Sickle Cell Disease (SCD): Pathophysiology
Core Concept
Hb S polymerization เป็นจุดเริ่มต้นของพยาธิสรีรวิทยาทั้งหมดของ
SCD
Hb S mutation
↓
Hb S polymerization
↓
RBC membrane damage
↓
Hemolysis + Vaso-occlusion
↓
Inflammation + Organ injury
Genetics
SCD เกิดจาก
Point mutation ของ HBB gene
Chromosome 11
ตำแหน่ง
β-globin
Glu →
Val
(p.Glu7Val)
ทำให้เกิด
Hb S (α₂βS₂)
Inheritance
Autosomal recessive
เกิดโรคเมื่อ
- HbSS
- HbS/β⁰-thalassemia
- HbS/β⁺-thalassemia
- HbSC
- HbSD
- HbSO-Arab
- HbSE
Sickle trait (HbAS)
มี HbS ~40%
ส่วนใหญ่
- ไม่มี hemolysis
- ไม่มี vaso-occlusion
- อายุขัยใกล้เคียงปกติ
Disease modifiers
ปัจจัยสำคัญที่ลดความรุนแรงของโรค
HbF
สำคัญที่สุด
HbF
ไม่สามารถเข้า polymer ได้
↓
ลด sickling
Alpha-thalassemia
↓
ลด MCHC
↓
HbS concentration ลด
↓
Polymerization ลดลง
↓
Hemolysis ลดลง
แต่
Blood viscosity สูงขึ้น
จึงอาจมี vaso-occlusive pain เพิ่มขึ้น
PKLR
Pyruvate kinase deficiency
มีผลผ่าน
2,3-BPG
และ oxygen affinity
Hb S Polymerization
เกิดเฉพาะเมื่อ
HbS
อยู่ใน
Deoxygenated (T state)
Deoxygenation
↓
HbS polymer
↓
Fiber formation
↓
Sickling
Polymerization เพิ่มขึ้นเมื่อ
- ↓O₂
- ↑HbS concentration
- ↓pH (acidosis)
- ↑Temperature
- ↑2,3-BPG
- RBC
dehydration
- HbSC
- HbS/β-thalassemia
Polymerization ลดลงเมื่อ
- ↑HbF
- ↑HbA₂
- ↑HbA
- ลด 2,3-BPG
- ลด MCHC
- Hydrated
RBC
Hydroxyurea ทำงานอย่างไร
Hydroxyurea
↓
↑HbF
↓
↓HbS
polymerization
↓
↓Pain
↓Hemolysis
↓ACS
Gene therapy
เพิ่ม
HbF
หรือ
Anti-sickling Hb
↓
ลด polymerization
Voxelotor
(ปัจจุบันถอนออกจากตลาด)
เพิ่ม
Hb oxygen affinity
↓
ลด deoxygenated HbS
↓
ลด polymerization
RBC membrane damage
Polymer
↓
ทำลาย membrane
↓
- membrane
rigidity
- membrane
vesicles
- phosphatidylserine
exposure
- microparticle
release
↓
Hemolysis
Hypercoagulability
Endothelial activation
RBC dehydration
Polymer
↓
กระตุ้น
- K-Cl
cotransporter
- Gardos
channel
- PIEZO1
↓
น้ำออกจากเซลล์
↓
HbS concentration สูงขึ้น
↓
Polymer เพิ่มขึ้น
เป็น
Positive feedback loop
Sickling
Sickled RBC มีลักษณะ
- rigid
- dehydrated
- fragile
- poorly
deformable
↓
ผ่าน microcirculation ยาก
Hemolysis
เกิดทั้ง
Extravascular
ประมาณ
2/3
ใน
- spleen
- liver
- marrow
Intravascular
ประมาณ
1/3
ปล่อย
- free
Hb
- heme
- arginase
- LDH
ผลของ Hemolysis
Hemolysis
↓
Free Hb
↓
Nitric oxide scavenging
↓
Vasoconstriction
↓
Endothelial dysfunction
Free heme
↓
- ROS
- inflammation
- endothelial
injury
- NET
formation
Clinical consequences ของ hemolysis
สัมพันธ์กับ
- Pulmonary
hypertension
- CKD
- Stroke
- Priapism
- Leg
ulcer
- Gallstones
- Mortality
Nitric oxide depletion
NO ลดลงจาก
- Free
Hb
- Arginase
- ROS
↓
ผลคือ
- vasoconstriction
- platelet
activation
- endothelial
adhesion
- thrombosis
Vaso-occlusion
ไม่ใช่เพียง
RBC อุดหลอดเลือด
แต่เกิดจาก
HbS polymer
↓
Endothelial activation
↓
Cell adhesion
↓
Inflammation
↓
Log-jam
↓
Vaso-occlusion
เซลล์ที่เกี่ยวข้อง
- Sickle
RBC
- Reticulocyte
- Neutrophil
- Monocyte
- Platelet
- Endothelium
Adhesion molecules
สำคัญ
- P-selectin
- E-selectin
- VCAM
- ICAM
Crizanlizumab
↓
Anti-P-selectin
↓
ลด vaso-occlusive crisis
Vasoconstriction
เกิดจาก
- NO
depletion
- Endothelin
- Catecholamine
- Stress
- Cold
exposure
↓
Transit time ใน microcirculation เพิ่ม
↓
Sickling มากขึ้น
Inflammation
มีบทบาทสำคัญ
พบ
- Neutrophil
activation
- NETosis
- Cytokines
- Complement
- Mast
cell activation
Hydroxyurea
ช่วยลด
Neutrophil
และ inflammation
Hypercoagulability
เกิดจาก
- Phosphatidylserine
- Tissue
factor
- Platelet
activation
- Endothelial
injury
- Microparticles
- Free
heme
↓
เพิ่มความเสี่ยง
VTE
ผลของ Alpha-thalassemia ใน SCD
ข้อดี
- Hemolysis
ลด
- RBC
survival เพิ่ม
- LDH ลด
- Bilirubin
ลด
ข้อเสีย
- Hb สูงขึ้น
- Blood
viscosity เพิ่ม
- Pain
crisis อาจมากขึ้น
ปัจจัยกระตุ้น Vaso-occlusive Crisis
- Infection
- Dehydration
- Hypoxia
- Acidosis
- Cold
exposure
- Emotional
stress
- High
altitude
การรักษาที่มุ่งแก้พยาธิสรีรวิทยา
|
Target |
Therapy |
|
↑HbF |
Hydroxyurea, Gene therapy |
|
↓Cell
adhesion |
Crizanlizumab |
|
↓Polymerization |
Gene therapy (เดิมมี
voxelotor) |
|
↓Hemolysis |
Hydroxyurea, Gene therapy |
|
Curative |
HSCT, Gene therapy |
Pathophysiology Flow
HBB mutation
│
▼
HbS
│
▼
Deoxygenation
│
▼
HbS polymerization
│
▼
RBC sickling
│
┌────┴────────┐
▼ ▼
Hemolysis Vaso-occlusion
│ │
▼ ▼
NO depletion
Endothelial activation
│ │
└────┬────────┘
▼
Inflammation
▼
Multiorgan damage
Key Pearls
- Hb
S polymerization เป็น initiating event ของ
SCD และเป็นต้นกำเนิดของทั้ง hemolysis และ vaso-occlusion
- Hb
S จะ polymerize เฉพาะในภาวะ deoxygenation
(T state) โดยกระบวนการนี้ถูกกระตุ้นจาก hypoxia,
acidosis, dehydration, อุณหภูมิสูง และความเข้มข้นของ HbS
ที่เพิ่มขึ้น
- HbF
เป็นตัว modifier ที่สำคัญที่สุด เพราะไม่สามารถเข้าไปเป็นส่วนหนึ่งของ HbS polymer จึงเป็นกลไกหลักของการรักษาด้วย hydroxyurea และการทำ gene therapy
- Vaso-occlusion
เป็นกระบวนการอักเสบและการยึดเกาะของเซลล์ (adhesion-mediated
process) ไม่ใช่เพียงการอุดตันเชิงกลของเม็ดเลือดแดงรูปร่างเคียว
- Hemolysis
ทำให้ free hemoglobin จับ nitric
oxide (NO scavenging) ส่งผลให้เกิด endothelial
dysfunction, vasoconstriction และภาวะแทรกซ้อนเรื้อรัง เช่น pulmonary
hypertension, nephropathy และ priapism
- Alpha-thalassemia
ที่เกิดร่วมกับ SCD ลดการเกิด hemolysis
แต่เพิ่ม blood viscosity จึงอาจลดภาวะแทรกซ้อนจาก
hemolysis แต่ไม่ได้ลด และอาจเพิ่มความถี่ของ vaso-occlusive
pain crisis ได้
ไม่มีความคิดเห็น:
แสดงความคิดเห็น