วันพุธที่ 26 สิงหาคม พ.ศ. 2569

Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis (EGPA): Epidemiology, Pathogenesis, Pathology

Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis (EGPA): Epidemiology, Pathogenesis, Pathology

Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA) เดิมเรียก Churg–Strauss syndrome เป็น systemic eosinophilic disorder และ vasculitis ของหลอดเลือดขนาดเล็กถึงกลาง ลักษณะสำคัญคือ:

  • Asthma
  • Chronic rhinitis/rhinosinusitis
  • Nasal polyps
  • Peripheral blood และ tissue eosinophilia
  • Eosinophilic organ infiltration
  • Granulomatous inflammation
  • Systemic vasculitis

อวัยวะที่พบบ่อยนอกจากระบบภูมิแพ้ ได้แก่ ปอด ผิวหนัง และระบบประสาทส่วนปลาย แต่อาจกระทบหัวใจ ไต GI tract และ CNS ได้

หลักคิด:

EGPA ไม่ใช่โรคที่ขับเคลื่อนด้วย ANCA เพียงอย่างเดียว แต่เป็น continuum ระหว่าง eosinophilic inflammatory disease กับ ANCA-associated vasculitis โดยผู้ป่วยแต่ละรายอาจมี phenotype เด่นคนละด้าน

1. Epidemiology

EGPA เป็นโรคหายาก:

  • Incidence ประมาณ 1.1–1.2 รายต่อล้านคนต่อปี
  • Prevalence ประมาณ 12–15 รายต่อล้านคน
  • คิดเป็นประมาณ 10% ของ ANCA-associated vasculitis
  • อายุเฉลี่ยเมื่อวินิจฉัยประมาณ 40–50 ปี
  • ไม่มี sex predominance ชัดเจน
  • การเริ่มโรคหลังอายุ 65 ปีพบไม่บ่อย
  • พบในเด็กน้อย แต่เมื่อเกิดอาจมี course รุนแรงกว่า โดยเฉพาะ pulmonary และ cardiovascular involvement

ความชุกที่แท้จริงประเมินยาก เนื่องจาก:

  • โรคมีหลายระยะ
  • Vasculitis อาจยังไม่ปรากฏในระยะแรก
  • มี overlap กับ severe eosinophilic asthma, chronic eosinophilic pneumonia และ HES
  • การได้รับ glucocorticoids รักษา asthma อาจบดบังอาการ

2. แนวคิดด้านพยาธิกำเนิด

EGPA เกิดจากหลายกลไกร่วมกัน:

1.       Type 2/eosinophilic inflammation

2.       Autoantibody-mediated vasculitis ในผู้ป่วยบางราย

3.       T-cell dysregulation

4.       Abnormal humoral immunity

5.       Genetic susceptibility

6.       Environmental หรือ drug-related unmasking

จึงไม่ควรมองว่า EGPA เป็นเพียง “asthma + eosinophilia” หรือเป็นเพียง “ANCA vasculitis”

3. ANCA และ EGPA phenotypes

พบ ANCA เพียงประมาณ 30–40% ของผู้ป่วย โดยส่วนใหญ่เป็น:

  • Perinuclear ANCA pattern
  • Anti-myeloperoxidase: MPO-ANCA

ดังนั้น:

ANCA negative ไม่สามารถตัด EGPA ได้ และผู้ป่วยส่วนใหญ่เป็น ANCA-negative

ข้อมูลทางพันธุกรรมและ phenotype สนับสนุนว่ามี EGPA อย่างน้อยสองรูปแบบที่คาบเกี่ยวกัน

Phenotype

กลไกเด่น

Manifestation ที่มักสัมพันธ์

MPO-ANCA positive

Autoimmune small-vessel vasculitis

GN, neuropathy, purpura, alveolar hemorrhage

ANCA negative

Eosinophilic tissue infiltration

Cardiac disease, eosinophilic pneumonia, GI infiltration

การแบ่งนี้ไม่สมบูรณ์ ผู้ป่วย ANCA-negative ยังมี vasculitis ได้ และผู้ป่วย ANCA-positive ก็มี eosinophilic organ damage ได้

4. Type 2 inflammation และ eosinophils

ลักษณะต่อไปนี้สะท้อน heightened type 2 immunity:

  • Allergic rhinitis
  • Asthma
  • Positive allergy testing
  • Pulmonary eosinophilic inflammation
  • IgE สูง
  • Tissue eosinophilia

Th2 cytokines โดยเฉพาะ IL-5 มีบทบาทต่อ:

  • Eosinophil production
  • Recruitment เข้าสู่เนื้อเยื่อ
  • Activation
  • Prolonged survival
  • ลด apoptosis

Activated eosinophils ปล่อยสารที่ทำลายเนื้อเยื่อ เช่น:

  • Major basic protein
  • Eosinophil cationic protein
  • Eosinophil peroxidase
  • Cytokines และ lipid mediators

ผลลัพธ์คือ:

  • Eosinophilic pneumonia
  • Myocarditis/endomyocarditis
  • GI infiltration
  • Neuropathy
  • Vascular/endothelial injury
  • Fibrosis และ thrombosis ในบางอวัยวะ

5. T-cell dysregulation

หลาย T-cell subsets มีส่วนร่วม:

Th2 cells

  • กระตุ้น eosinophil ผ่าน IL-5
  • เกี่ยวข้องกับ allergic และ eosinophilic phenotype

Th1 cells

  • มีบทบาทในการสร้าง granuloma

Th17 cells

สัมพันธ์กับ:

  • Active EGPA
  • Tissue eosinophilia
  • Eosinophilic colitis และ crypt abnormalities

Regulatory T cells

ผู้ป่วย active EGPA มี IL-10-producing CD4+CD25+ regulatory T cells ลดลง เมื่อโรคเข้าสู่ remission จำนวน Tregs อาจเพิ่มขึ้น

จึงอาจเกิดจากความไม่สมดุลระหว่าง proinflammatory T-cell responses กับ immune regulation

6. Humoral immunity

ความผิดปกติที่อาจพบ:

  • MPO-ANCA
  • Polyclonal hypergammaglobulinemia
  • IgE สูง
  • Rheumatoid factor positive
  • Autoantibody อื่นในผู้ป่วยบางราย

ANCA น่าจะมีบทบาทโดยตรงต่อ neutrophil activation และ small-vessel injury ใน ANCA-positive phenotype แต่ไม่สามารถอธิบายโรคทั้งหมด โดยเฉพาะ eosinophil-predominant ANCA-negative disease

7. Genetic susceptibility

EGPA เป็น polygenic disease ไม่มี single causative gene

ความสัมพันธ์ที่รายงาน ได้แก่:

  • HLA-DRB1*07
  • HLA-DRB4
  • HLA-DQ โดยเฉพาะ MPO-ANCA-positive EGPA
  • BCL2L11
  • LPP
  • C5orf56–IRF1–IL5 region
  • 10p14
  • IL-10 polymorphisms

ข้อมูล GWAS สนับสนุนว่า:

  • MPO-positive และ ANCA-negative EGPA อาจมี genetic architecture ต่างกัน
  • MPO-positive phenotype มีลักษณะ autoimmune disease มากกว่า
  • ANCA-negative phenotype อาจสัมพันธ์กับ eosinophilia และ mucosal-barrier dysfunction มากกว่า

ยังไม่มีบทบาทของ genetic testing ในการวินิจฉัย routine practice

8. Natural history และ disease phases

EGPA มักอธิบายเป็นสามระยะ แต่ในผู้ป่วยจริงอาจ:

  • ไม่ครบทุกระยะ
  • เกิดคาบเกี่ยวกัน
  • ไม่เรียงตามลำดับ
  • ถูกบดบังด้วย glucocorticoid

ระยะ prodromal/allergic

  • Adult-onset asthma
  • Allergic rhinitis
  • Chronic rhinosinusitis
  • Nasal polyps

อาจนำหน้าระบบ vasculitis หลายปี

ระยะ eosinophilic

  • Peripheral eosinophilia
  • Eosinophilic pneumonia
  • GI eosinophilic infiltration
  • Cardiac eosinophilic disease
  • Tissue eosinophilia โดยยังไม่เห็น vasculitis

ระยะ vasculitic

  • Small/medium-vessel vasculitis
  • Mononeuritis multiplex
  • Purpura
  • Glomerulonephritis
  • GI ischemia
  • Alveolar hemorrhage
  • Systemic manifestations

การไม่พบ vasculitis ใน biopsy ระยะแรกไม่ตัด EGPA เพราะ eosinophilic tissue infiltration อาจเกิดก่อน vascular inflammation

9. ความสัมพันธ์กับยา asthma

ยาที่เคยถูกรายงานร่วมกับการปรากฏของ EGPA ได้แก่:

  • Leukotriene receptor antagonists
  • Inhaled glucocorticoids
  • Omalizumab
  • Asthma biologics หรือ controller therapies บางชนิด

หลักฐานโดยรวมสนับสนุนว่าในหลายกรณีเป็น unmasking phenomenon มากกว่าการเป็นสาเหตุโดยตรง:

1.       Asthma control ดีขึ้น

2.       ลด systemic glucocorticoid

3.       EGPA ที่ถูก steroid กดไว้จึงแสดงอาการ

ดังนั้นหากเกิด eosinophilia, neuropathy, pulmonary infiltrates, rash หรือ systemic disease หลังเริ่ม controller therapy ต้องประเมิน EGPA แต่ไม่ควรสรุปว่ายาเป็นสาเหตุโดยอัตโนมัติ

10. Cocaine–levamisole และ EGPA-like syndrome

Cocaine ที่ปน levamisole อาจทำให้เกิดภาพคล้าย EGPA:

  • Eosinophilic pneumonia
  • Vasculitic lesions
  • ANCA positive
  • Midline destructive nasal lesion
  • ANA positive
  • Hypocomplementemia
  • Antiphospholipid antibodies

ข้อที่ชวนคิดถึง cocaine/levamisole มากกว่า primary EGPA:

  • Nasal septal destruction รุนแรง
  • Retiform purpura หรือ ear necrosis
  • Multiple autoantibody positivity
  • Neutropenia/agranulocytosis
  • Cocaine exposure
  • ANCA pattern หรือ antigen specificity ผิดปกติหลายชนิด

ต้องซัก substance use history อย่างตรงไปตรงมาในผู้ป่วยที่มี atypical vasculitis หรือ destructive nasal disease

11. Histopathology หลัก

ลักษณะคลาสสิกประกอบด้วย:

1.       Tissue eosinophilic infiltration

2.       Necrotizing vasculitis ของ small/medium vessels

3.       Extravascular necrotizing granulomas

อาจพบร่วมกับ:

  • Extensive necrosis
  • Eosinophilic/giant-cell vasculitis
  • Interstitial granulomas
  • Perivascular granulomas

แต่ใน biopsy จริงมักไม่พบครบทั้งสามอย่าง โดยเฉพาะเมื่อ:

  • Biopsy จากตำแหน่งที่ไม่ active
  • โรคยังอยู่ระยะ eosinophilic
  • เป็น patchy disease
  • ได้รับ glucocorticoid มาก่อน

Biopsy ที่ไม่พบ granuloma หรือ necrotizing vasculitis ไม่สามารถตัด EGPA ได้

12. Pathology แยกตามอวัยวะ

ปอด

อาจพบ:

  • Asthmatic bronchitis
  • Eosinophilic pneumonia
  • Extravascular granulomas
  • Arteritis, venulitis หรือ capillaritis
  • Diffuse alveolar hemorrhage
  • Pleural/interlobular septal inflammation

Granuloma แบบคลาสสิกมี:

  • Central eosinophilic necrosis
  • Palisading histiocytes
  • Multinucleated giant cells รอบนอก

Vascular infiltrate อาจประกอบด้วย:

  • Eosinophils
  • Lymphocytes
  • Neutrophils
  • Epithelioid histiocytes
  • Giant cells

ไต

พบบ่อยที่สุดคือ:

  • Pauci-immune necrotizing crescentic glomerulonephritis

อาจพบ:

  • Eosinophilic interstitial nephritis
  • Mesangial GN
  • Focal segmental glomerulosclerosis

Renal vasculitic phenotype มักสัมพันธ์กับ MPO-ANCA positivity มากกว่า cardiac-eosinophilic phenotype

หัวใจ

Endomyocardial biopsy มักพบ:

  • Eosinophilic infiltration
  • Eosinophilic myocarditis/endomyocarditis
  • Necrosis
  • Fibrosis ในระยะหลัง

อาจไม่พบ vasculitis แม้ cardiac disease เกิดจาก EGPA

ดังนั้น cardiac EGPA ไม่จำเป็นต้องมี histologic vasculitis และ biopsy อาจลบจาก sampling error ได้

ผิวหนัง

มักพบ:

  • Leukocytoclastic vasculitis
  • Eosinophilic infiltration
  • Palisading granulomas
  • Eosinophilic infiltration รอบ dermal nerve fibers

เหมาะเป็น biopsy site เมื่อมี palpable purpura, nodules หรือ active rash เพราะเข้าถึงง่ายและอาจแสดง vasculitis ได้ดี

เส้นประสาท

มักพบ:

  • Vasculitis ของ epineurial vessels
  • Ischemic nerve injury
  • Perivascular inflammation
  • Eosinophils ใน endoneurium

การเลือก biopsy มักพิจารณา nerve ร่วมกับ muscle เพื่อเพิ่ม diagnostic yield แต่ต้องชั่งกับ morbidity

13. การตีความ biopsy

Pathology ต้องตีความร่วมกับ:

  • Asthma/rhinosinusitis/nasal polyps
  • AEC
  • Organ pattern
  • MPO-ANCA
  • Imaging
  • Medication และ steroid exposure
  • Differential diagnosis

ลักษณะที่สนับสนุนมาก:

  • Eosinophil-rich inflammation ร่วมกับ necrotizing vasculitis
  • Extravascular eosinophilic granuloma
  • Vasculitis ในผู้ป่วย asthma และ eosinophilia
  • Multiorgan eosinophilic disease ที่มี neuropathy/purpura/GN

ลักษณะที่ไม่จำเพาะหากพบเดี่ยว ๆ:

  • Tissue eosinophilia
  • Granuloma
  • Leukocytoclastic vasculitis
  • IgG4-positive plasma cells
  • Eosinophilic pneumonia

14. Differential diagnosis ทางพยาธิวิทยา

Hypereosinophilic syndrome

คล้าย EGPA ในด้าน:

  • Marked eosinophilia
  • Cardiac involvement
  • Pulmonary infiltrates
  • Neuropathy
  • GI/skin disease

EGPA สนับสนุนมากกว่าเมื่อมี:

  • Asthma
  • Chronic rhinosinusitis/nasal polyps
  • Vasculitis
  • MPO-ANCA
  • Pauci-immune GN
  • Mononeuritis multiplex
  • Extravascular granulomas

แต่ ANCA-negative EGPA กับ HES อาจแยกยาก โดยเฉพาะเมื่อยังไม่เห็น vasculitis

Granulomatosis with polyangiitis

GPA อาจมี:

  • Necrotizing granulomas
  • Vasculitis
  • Tissue eosinophils บางส่วน

EGPA สนับสนุนด้วย asthma, eosinophilia และ eosinophil-rich tissue inflammation ส่วน destructive ENT disease, cavitary lung nodules และ PR3-ANCA สนับสนุน GPA มากกว่า

IgG4-related disease

ทั้งสองโรคอาจมี:

  • Serum/tissue IgG4 สูง
  • Eosinophilia
  • Multiorgan disease

IgG4-RD สนับสนุนด้วย:

  • Storiform fibrosis
  • Obliterative phlebitis
  • IgG4-rich lymphoplasmacytic infiltration
  • Pancreaticobiliary/salivary/retroperitoneal pattern

EGPA โดยทั่วไปขาด characteristic storiform fibrosis

อื่น ๆ

  • Chronic eosinophilic pneumonia
  • Allergic bronchopulmonary aspergillosis
  • Drug reaction/DRESS
  • Parasitic infection
  • Eosinophilic leukemia/myeloid neoplasm
  • Cryoglobulinemic vasculitis
  • Cocaine–levamisole-associated vasculitis

15. Clinical implications

  • ANCA ตรวจพบเพียง 30–40% จึงใช้เป็น rule-out test ไม่ได้
  • ANCA phenotype ช่วยคาดการณ์ pattern ของ organ involvement มากกว่ายืนยันหรือปฏิเสธโรค
  • ANCA-positive disease มักมี vasculitic manifestations เช่น GN, purpura และ neuropathy
  • ANCA-negative disease มักมี eosinophilic tissue disease โดยเฉพาะ cardiac involvement
  • Cardiac biopsy อาจพบ eosinophilic myocarditis โดยไม่มี vasculitis
  • Tissue eosinophilia อาจนำหน้า overt vasculitis
  • Glucocorticoid ที่ใช้รักษา asthma อาจบดบัง eosinophilia, ANCA และ pathology
  • การเกิด EGPA หลังเริ่ม asthma controller มักเป็น unmasking ขณะลด steroid
  • Biopsy ลบไม่ r/o EGPA โดยเฉพาะหากได้รับ steroid หรือ sampling จาก lesion ที่ไม่ active
  • เลือก biopsy site ที่ active, เข้าถึงง่าย และมีโอกาสพบ vasculitisสูง เช่น skin, nerve/muscle หรือ kidney ตาม manifestation

สรุปสั้นที่สุด

EGPA เป็นโรคที่มีกลไกสองแกนคาบเกี่ยวกัน:

  • Eosinophilic/type 2 inflammation → asthma, eosinophilic pneumonia, cardiac/GI infiltration
  • ANCA-mediated vasculitis → neuropathy, purpura, GN, alveolar hemorrhage

พยาธิวิทยาคลาสสิกคือ:

Eosinophil-rich inflammation + necrotizing small/medium-vessel vasculitis + extravascular necrotizing granulomas

แต่แทบไม่จำเป็นต้องพบครบทั้งสามอย่าง การวินิจฉัยจึงต้องอาศัย clinical phenotype + eosinophilia + ANCA + organ pattern + pathology ร่วมกันเสมอ

 

ที่
ป้ายกำกับ: ,

ไม่มีความคิดเห็น:

แสดงความคิดเห็น

สมัครสมาชิก: ส่งความคิดเห็น (Atom)