วันเสาร์ที่ 1 สิงหาคม พ.ศ. 2569

HCM: Genetic Testing & Family Screening

Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM): Genetic Testing & Family Screening

Genetics ของ HCM

HCM เป็น

Autosomal dominant inherited cardiomyopathy

มี

  • Variable expressivity
  • Age-related penetrance

ประมาณ

60–70%

เกิดจาก

Sarcomere gene mutation

Sarcomere genes ที่เป็นสาเหตุหลัก

8 ยีนที่มีหลักฐานชัดเจน

  • MYBPC3 (Cardiac myosin-binding protein C)
  • MYH7 (β-myosin heavy chain)
  • TNNT2 (Troponin T)
  • TNNI3 (Troponin I)
  • TPM1 (α-tropomyosin)
  • ACTC1 (α-cardiac actin)
  • MYL2 (Regulatory light chain)
  • MYL3 (Essential light chain)

ยีนที่มีหลักฐานระดับปานกลาง

  • TNNC1
  • JPH2
  • CSRP3

ความถี่ของ Gene mutation

พบบ่อยที่สุด

MYBPC3

  • 40–50% ของ mutation ที่ตรวจพบ
  • อาจเกิดโรคช้า
  • Penetrance ไม่สมบูรณ์

MYH7

  • 25–40%
  • อายุเริ่มโรคน้อยกว่า
  • LVH มากกว่า
  • Penetrance สูง

TNNT2

  • 4–15%

ลักษณะเด่น

  • LVH ไม่มาก
  • แต่เสี่ยง SCD ได้

TNNI3

  • 2–7%

สัมพันธ์กับ

  • Restrictive physiology
  • บาง mutation มี DCM-like phenotype

Pathogenesis

Mutation

↓

Sarcomere dysfunction

↓

Abnormal contraction

↓

Energy inefficiency

↓

Gene upregulation

↓

Hypertrophy

↓

Myocyte disarray

↓

Fibrosis

↓

Clinical HCM

Genetic testing

ประโยชน์

  • ยืนยันโรคในบางราย
  • Family cascade screening
  • ช่วยแยก phenocopy

ข้อจำกัด

พบ

Pathogenic mutation

เพียง

30–60%

ของผู้ป่วยที่วินิจฉัย HCM

ดังนั้น

ผลลบ ไม่สามารถตัด HCM ได้

Variant of Uncertain Significance (VUS)

หมายถึง

พบ gene variant

แต่

ยังไม่ทราบว่า

ก่อโรคหรือไม่

VUS

ไม่ควรใช้

  • วินิจฉัยโรค
  • คัดกรองญาติ
  • ตัดสินใจรักษา

เนื่องจาก

ความหมายอาจเปลี่ยนได้

เมื่อมีข้อมูลใหม่

Phenocopy ของ HCM

ควรนึกถึงเมื่อ

Clinical ไม่เข้าได้กับ HCM ปกติ

โรคสำคัญ

  • Fabry disease (GLA)
  • Noonan syndrome
  • PRKAG2 syndrome
  • Danon disease (LAMP2)

PRKAG2 syndrome

ลักษณะเด่น

  • LVH
  • WPW
  • Progressive AV block
  • Early AF
  • HF
  • ต้องใส่ pacemaker บ่อย

Danon disease

ลักษณะเด่น

  • Young onset
  • LVH
  • WPW
  • Skeletal myopathy
  • Intellectual disability (บางราย)

การตรวจญาติ

เริ่มจาก

Clinical screening

ทุกคน

ประกอบด้วย

  • History
  • Physical examination
  • ECG
  • Echocardiography

หากพบ

Pathogenic mutation

ในผู้ป่วยหลัก (Proband)

จึงพิจารณา

Mutation-specific testing

ในญาติ

Cascade screening

ญาติผลลบ

(ไม่พบ familial mutation)

ถือว่า

ความเสี่ยงต่ำมาก

สามารถ

หยุด surveillance

ได้

Genotype positive

Phenotype negative

(G+P−)

หมายถึง

  • พบ mutation
  • ยังไม่มี LVH

การดูแล

ติดตาม

ECG

และ

Cardiac imaging

จนอย่างน้อย

อายุประมาณ

40 ปี

เพราะ

LVH อาจเกิดช้า

ความเสี่ยง SCD

ใน G+P−

ปัจจุบัน

ยังไม่มีหลักฐานว่าเพิ่ม SCD risk

Multiple mutations

พบประมาณ

5%

ได้แก่

  • Homozygous
  • Double heterozygous
  • Compound heterozygous

มักสัมพันธ์กับ

  • Early onset
  • Severe phenotype

แต่

ยังไม่ถือเป็น

Independent risk factor

Genotype กับ Prognosis

ปัจจุบัน

ไม่สามารถใช้ชนิดของ mutation

ทำนาย

  • Severity
  • Morphology
  • SCD risk

ได้อย่างแม่นยำ

ดังนั้น

ไม่ควรใช้ผล genetic testing เพียงอย่างเดียว

ในการตัดสินใจ

  • ICD
  • การรักษา

ข้อจำกัดของ Genetic testing

  • ตรวจพบ mutation ได้เพียง 30–60%
  • หลาย mutation เป็น "private mutation" เฉพาะแต่ละครอบครัว
  • พบ VUS ได้บ่อย
  • ความหมายของ variant อาจเปลี่ยนเมื่อมีข้อมูลใหม่
  • Genotype ไม่สามารถทำนาย phenotype หรือ prognosis ได้อย่างน่าเชื่อถือ

Algorithm

Diagnosed HCM

      │

Clinical evaluation

      │

Genetic testing

      │

 ┌───────────────┐

 │Pathogenic gene│

 └───────────────┘

        │

Cascade testing

        │

 ┌───────────────┴───────────────┐

 │                               │

Gene negative                 Gene positive

 │                               │

No further                 ECG + Echo follow-up

family screening           (G+P− surveillance)

Key Points

  • HCM ถ่ายทอดแบบ autosomal dominant และประมาณ 60–70% เกิดจาก sarcomere gene mutation
  • ยีนที่พบบ่อยที่สุดคือ MYBPC3 และ MYH7 ซึ่งคิดเป็นมากกว่า 70–80% ของ pathogenic mutations ที่ตรวจพบ
  • Genetic testing มีประโยชน์หลักในการ cascade screening ของครอบครัว และการแยก HCM phenocopies แต่ ผลลบไม่สามารถตัดโรคได้ เนื่องจากตรวจพบ pathogenic mutation ได้เพียง 30–60%
  • Variant of Uncertain Significance (VUS) ไม่ควรใช้ในการวินิจฉัย การคัดกรองญาติ หรือการตัดสินใจรักษา
  • ญาติสายตรงควรได้รับ clinical screening (history, ECG และ echocardiography) ก่อน หากผู้ป่วยหลักมี pathogenic mutation จึงพิจารณา mutation-specific genetic testing
  • ผู้ที่เป็น Genotype positive / Phenotype negative (G+P−) ควรติดตามด้วย ECG และ cardiac imaging จนอย่างน้อยวัยกลางคน เนื่องจากโรคอาจแสดงภายหลัง และปัจจุบัน ยังไม่มีหลักฐานว่า G+P− เพียงอย่างเดียวเพิ่มความเสี่ยง SCD
  • ไม่ควรใช้ชนิดของ gene mutation เพียงอย่างเดียวในการพยากรณ์โรคหรือพิจารณาใส่ ICD เพราะความสัมพันธ์ระหว่าง genotype กับ phenotype และความเสี่ยง SCD ยังไม่สม่ำเสมอ

 

ที่
ป้ายกำกับ:

ไม่มีความคิดเห็น:

แสดงความคิดเห็น

สมัครสมาชิก: ส่งความคิดเห็น (Atom)