary care
• พิจารณา systemic therapy (targeted / immunotherapy) ตั้งแต่แรกในมะเร็งบางชนิดที่ควบคุมโรคในสมองได้ดี (เช่น EGFR/ALK-mutant NSCLC, melanoma, HER2+ breast, RCC)
• ลดการใช้ WBRT แบบ routine adjunct ถ้าใช้ SRS (stereotactic radiosurgery) หรือ surgery ได้ เพราะ WBRT ไม่เพิ่ม overall survival แต่เพิ่ม neurocognitive decline

---

2. การประเมินพยากรณ์โรค (Prognostic assessment)

• ยุคที่ใช้ WBRT เป็นหลัก median overall survival < 6 เดือน
• ปัจจุบัน median OS โดยรวม ~8–16 เดือน (ขึ้นกับชนิดมะเร็ง และ systemic therapy)
• ปัจจัยสำคัญ:
• Performance status (เช่น KPS)
• Extent of extracranial disease (ECM)
• อายุ
• จำนวน brain metastases
• ชนิดและ molecular subtype (EGFR, ALK, HER2, BRAF, breast subtype ฯลฯ)

Diagnosis-specific GPA (Graded Prognostic Assessment)

• เป็น scoring แยกตาม cancer type (lung adeno, lung non-adeno, SCLC, breast, melanoma, RCC, GI)
• ใช้ PS, age, ECM, number of brain mets และ molecular markers เฉพาะโรค
• แบ่งเป็น 4 กลุ่ม GPA (1–4) → median survival ต่างกันชัด (เช่น lung adeno สามารถยาวได้ถึง ~4 ปีในกลุ่ม GPA สูงสุด)

→ ในทางปฏิบัติ:
ทุกเคสควรประเมิน: KPS + ECM + number of metastases + molecular profile ก่อนเลือกแผนรักษา

---

3. Symptom management (ร่วมกับ definitive therapy)

หลัก ๆ เหมือน primary brain tumor:

• Peritumoral edema / ↑ICP:
• ให้ glucocorticoids (เช่น dexamethasone) ตาม protocol สำหรับ vasogenic edema
• Seizures:
• รักษา seizure ที่เกิดขึ้น
• ใช้ prophylactic antiseizure ช่วง perioperative ในรายผ่าตัดสมอง
• VTE:
• ประเมินและจัดการตาม guideline ในผู้ป่วย brain tumors

---

4. ผู้ป่วยที่มี performance status ดี

4.1 เป้าหมาย

• ควบคุม CNS disease แบบ durable
• ลด early/late toxicity โดยเฉพาะ neurocognitive decline
• รักษา คุณภาพชีวิต

การเลือก local therapy ขึ้นกับ:

• จำนวน, ขนาด, ตำแหน่งก้อน
• PS, ECM, อายุ, histology, molecular target
• availability ของ systemic therapy ที่มี CNS activity

---

4.2 Single brain metastasis

เมื่อไร “เน้นผ่าตัด”

• ก้อน ใหญ่, มี mass effect/edema และ surgically accessible
• ต้องการ rapid symptom relief
• มี diagnostic uncertainty (เช่น primary brain tumor / abscess / infarct)
• สามารถผ่าตัดได้ตาม PS และระบบอื่น

ประโยชน์ของ surgery (จาก RCT):

• local control ดีขึ้น
• median survival เพิ่ม (ประมาณจาก ~3–4 เดือนไป ~10 เดือน ในกลุ่มที่ ECM ควบคุมได้ดี)
• ลด neurologic death

Risk หลักของ surgery:

• postoperative neurologic worsening, hemorrhage, infection, perioperative stroke
• risk permanent paresis ~8–9%
• แต่ส่วนใหญ่ one-month outcome คงที่หรือดีขึ้น

Postoperative radiation

• ถ้าไม่ฉายรังสีหลังผ่าตัด → local recurrence ที่ cavity สูงถึง 50–60% ใน 6–12 เดือน
• เดิมใช้ WBRT เป็น standard แต่มีปัญหา fatigue, alopecia, neurocognitive impairment

แนวโน้มปัจจุบัน:

• ใช้ focal RT แทน WBRT เป็นหลัก เช่น
• Postoperative SRS to cavity (single/hypofractionated)
• หรือ fractionated RT to tumor bed
• RCT แสดงว่า:
• SRS vs WBRT หลังผ่าตัด: SRS ช่วยลด neurocognitive decline, OS ใกล้เคียง WBRT แต่ intracranial control แย่กว่านิดหน่อย
• หลักปฏิบัติ:
• ก้อนเล็ก/cavity <~3 cm → single-fraction SRS ได้
• ใหญ่หรือใกล้ critical structures → ใช้ hypofractionated SRS (2–5 fractions) เพื่อลด radiation necrosis
• มักให้ภายใน ~3–4 สัปดาห์หลังผ่าตัด

SRS แทน surgery

• เหมาะในกรณี:
• ก้อนเล็ก (≤3 cm)
• ตำแหน่งลึกหรือใกล้ eloquent area ไม่เหมาะผ่าตัด
• diagnosis ชัดว่าเป็น metastasis จาก known cancer
• ยังไม่มี RCT ขนาดใหญ่เปรียบเทียบตรง ๆ SRS alone vs surgery + RT → decision ต้อง individualized

---

4.3 Multiple brain metastases (จำนวนจำกัด, ขนาดเล็ก)

นิยาม “limited number” ต่างกันในแต่ละ guideline แต่โดยทั่วไป:

• มีหลักฐานชัดสำหรับ ≤4 lesions → ใช้ SRS alone เป็น first-line
• ข้อมูล prospective สำหรับ 5–10 lesions (total volume ≤15 mL) ก็บ่งชี้ว่า SRS เดี่ยวปลอดภัยและมีประสิทธิภาพได้ในผู้ป่วยที่คัดเลือกดี

หลักฐานสำคัญ

• RCT เปรียบ SRS alone vs SRS + WBRT ในผู้ป่วย 1–3 ก้อน:
• WBRT → ลด intracranial progression ~50%
• แต่ ไม่เพิ่ม overall survival
• เพิ่ม risk neurocognitive decline อย่างชัดเจน
  → แนวโน้ม: ถ้าก้อนเหมาะกับ SRS ครบทุกก้อน มัก หลีกเลี่ยง WBRT ใน initial therapy

ประสิทธิภาพของ SRS

• local control ~70% ที่ 1 ปี สำหรับก้อน ≤3 cm
• ใช้ได้แม้ใน histology ที่ radioresistant (RCC, melanoma) เพราะ dose สูงเฉพาะก้อน
• recurrence (new lesions/distant failure) 25–50% ภายใน 6–12 เดือน → ต้อง ทำ MRI surveillance ถี่ (ทุก 2–3 เดือน)

ภาวะแทรกซ้อนของ SRS

• acute: บวม, headache, seizure, nausea → ป้องกัน/รักษาด้วย short course steroid
• delayed: radiation necrosis ~10% (มากขึ้นถ้า lesion ใหญ่, เคยฉายรังสีซ้ำ, หรือให้ร่วมกับ targeted/immunotherapy)
• รักษาด้วย steroid, bevacizumab หรือ resection ในเคสรุนแรง

---

4.4 High tumor burden / หลายก้อนขนาดใหญ่

• ถ้า ก้อนจำนวนมาก / ใหญ่ / ไม่เหมาะกับ SRS หรือ surgery → WBRT ยังเป็น standard

เป้าหมายของ WBRT

• ลด/คงที่ neurologic deficit
• ป้องกัน deterioration เพิ่ม
• Median OS โดยทั่วไป 4–6 เดือน ในกลุ่ม NSCLC/Breast ใน trial ดั้งเดิม

Regimen ที่ใช้บ่อย

• standard: 30 Gy/10 fractions
• poor prognosis: 20 Gy/5 fractions (ลดระยะเวลาและ toxicity)

การลด neurocognitive toxicity

• ใช้ memantine + hippocampal avoidance IMRT (HA-WBRT) ถ้า lesion อยู่ห่าง hippocampus >5 mm
• ติดตามและ taper steroid ถ้ามี edema/mass effect

Late complications ของ WBRT

• leukoencephalopathy → dementia, gait disturbance
• radiation necrosis
• normal pressure hydrocephalus
• neuroendocrine dysfunction (โดยเฉพาะ hypothyroidism)
• cerebrovascular disease ระยะยาว

---

5. ผู้ป่วยที่มี poor performance status

• โดยมาก การคุมโรคนอกสมอง/ECM เป็นตัวกำหนด survival มากกว่า brain mets
• ตัวเลือก:
• Best supportive care + steroid
• WBRT short course ถ้าต้องการ palliative control
• SRS เฉพาะในรายที่ poor PS มาจาก brain lesion หลัก ๆ และ ECM ควบคุมได้ดี → อาจได้ประโยชน์

RCT เดียว (NSCLC, WBRT vs best supportive care) แสดงว่า OS และ quality-adjusted life-years ต่างกันน้อยมากในกลุ่มที่ prognosis แย่ → ควรเน้น goal of care discussion + palliative focus

---

6. Surveillance หลัง initial therapy

• ถ้า ไม่ให้ WBRT (เช่น SRS alone หรือ surgery + SRS) → ต้อง ติดตาม MRI อย่างใกล้ชิด
• แนวทางปฏิบัติ:
• MRI ครั้งแรก: ~1–2 เดือนหลังรักษา
• จากนั้น: ทุก 2–3 เดือน ในปีแรก
• ระยะยาวปรับตามอาการ, intracranial control, systemic status

---

7. Recurrent / progressive disease

• ~50% ของผู้ป่วยจะมี recurrence หรือ new lesions ภายใน 6–12 เดือน
• ต้องแยก tumor recurrence vs treatment effect / radiation necrosis / pseudoprogression
• ใช้ serial imaging, advanced MRI, บางรายต้อง biopsy

ตัวเลือกในการรักษาซ้ำ

1.       SRS เพิ่มเติม

o   ใช้กับ new lesions หรือ limited recurrence ในผู้ที่ยังมี good PS และ ECM stable

o   ระวัง radiation necrosis หาก reirradiation ซ้อนตำแหน่งเดิม

2.       WBRT หรือ partial brain reirradiation

o   สำหรับรายที่ไม่เหมาะกับ surgery หรือ SRS

o   ต้องชั่งระหว่าง short-term benefit vs risk ของ delayed neurotoxicity

3.       Surgical reresection

o   สำหรับ dominant recurrent lesion ที่ทำให้มีอาการมาก และ systemic disease controlled

4.       Brachytherapy / Laser interstitial thermal therapy (LITT)

o   ใช้ใน selected cases / clinical trial

5.       Systemic therapy

o   สำคัญมากขึ้นเรื่อย ๆ ใน melanoma, EGFR/ALK+ NSCLC, HER2+ breast, RCC

o   ใช้ targeted / immunotherapy ที่มี intracranial activity เพื่อควบคุมทั้ง CNS และ systemic disease

---

8. ข้อแนะนำเรื่องการขับรถ (Driving)

• ถ้ายังไม่เคยชัก และ neurologic exam + cognition ปกติ → ไม่มีข้อห้ามทางการแพทย์ชัดเจน แต่ควรพิจารณา reflex/judgment เป็นราย ๆ ไป (อาจส่ง formal driving evaluation ได้)
• ถ้ามี seizure → ต้องปฏิบัติตามกฎ/แนวทางเรื่อง driving restriction สำหรับผู้ป่วยชักในแต่ละประเทศ

---