วันศุกร์ที่ 27 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2569

von Willebrand Disease (VWD)

von Willebrand Disease (VWD) และ Acquired von Willebrand Syndrome (AVWS)

Pathophysiology

1. OVERVIEW & CORE CONCEPT

von Willebrand disease (VWD) = ความผิดปกติของปริมาณ (quantitative) หรือคุณภาพ (qualitative) ของ von Willebrand factor (VWF)
Acquired von Willebrand syndrome (AVWS) = ภาวะ VWF ผิดปกติจากโรคหรือสภาวะที่เกิดภายหลัง (ไม่ใช่พันธุกรรม)

บทบาทสำคัญของ VWF ใน hemostasis:

1.       Platelet adhesion (primary hemostasis)

2.       Platelet aggregation โดยเฉพาะใน high shear

3.       Carrier & stabilizer ของ factor VIII (secondary hemostasis)

ดังนั้น VWD = bleeding จากทั้ง platelet-type defect + ↓ factor VIII stabilization

2. VWF: STRUCTURE & BIOLOGY (High-yield physiology)

2.1 แหล่งสร้าง (Synthesis)

VWF สร้างจาก:

  • Endothelial cells (หลัก)
  • Megakaryocytes → platelet α-granules

Storage:

  • Weibel-Palade bodies (endothelium)
  • Platelet alpha granules

2.2 Multimeric structure (สำคัญทางคลินิกมาก)

VWF = large multimeric glycoprotein

  • Multimer size: tetramer → ultra-large multimers
  • High-molecular-weight (HMW) multimers = most hemostatically active

Clinical implication:

  • Loss of HMW multimers → bleeding tendency (เช่น Type 2A, 2B, AVWS)

2.3 Domain-function correlation (ออกสอบบ่อย)

Domain

Function

D’–D3

Binding to factor VIII

A1

Binding to platelet GPIb

A2

Cleavage site of ADAMTS13

A3

Collagen binding

C4

Binding to GPIIb/IIIa

3. PHYSIOLOGIC FUNCTIONS OF VWF (3 CORE FUNCTIONS)

3.1 Primary hemostasis: Platelet adhesion (most important)

Mechanism:

  • VWF binds subendothelial collagen
  • Bridge to platelet GPIb receptor
  • Critical under high shear stress (arterioles)

Clinical relevance:

  • VWD → mucocutaneous bleeding (epistaxis, menorrhagia)

3.2 Platelet aggregation in high shear

  • Shear stress unfolds VWF → exposes A1 domain
  • ↑ binding to platelet GPIb-IX-V complex
  • Particularly important in:
    • Arterioles
    • Atherosclerotic vessels
    • Microcirculation

3.3 Stabilization of Factor VIII (Secondary hemostasis link)

Key concept (very high-yield):

  • VWF protects factor VIII from proteolysis
  • ↑ FVIII half-life ~5-fold
  • Without VWF → FVIII half-life ~2 hours

Clinical implication:

  • Severe VWD (type 2N, type 3) → low FVIII → hemophilia-like bleeding

4. SYNTHESIS, STORAGE, AND RELEASE OF VWF

4.1 Post-translational processing

Steps:

  • Propeptide cleavage
  • Dimerization (ER)
  • Multimerization (Golgi)
  • Storage in granules

Requires:

  • Disulfide bonds
  • Low pH
  • Calcium ions

4.2 Release mechanisms (clinical relevance: DDAVP)

VWF release triggers:

  • Epinephrine
  • Thrombin
  • Histamine
  • DDAVP (desmopressin)
  • Shear stress

Clinical pearl:

DDAVP works by releasing stored VWF from Weibel-Palade bodies

5. CLEARANCE & REGULATION OF VWF LEVELS

5.1 Half-life

  • ~8–12 hours (circulating VWF)

5.2 Factors affecting VWF level (สำคัญทางคลินิก)

ABO blood group (high-yield!)

  • Blood group O → VWF ต่ำกว่าปกติ ~25–30%
  • จาก increased clearance

Clinical implication:

  • Mild low VWF (30–50 IU/dL) ใน blood group O อาจ physiological

5.3 Physiologic factors that increase VWF

  • Aging
  • Pregnancy (↑ estrogen)
  • Inflammation
  • Stress
  • Infection
  • COVID-19 (prothrombotic state)

6. ADAMTS13 AND VWF MULTIMER REGULATION (Critical pathophysiology)

6.1 Role of ADAMTS13

  • Cleaves ultralarge VWF multimers (A2 domain)
  • Prevents spontaneous platelet aggregation

6.2 Pathologic correlation

Condition

Mechanism

TTP

Severe ADAMTS13 deficiency → UL-VWF accumulation → microthrombi

Inflammation

↑ VWF release + ↓ cleavage

COVID-19

↑ VWF + hypercoagulability

Clinical pearl:

UL-VWF = prothrombotic if not cleaved by ADAMTS13

7. CLASSIFICATION OF INHERITED VWD (ISTH)

7.1 Type 1 (≈75%) — Partial quantitative deficiency

  • ↓ VWF antigen ± activity (<30 IU/dL)
  • Autosomal dominant
  • Mild–moderate mucocutaneous bleeding
  • Subtype: Type 1C = increased clearance (Vicenza variant)

Pathophysiology:

  • ↓ production
  • ↓ secretion
  • ↑ clearance

7.2 Type 2 (Qualitative defects)

Characterized by: VWF:Ag ≠ VWF activity (ratio <0.7)

Type 2A — Loss of HMW multimers

  • Defective multimerization or ↑ proteolysis
  • Moderate bleeding
  • AD pattern (mostly)

Type 2B — Increased platelet binding (gain-of-function)

Mechanism:

  • ↑ affinity to platelet GPIb
  • Clearance of VWF-platelet complexes
  • Often thrombocytopenia

Key clinical pearl:

DDAVP may worsen thrombocytopenia in type 2B

Type 2M — Decreased platelet binding

  • Normal multimers
  • ↓ interaction with GPIb or collagen
  • Significant mucosal bleeding

Type 2N — Decreased FVIII binding (pseudo-hemophilia)

  • Low FVIII (5–15%)
  • Autosomal recessive
  • Can mimic hemophilia A
  • Females affected equally (important clue)

7.3 Type 3 (Severe, rare)

  • Near absence of VWF
  • Autosomal recessive
  • Severe bleeding:
    • Mucocutaneous bleeding
    • Joint & deep tissue bleeding (due to ↓ FVIII)

Prevalence: ~1 in 1,000,000

8. ACQUIRED VON WILLEBRAND SYNDROME (AVWS)

8.1 Pathophysiologic mechanisms

  • ↑ clearance of VWF
  • Autoantibody against VWF
  • Shear-induced proteolysis
  • Adsorption of VWF onto abnormal cells

8.2 Associated conditions (high-yield)

  • Aortic stenosis (Heyde syndrome)
  • LVAD (LV assisted device)
  • Myeloproliferative neoplasms
  • Lymphoproliferative disorders
  • Autoimmune diseases
  • Severe hypothyroidism

9. MECHANISM OF BLEEDING IN VWD (Clinical integration)

Bleeding occurs due to:

1.       ↓ Platelet adhesion to subendothelium

2.       ↓ Platelet aggregation under high shear

3.       ↓ Factor VIII activity

9.1 Typical bleeding pattern

VWD type

Bleeding phenotype

Type 1

Mild mucocutaneous

Type 2

Moderate mucosal bleeding

Type 2N / Type 3

Deep tissue + joint bleeding

10. SPECIAL CLINICAL ASSOCIATIONS

10.1 GI angiodysplasia

  • Seen in VWD & AVWS
  • Especially elderly + aortic stenosis (Heyde syndrome)
  • Related to VWF role in angiogenesis regulation

10.2 Thrombosis paradox (important modern concept)

High VWF levels → prothrombotic state
Seen in:

  • DVT
  • COVID-19
  • Inflammation
  • Aging

11. LABORATORY-CLINICAL CORRELATIONS (Exam + Practice)

Lab finding

Suggests

↓ VWF:Ag + ↓ activity

Type 1 or 3

Normal Ag + ↓ activity

Type 2

↓ FVIII disproportionate

Type 2N or Type 3

Loss of HMW multimers

Type 2A/2B/AVWS

Thrombocytopenia + VWD labs

Type 2B or AVWS

HIGH-YIELD CLINICAL PEARLS (สำหรับแพทย์เวชปฏิบัติ/ER/อายุรกรรม)

  • VWF = bridge between platelet + collagen + FVIII
  • Most active form = high-molecular-weight multimers
  • Blood group O มี VWF ต่ำตามธรรมชาติ
  • Type 2N VWD อาจถูกวินิจฉัยผิดเป็น hemophilia A
  • Aortic stenosis + GI bleeding → think AVWS (Heyde syndrome)
  • DDAVP = stimulate endogenous VWF release
  • Inflammation → ↑ VWF (acute phase reactant)
  • ADAMTS13 deficiency + UL-VWF → TTP

Clinical Presentation, Diagnosis, Differential

1. บทนำ (Introduction)

Von Willebrand disease (VWD) เป็น inherited bleeding disorder ที่พบบ่อยที่สุด เกิดจากความผิดปกติของ von Willebrand factor (VWF) ทั้งด้านปริมาณหรือการทำงาน ส่งผลต่อ

  • Primary hemostasis (platelet adhesion)
  • Secondary hemostasis (ผ่านการพา factor VIII)

การวินิจฉัยมีความท้าทาย เนื่องจาก

  • บางคนมี VWF ต่ำแต่ไม่มี bleeding disorder
  • บางคนไม่เคยมี hemostatic challenge จึงยังไม่เคยถูกวินิจฉัย
  • VWF เป็น acute phase reactant → แปรผันตาม stress, inflammation, pregnancy, estrogen

2. Classification และ Pathophysiologic Types ของ VWD

VWD แบ่งเป็น 3 กลุ่มหลัก

2.1 Type 1 (Quantitative deficiency)

  • ↓ VWF antigen และ ↓ VWF activity แบบสัดส่วน (ratio ≈ 1)
  • Multimers ลดลงทุกขนาด
  • คิดเป็น ~75–85% (พบบ่อยที่สุด)
  • มักเป็น autosomal dominant
  • Bleeding: mild–moderate mucocutaneous

Subtype: Type 1C (increased clearance)

  • VWF half-life สั้น (เช่น Vicenza variant)

2.2 Type 2 (Qualitative defect; dysfunctional VWF)

VWF ปริมาณอาจไม่ต่ำมาก แต่ function ผิดปกติ
ลักษณะสำคัญ:

VWF activity ↓ มากกว่า VWF:Ag → activity/Ag ratio <0.7

2A

  • Loss of high-molecular-weight (HMW) multimers
  • ↓ platelet binding
  • Moderate–severe mucocutaneous bleeding

2B

  • Gain-of-function → ↑ binding to platelet GPIb
  • Thrombocytopenia (platelet clearance ↑)
  • HMW multimers ↓
  • RIPA increased
    ⚠️ DDAVP อาจทำให้ thrombocytopenia แย่ลง

2M

  • ↓ platelet (GPIb) or collagen binding
  • Multimers ปกติ
  • Activity/Ag ratio ↓

2N (Normandy)

  • ↓ binding to factor VIII
  • FVIII ต่ำ → คล้าย hemophilia A
  • Autosomal recessive
  • อาจมี joint/muscle bleeding

2.3 Type 3 (Severe quantitative deficiency)

  • VWF แทบไม่มี/undetectable
  • FVIII ต่ำมาก (1–10%)
  • Severe bleeding phenotype (รวม hemarthrosis)
  • Autosomal recessive (rare)

2.4 Acquired von Willebrand Syndrome (AVWS)

  • ไม่ใช่พันธุกรรม
  • เกิดจาก: malignancy, autoimmune disease, cardiovascular disease, hypothyroidism, shear stress
  • ไม่มี family history
  • มักเกิดในผู้ใหญ่

3. Epidemiology และ Genetics

  • Prevalence symptomatic VWD ≈ 0.1% (1:1000)
  • Low VWF levels พบได้ถึง ~1% ของประชากร
  • ชายหญิงเป็นเท่า ๆ กัน (autosomal)
  • ผู้หญิงมักถูกวินิจฉัยมากกว่า (menstrual/postpartum bleeding)

Inheritance:

  • AD: Type 1, 2A, 2B, 2M (ส่วนใหญ่)
  • AR: Type 2N, Type 3

4. Clinical Features (ลักษณะอาการสำคัญ)

4.1 Bleeding phenotype หลัก

เด่น: mucocutaneous bleeding (เหมือน platelet disorder)

  • Easy bruising
  • Epistaxis (>10 นาที)
  • Gingival bleeding
  • Prolonged bleeding after dental work/surgery
  • Menorrhagia
  • Postpartum hemorrhage

Severity (โดยรวม):

Type 3 > Type 2 > Type 1

4.2 อาการเฉพาะตาม subtype

Type

Bleeding pattern

Type 1

Mild–moderate mucocutaneous

Type 2A/2B/2M

Moderate–severe mucocutaneous

Type 2N

Mucosal + joint/muscle (FVIII ต่ำ)

Type 3

Severe mucosal + hemarthrosis + muscle bleeding

4.3 Heavy Menstrual Bleeding (สำคัญมาก)

  • พบใน 60–90% ของ female VWD
  • ~10–15% ของผู้ป่วย HMB อาจมี VWD
  • เสี่ยง iron deficiency สูง

4.4 Postpartum bleeding

  • VWF ↑ ระหว่างตั้งครรภ์
  • ↓ rapidly หลังคลอด → delayed PPH (5–15 วัน)

4.5 GI bleeding และ angiodysplasia

  • พบได้ โดยเฉพาะใน VWD
  • อาจสัมพันธ์กับ vascular malformation

4.6 Lab abnormalities ที่อาจพบ

  • CBC: ปกติ (ส่วนใหญ่)
  • Type 2B → mild thrombocytopenia (100–140k)
  • Iron deficiency anemia (จาก chronic bleeding)
  • aPTT: ปกติหรือยาว (ถ้า FVIII ต่ำ)
  • PT: ปกติ

5. Indications for Evaluation (เมื่อไหร่ควรสงสัย VWD)

ควรส่งตรวจเมื่อมี:

  • Mucocutaneous bleeding history
  • Heavy menstrual bleeding
  • Family history bleeding disorder
  • Unexplained ↑ aPTT
  • Low factor VIII (สงสัย hemophilia A)
  • Thrombocytopenia ไม่ทราบสาเหตุ (โดยเฉพาะ type 2B)

⚠️ Screening ใน asymptomatic ไม่จำเป็น ยกเว้น:

  • Strong family history
  • ก่อน surgery/invasive procedure

6. Clinical Evaluation Approach

6.1 Bleeding history (สำคัญที่สุด)

ควรถาม:

  • Dental extraction bleeding
  • Surgery bleeding
  • Menstrual & postpartum bleeding
  • Childhood epistaxis
  • Circumcision bleeding

Bleeding Assessment Tool (BAT)

แนะนำใช้:

  • ISTH-BAT (validated)
  • Sensitivity ~75%
  • Normal score:
    • Adult male: 0–3
    • Adult female: 0–5

6.2 Physical Examination

มักปกติ
ตรวจหา:

  • Ecchymosis
  • Mucosal bleeding
  • Telangiectasia (HHT)
  • Hypermobility (EDS)

7. Laboratory Diagnosis (Core Section)

7.1 Initial Screening Tests (Guideline 2021: ASH/ISTH/WFH)

ต้องตรวจ 3 อย่างหลัก:

1.       VWF antigen (VWF:Ag)

2.       VWF activity (VWF:RCo / VWF:GPIbM)

3.       Factor VIII activity

ตรวจในภาวะ baseline (ไม่ stress, ไม่ตั้งครรภ์)

7.2 Diagnostic Cutoffs (สำคัญต่อการใช้งานจริง)

Definitive VWD:

  • VWF activity หรือ VWF:Ag <30 IU/dL → Diagnose VWD (แม้ไม่มี bleeding)

Probable VWD:

  • VWF 30–50 IU/dL + positive bleeding history → Diagnose VWD

Not VWD:

  • VWF ≥30–50 IU/dL + no bleeding history (หลังมี hemostatic challenge)

7.3 Interpretation of Key Tests

(1) VWF:Ag

  • <30% → consistent with VWD
  • 30–50% = low VWF (clinical context สำคัญ)

(2) VWF activity (RCo / GPIbM)

  • <30% → VWD
  • <50% + bleeding → VWD

(3) Factor VIII

  • Low in:
    • Type 2N
    • Type 3
  • Mild reduction in type 1/2

8. Ratios ที่ช่วยจำแนก subtype (High-yield)

VWF Activity / VWF:Ag ratio

  • 0.7 → Type 1 (quantitative)
  • <0.7 → Type 2 (qualitative defect)

FVIII / VWF:Ag ratio

  • Low → Type 2N (impaired FVIII binding)

9. Additional Tests for Subtyping

  • VWF multimer analysis → 2A/2B (loss HMW)
  • RIPA → ↑ ใน Type 2B
  • VWF:CB (collagen binding)
  • VWF:FVIIIB binding assay (Type 2N)
  • Genetic testing (selected cases)

10. Factors that Affect VWF Levels (Pitfall สำคัญ)

ทำให้ false normal ได้:

  • Stress / exercise
  • Acute illness / inflammation
  • Pregnancy (↑ 3–5 เท่า)
  • Estrogen / OCP
  • Aging (↑ ~8% ต่อ decade)
  • Blood group O (ต่ำกว่าปกติ ~25–30%)
  • Hypothyroidism (↓ VWF)

11. When to Repeat Testing

ควร repeat ถ้า:

  • Borderline result
  • Strong clinical suspicion
  • Testing during stress/pregnancy
  • Discordant clinical-lab findings

12. Differential Diagnosis (สำคัญในการวินิจฉัยแยกโรค)

12.1 Mild Hemophilia A

  • FVIII ต่ำเหมือน Type 2N/3
  • X-linked (ชายเด่น)
  • Joint bleeding เด่น
  • VWF:Ag และ activity ปกติ

12.2 Inherited Platelet Disorders

เช่น:

  • Bernard-Soulier syndrome → giant platelets, ↓ RIPA, VWF ปกติ
  • Platelet-type VWD → คล้าย Type 2B แต่ mutation อยู่ที่ platelet GPIb

12.3 Acquired von Willebrand Syndrome (AVWS)

แยกโดย:

  • Adult onset
  • No family history
  • มี underlying disease

12.4 Bleeding Disorder of Unknown Cause (BDUC)

  • Bleeding symptoms
  • Lab (CBC, coagulation, VWF) ปกติทั้งหมด

13. Key Clinical Pearls สำหรับเวชปฏิบัติ

  • VWD = mucocutaneous bleeding > deep bleeding (ยกเว้น Type 2N/3)
  • Normal aPTT ไม่ exclude VWD
  • Heavy menstrual bleeding → ควร screen VWD
  • Type 2B: ระวังใช้ DDAVP
  • Testing ไม่ควรทำช่วง stress/pregnancy
  • Diagnosis ต้องใช้ทั้ง clinical + laboratory (ไม่ใช่ lab อย่างเดียว)
  • Low VWF (30–50%) อยู่ใน continuum ไม่ใช่ binary disease

14. Indications for Hematology Referral

  • Borderline lab results
  • Positive family history
  • Suspected subtype (2B, 2N, Type 3)
  • Pre-surgical planning in suspected VWD
  • Complex bleeding phenotype

 

ที่
ป้ายกำกับ:

ไม่มีความคิดเห็น:

แสดงความคิดเห็น

สมัครสมาชิก: ส่งความคิดเห็น (Atom)