Diabetic Retinopathy: Pathogenesis & Clinical

Diabetic Retinopathy: Pathogenesis & Clinical

---

Pathogenesis

🔑 Key concept (high-yield)

• Chronic hyperglycemia = driver หลัก
• ทำให้เกิด 2 กลไกหลักใน retina

1.       ↑ vascular permeability → macular edema

2.       capillary occlusion → ischemia → neovascularization

---

1. Pathophysiology overview

• DR เป็น neurovascular unit disease (ไม่ใช่แค่ microangiopathy)
• เกิดจาก interaction ของ:
• metabolic pathways
• inflammation
• microvascular injury
• neurodegeneration

---

2. Early mechanisms (ก่อนมี lesion ให้เห็น)

Metabolic / biochemical pathways

• Polyol pathway (sorbitol accumulation)
• Protein kinase C activation
• Advanced glycation end products (AGEs)
  → ทำให้:
• oxidative stress
• endothelial dysfunction
• ↑ vascular permeability

Neurovascular dysfunction

• microglial activation, cytokines, complement
• blood-retinal barrier breakdown
• ERG พบ abnormal ได้ก่อน clinical DR

---

3. Structural retinal changes

• Pericyte loss (hallmark)
• Basement membrane thickening
• Microaneurysm formation
• capillary closure → ischemia
  → downstream:
• macular edema
• neovascularization
• tractional retinal detachment

---

4. Microvascular & hemodynamic changes

• Leukostasis (early finding) → endothelial injury
• Microthrombosis → capillary occlusion
• Loss of autoregulation
  → ↑ retinal blood flow → shear stress → leakage → edema

---

5. Key molecular pathways

5.1 Advanced glycation end products (AGEs)

• cross-link collagen → microvascular damage
• activate RAGE → ↑ ROS → inflammation

5.2 Polyol pathway

• sorbitol accumulation → osmotic stress
• ↓ NADPH → oxidative stress
• affect Na/K ATPase + signaling pathways

---

6. Growth factors (late stage)

🔴 VEGF (vascular endothelial growth factor) (most important)

• induced by hypoxia
• ↑ vascular permeability
• ↑ neovascularization

🟠 IGF-1

• synergize with VEGF
• associated with progression to proliferative DR

Others

• Erythropoietin
• PDGF, FGF, angiopoietin-Tie2
  → contribute to angiogenesis

---

7. Clinical correlation

Macular edema

• จาก vascular leakage
• mechanism: VEGF + hemodynamic stress

Proliferative DR (PDR)

• จาก retinal ischemia → VEGF surge
• complications:
• vitreous hemorrhage
• tractional RD
• neovascular glaucoma

---

8. Glycemic control (very high yield)

• DCCT / UKPDS
• ลด A1C → ลด DR อย่างมีนัยสำคัญ
• ↓ A1C 1% → ↓ DR ~37%
• A1C <7% → progression ต่ำมาก

👉 แต่:

• rapid glucose lowering → early worsening DR

---

9. Risk modifiers

เพิ่ม risk

• duration DM
• poor glycemic control
• hypertension
• nephropathy (albuminuria)
• genetic susceptibility

Protective / modifying factors

• anti-angiogenic factors (เช่น PEDF)
• RBP3 (ลด VEGF + inflammation)
• genetic resistance

---

10. Clinical pearls

• DR เริ่มจาก functional + molecular change ก่อน structural lesion
• pericyte loss + microaneurysm = earliest histologic change
• VEGF = target หลักของ treatment (anti-VEGF)
• macular edema ≠ ต้องมี PDR
• DR และ nephropathy share pathogenesis → screen ร่วมกัน

---

🔚 Bottom line DR = multifactorial neurovascular disease driven by chronic hyperglycemia Early: metabolic + inflammation Late: ischemia → VEGF → neovascularization glycemic control = intervention ที่สำคัญที่สุด

---

Classification, Clinical features & Natural history

🔑 Key points

• DR เป็น leading cause ของ vision loss ในวัยทำงาน
• มัก asymptomatic จน late stage
• visual loss เกิดจาก:
• macular edema (ME)
• vitreous hemorrhage
• tractional retinal detachment
• neovascular glaucoma

---

1. Classification (สำคัญมากใน clinical decision)

1.1 Nonproliferative DR (NPDR)

ลักษณะ

• microaneurysm (earliest sign)
• dot/blot hemorrhage
• hard exudate
• cotton wool spots
• venous beading / IRMA

แบ่ง severity

• Mild → Moderate → Severe → Very severe

Risk progression → PDR (1 ปี)

• Mild: ~5%
• Moderate: ~15%
• Severe: ~52%
• Very severe: ~75%

👉 Clinical implication: กำหนด follow-up interval + timing of treatment

---

1.2 Proliferative DR (PDR)

Definition

• มี neovascularization (NVD/NVE)

Complications

• vitreous hemorrhage
• fibrosis → tractional RD
• neovascular glaucoma

---

🔴 High-risk PDR (ต้อง treat เร็ว)

• NVD > 1/3–1/2 disc
• NVD (disc) + hemorrhage
• NVE (elsewhere) + hemorrhage

👉 untreated → 60% severe vision loss in 5 ปี

---

1.3 Diabetic Macular Edema (DME)

• เกิดได้ทุก stage
• แบ่ง:
• center-involving
• non-center

👉 cause หลักของ vision loss ใน NPDR

---

2. Clinical manifestations

Early

• มัก ไม่มีอาการ

Late symptoms

• blurred vision (DME)
• floaters (vitreous hemorrhage)
• curtain-like vision loss (RD)
• acute vision drop

---

3. Ophthalmologic findings (high yield)

Early lesions

• microaneurysm
• hard exudate (lipid leakage)
• capillary leakage

Ischemia-related

• cotton wool spots (nerve fiber infarct)
• venous beading
• IRMA

Advanced

• neovascularization
• vitreous hemorrhage
• tractional RD

---

4. Pathophysiologic-clinical link

2 mechanisms สำคัญ:

1.       ↑ permeability → edema (DME)

2.       vascular occlusion → ischemia → VEGF → neovascularization (PDR)

---

5. Natural history

Type 1 DM

• เริ่ม DR: 3–5 ปีหลัง diagnosis
• ~เกือบทุกคนมี DR ใน 15–20 ปี

Type 2 DM

• 50–80% มี DR ใน 20 ปี
• บางคนมีตั้งแต่ diagnosis (delay diagnosis)

---

6. Impact of glycemic control

Intensive control

• ↓ incidence + ↓ severity DR
• มี legacy effect (benefit ยาว)

⚠️ Early worsening

• ช่วงแรกของ intensive therapy
• mechanism:
• ↓ plasma volume
• ↑ IGF-1
  → ต้อง monitor ใกล้ชิด

---

7. Special situations

🤰 Pregnancy

• ↑ risk progression (16–85%)
• risk ↑ ถ้า:
• baseline DR มาก
• A1C สูง
• ลด A1C เร็ว

👉 ต้อง screen บ่อยขึ้น + follow postpartum 1 ปี

---

8. Systemic association

• DR = marker ของ microvascular + macrovascular disease
• ↑ risk:
• MI
• stroke
• CVD death
• PDR → risk สูงสุด

---

9. Clinical pearls (สอบ/ใช้งานจริง)

• DR มัก ไม่มีอาการ → ต้อง screen
• microaneurysm = earliest clinical sign
• DME = cause หลักของ visual loss ใน NPDR
• PDR = sight-threatening stage
• severity ของ NPDR = predictor ของ progression
• DR severity → correlate กับ systemic disease burden

---

🔚 Bottom line DR progression: NPDR → ischemia → VEGF → PDR → complications outcome ขึ้นกับ: glycemic control early detection timely treatment

---