Thalassemia: Pathophysiology
Core Concept
Thalassemia เกิดจาก
การสร้าง globin chain ไม่สมดุล
(Globin chain imbalance)
ไม่ใช่เพียง "สร้าง globin ลดลง"
แต่คือ
Alpha chain ≠ Beta chain
↓
Unpaired globin chains
↓
Precipitation
↓
Oxidative injury
↓
Ineffective erythropoiesis
+ Hemolysis
↓
Chronic anemia
Globin chain imbalance คือหัวใจของโรคทั้งหมด
Normal physiology
Hb ต้องมี
α + β
ในอัตรา
1 : 1
เมื่อขาดด้านหนึ่ง
อีกด้านยังสร้างต่อ
↓
เกิด
Free globin chain
↓
ไม่ละลายน้ำ
↓
ตกตะกอน
↓
ทำลาย RBC
Alpha vs Beta thalassemia
|
Beta-thal |
Alpha-thal |
|
α
chain excess |
β
chain excess |
|
α
chain ตกตะกอนทันที |
β
chain จับกันเป็น HbH |
|
Ineffective erythropoiesis เด่น |
Hemolysis เด่น |
|
เริ่มหลังคลอด |
เริ่มตั้งแต่ fetal
life |
Beta-thalassemia
ขาด
β
chain
↓
α
chain เกิน
↓
α
chain
ไม่สามารถสร้าง homotetramer
↓
ตกตะกอนทันที
↓
ทำลาย erythroblast
↓
Massive ineffective erythropoiesis
เริ่มมีอาการ
อายุ
6 เดือน
เพราะ
ช่วงแรกใช้
HbF
(α₂γ₂)
หลังคลอด
เปลี่ยนเป็น
HbA
(α₂β₂)
จึงเริ่มขาด β chain
Alpha-thalassemia
ขาด
α
chain
↓
β
chain
สามารถจับกันเอง
เป็น
Hb H
(β₄)
หรือ
Hb Bart's
(γ₄)
จึงเกิด ineffective erythropoiesis น้อยกว่า
แต่เกิด
Hemolysis มากกว่า
Hb Bart's
ไม่มี alpha เลย
(--/--)
↓
สร้าง
Hb Bart's
γ₄
ปัญหา
จับ oxygen แน่นมาก
ประมาณ
10 เท่า
ของ HbA
จึง
มี oxygen แต่ปล่อยให้ tissue
ไม่ได้
↓
functional anemia
↓
Hydrops fetalis
Hb H
เหลือ alpha เพียง 1
gene
↓
สร้าง
Hb H
β₄
ปัญหา
- oxygen
affinity สูง
- unstable
- oxidant
sensitive
↓
hemolysis
Hb Constant Spring
เป็น
non-deletional alpha-thal
ต่างจาก deletion
ตรงที่
สร้าง alpha chain ที่
"ผิดรูป"
และ
unstable
↓
ตกตะกอนมากขึ้น
↓
รุนแรงกว่า deletional Hb H disease
ทำไม Alpha-thal มักรุนแรงน้อยกว่า
Beta-thal
เพราะ
β
chain
สามารถสร้าง
Hb H
ได้
จึงลด free chain
แต่
α
chain
สร้าง tetramer ไม่ได้
↓
ตกตะกอนทันที
↓
ทำลาย erythroblast ตั้งแต่ในไขกระดูก
จึง
Beta-thal
ineffective erythropoiesis
รุนแรงกว่า
Oxidative injury
Free globin
↓
Hemichrome
↓
Reactive oxygen species
↓
Oxidize
- membrane
protein
- lipid
- cytoskeleton
↓
RBC membrane damage
ผลคือ
- membrane
rigidity
- membrane
instability
- phosphatidylserine
exposure
- neoantigen
formation
↓
macrophage removal
↓
hemolysis
Membrane abnormalities
เกิด
- spectrin
ลด
- band
4.1 ลด
- membrane
protein ผิดปกติ
ผลคือ
- rigid
RBC
- deformability
ลด
- แตกง่าย
RBC hydration
Beta-thal
RBC
dehydrated
↓
MCHC สูง
↓
dense RBC
Alpha-thal
RBC
hyperhydrated
↓
hypochromia
Reduced deformability
Normal RBC
ผ่าน sinusoid ได้
↓
Thalassemia
แข็ง
↓
ติดใน spleen
↓
Extravascular hemolysis
Mechanisms of anemia
Anemia มี 2 กลไกหลัก
Ineffective erythropoiesis
+
Peripheral hemolysis
Beta-thal
เด่น
Ineffective erythropoiesis
มากกว่า
Hemolysis
Alpha-thal
Hemolysis
เด่นกว่า
Ineffective erythropoiesis
เกิดจาก
Premature death
ของ erythroblast
ในไขกระดูก
ประมาณ
60–75%
ของ erythroid precursor
ตายใน marrow
ก่อนกลายเป็น reticulocyte
สาเหตุ
1. Apoptosis
α
chain
↓
จับ
HSP70
↓
maturation arrest
↓
cell death
2. Macrophage phagocytosis
Apoptotic cell
มี
Phosphatidylserine
ออกมาด้านนอก
↓
bone marrow macrophage
กิน
↓
ineffective erythropoiesis
Consequences
↑EPO
↓
Bone marrow expansion
↓
Extramedullary hematopoiesis
↓
- frontal
bossing
- chipmunk
facies
- marrow
expansion
- paraspinal
mass
Hemolysis
เกิดจาก
- membrane
rigidity
- oxidant
injury
- membrane
IgG
- phosphatidylserine
- complement
- macrophage
recognition
↓
splenic destruction
CBC changes อธิบายด้วย Pathophysiology
- Hb ↓
- MCV ↓
- MCH ↓
- RBC ↑
- Reticulocyte
↑ เล็กน้อย
- NRBC ↑
- Target
cells
- Fragmented
RBC
- Hb H
inclusion
Iron overload
เกิดได้
แม้ไม่เคย transfusion
เพราะ
Ineffective erythropoiesis
↓
↑Erythroferrone
↓
↓Hepcidin
↓
↑Intestinal
iron absorption
หากได้รับเลือด
↓
Iron overload
ยิ่งรุนแรง
Iron toxicity
เกิด
Non-transferrin bound iron
↓
ROS
↓
ทำลาย
- heart
- liver
- pancreas
- thyroid
- pituitary
- gonad
- kidney
Hypercoagulability
สาเหตุ
- phosphatidylserine
- endothelial
activation
- platelet
activation
- splenectomy
Yersinia infection
Iron overload
Desferrioxamine
↓
Yersinia เจริญดี
↓
ควรนึกถึง
ผู้ป่วย thalassemia
ที่มี
acute abdomen
หรือ
appendicitis-like syndrome
Protective effect against malaria
Thalassemia
ช่วยลด
Plasmodium falciparum severity
กลไก
- oxidant
injury
- HbF
persistence
- macrophage
clearance
- parasite
multiplication ลดลง
Pathophysiology Flow
Globin mutation
│
▼
Globin chain imbalance
│
▼
Free globin chains
│
▼
Oxidative injury + precipitation
│
┌──────┴────────┐
▼ ▼
Ineffective
Hemolysis
erythropoiesis
│ │
└──────┬────────┘
▼
Chronic anemia
▼
↑EPO
▼
Extramedullary hematopoiesis
▼
Bone deformity + Splenomegaly
▼
↑Erythroferrone
▼
↓Hepcidin
▼
Iron overload
▼
Heart • Liver • Endocrine damage
Key Pearls
- Globin
chain imbalance เป็นกลไกสำคัญที่สุดของ thalassemia
และเป็นต้นเหตุของ ineffective erythropoiesis,
hemolysis และ iron overload
- Beta-thalassemia
รุนแรงกว่า alpha-thalassemia เพราะ excess
α-globin ไม่สามารถสร้าง homotetramer ได้
จึงตกตะกอนและทำลาย erythroblast ตั้งแต่ในไขกระดูก
- Alpha-thalassemia
เริ่มแสดงอาการตั้งแต่ fetal life เพราะ
α-chain จำเป็นต่อการสร้าง HbF ส่วน beta-thalassemia
เริ่มอาการหลังอายุประมาณ 6 เดือน เมื่อมีการเปลี่ยนจาก HbF เป็น HbA
- Iron
overload ใน thalassemia ไม่ได้เกิดจากการให้เลือดเพียงอย่างเดียว แต่เกิดจาก ineffective erythropoiesis → ↑erythroferrone →
↓hepcidin → ↑การดูดซึมธาตุเหล็กจากลำไส้
- ผู้ป่วยที่มี iron overload โดยเฉพาะผู้ใช้ deferoxamine
มีความเสี่ยงต่อ Yersinia enterocolitica ควรนึกถึงเมื่อมีไข้ร่วมกับอาการปวดท้องหรือภาพคล้าย acute
appendicitis
ไม่มีความคิดเห็น:
แสดงความคิดเห็น