Thrombopoietin (TPO)
Thrombopoietin (TPO) เป็น growth
factor หลักและเป็น physiologic regulator ของ
platelet production ทำหน้าที่คล้าย erythropoietin
ในระบบเม็ดเลือดแดง โดยออกฤทธิ์ต่อ megakaryocyte และ platelet ผ่าน TPO receptor
(c-Mpl/MPL)
แหล่งสร้าง TPO
สร้างหลักจาก
Liver ★
- Hepatocyte
เป็นแหล่งสร้างสำคัญที่สุด
สร้างรองจาก
- Kidney
- Bone
marrow
ลักษณะสำคัญ
- สร้างแบบ constitutive
- ไม่มี intracellular storage
- หลั่งเข้าสู่กระแสเลือดโดยตรง
TPO Receptor
เรียกว่า
c-Mpl (MPL receptor)
พบที่
- Platelet
- Megakaryocyte
- CD34+
hematopoietic stem/progenitor cells
เมื่อ TPO จับ receptor
→
receptor dimerization
→ กระตุ้น
- JAK-STAT
pathway
- Anti-apoptotic
signaling
- Cell
proliferation
- Cell
survival
ของ megakaryocyte lineage
Physiologic Functions
1. เพิ่ม Platelet Production ★
TPO เป็น
Physiologically relevant regulator เพียงตัวเดียวของ
platelet production
หน้าที่หลัก
- เพิ่ม megakaryocyte number
- เพิ่ม megakaryocyte size
- เพิ่ม ploidy
- เพิ่ม platelet production
หากไม่มี TPO หรือ MPL
- Platelet
เหลือประมาณ 10% ของปกติ
- Megakaryocyte
ลดลงมาก
แต่ RBC และ neutrophil
ยังค่อนข้างปกติ
2. ป้องกัน Megakaryocyte Apoptosis
TPO
- เพิ่ม survival
- ลด apoptosis
- เพิ่ม maturation
ของ megakaryocyte
3. Effects on Hematopoietic Stem Cells
มีผลต่อ
- Hematopoietic
stem cell maintenance
- Early
progenitor cell survival
แต่ไม่ใช่ตัวกำหนด differentiation หลักของสาย erythroid หรือ myeloid
4. Effects on Platelet Function
TPO ไม่ activate platelet โดยตรง
แต่
ลด activation threshold
ทำให้ platelet ตอบสนองต่อ
- ADP
- Collagen
ได้ง่ายขึ้น
ความสำคัญทางคลินิกยังไม่ชัดเจน
Timeline หลังได้รับ TPO
หลังให้ recombinant TPO
Day 1–4
- Megakaryocyte
ploidy ↑
- Platelet
count ยังไม่ขึ้น
Day 5
- Platelet
เริ่มสูงขึ้น
Day 8–12
- Platelet
สูงสุด
หลังหยุดยา
- Platelet
กลับ baseline ภายใน ~10 วัน
- ไม่มี rebound thrombocytopenia
Regulation of TPO
แตกต่างจาก EPO อย่างมาก
EPO
Hypoxia
↓
EPO synthesis ↑
TPO
ไม่มี platelet sensor
TPO สร้างจากตับค่อนข้างคงที่
ระดับในเลือดถูกกำหนดโดย
Platelet mass ที่คอยจับและกำจัด TPO
Clearance Model (High-Yield)
Platelet และ Megakaryocyte
มี c-Mpl receptor
เมื่อจับ TPO
→
internalization
→
degradation ของ TPO
ดังนั้น
Platelet มาก
TPO clearance ↑
↓
TPO level ↓
Platelet น้อย
TPO clearance ↓
↓
TPO level ↑
Clinical Correlation
Bone marrow failure
เช่น
- Aplastic
anemia
- Post
chemotherapy
Megakaryocyte ↓↓↓
↓
TPO clearance ↓
↓
TPO level ↑↑↑
มักสูงกว่า normal 10–20 เท่า
Immune thrombocytopenia (ITP)
แม้ platelet ต่ำมาก
แต่
Megakaryocyte ยังมาก
และ platelet turnover สูง
จึงยัง clear TPO ได้
ผลคือ
TPO level มักปกติหรือสูงเพียงเล็กน้อย
เป็นจุดสำคัญที่ช่วยแยกจาก aplastic
anemia
TPO Level Interpretation
|
Disease |
TPO level |
|
Aplastic anemia |
↑↑↑ |
|
Post chemotherapy |
↑↑↑ |
|
Bone marrow failure |
↑↑↑ |
|
ITP |
Normal/slightly ↑ |
|
Essential thrombocythemia |
Normal/slightly ↑ |
Liver Disease
เพราะ TPO สร้างจากตับ
ผู้ป่วย
- Cirrhosis
- Liver
failure
มักมี
- TPO ต่ำ
- Thrombocytopenia
ร่วมกับ splenic sequestration
หลัง liver transplantation
- TPO ↑
- Platelet
↑
กลับสู่ปกติได้
Congenital Disorders
CAMT
(Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia)
สาเหตุ
- MPL
mutation
ลักษณะ
- Severe
thrombocytopenia ตั้งแต่เด็ก
- Megakaryocyte
หายไปจาก marrow
- อาจพัฒนาเป็น aplastic anemia
THPO Loss-of-function Mutation
สาเหตุ
- TPO
deficiency
อาการ
- Severe
thrombocytopenia
- Aplastic
anemia
Hereditary Thrombocytosis
เกิดจาก
THPO gain-of-function mutation
หรือ
MPL activating mutation
ผล
- Platelet
สูง
- Splenomegaly
- Thrombosis
risk ↑
- Bone
marrow fibrosis
Myeloproliferative Neoplasms (MPN)
MPL mutation พบได้ใน
- Essential
thrombocythemia (ET)
- Primary
myelofibrosis (PMF)
ประมาณ 4%
ร่วมกับ mutation อื่นที่พบบ่อยกว่า
- JAK2
- CALR
IL-6 และ Reactive Thrombocytosis
Inflammation
↓
IL-6 ↑
↓
Hepatic TPO production ↑
↓
Platelet ↑
เป็นกลไกสำคัญของ
Secondary thrombocytosis
เช่น
- Infection
- Inflammatory
disease
- Ovarian
cancer
TPO Receptor Agonists
ยากลุ่มนี้เลียนแบบ TPO
ตัวอย่าง
Oral
- Eltrombopag
- Avatrombopag
- Lusutrombopag
Injectable
- Romiplostim
ข้อบ่งใช้สำคัญ
- Chronic
ITP
- Severe
aplastic anemia
- Thrombocytopenia
ใน chronic liver disease ก่อน procedure
High-Yield Summary
TPO สร้างจาก
- Liver
(major source)
Receptor
- c-Mpl
(MPL)
หน้าที่หลัก
- เพิ่ม megakaryocyte survival
- เพิ่ม megakaryocyte maturation
- เพิ่ม platelet production
Regulation สำคัญ
- สร้างค่อนข้างคงที่
- ระดับเลือดขึ้นกับ platelet-mediated clearance
TPO สูงมาก
- Aplastic
anemia
- Bone
marrow failure
- Post
chemotherapy
TPO ไม่สูงมากแม้ platelet ต่ำ
- ITP
Liver failure
- TPO ↓
- Platelet
↓
IL-6
- กระตุ้น hepatic TPO production
- ทำให้ reactive thrombocytosis
TPO receptor agonists
- Romiplostim
- Eltrombopag
- Avatrombopag
- Lusutrombopag
ใช้รักษาภาวะ thrombocytopenia หลายชนิด
ไม่มีความคิดเห็น:
แสดงความคิดเห็น