Autoimmune hepatitis (AIH)

Autoimmune hepatitis (AIH)

AIH เป็นโรคตับอักเสบจากภูมิคุ้มกันที่อาจพบตั้งแต่ไม่มีอาการจนถึง acute liver failure หรือตับแข็ง ให้สงสัยเมื่อมี aminotransferases สูงโดยไม่ทราบสาเหตุ โดยเฉพาะร่วมกับ IgG สูงและ autoantibodies แต่ไม่มีผลตรวจใดเพียงอย่างเดียวที่ยืนยันโรคได้ ต้องตัดสาเหตุอื่นและใช้ liver histology ประกอบเมื่อเหมาะสม

1. ลักษณะทางคลินิก

• พบได้ทุกวัยและทุกเชื้อชาติ แต่พบบ่อยในผู้หญิง
• อาจเป็น acute hepatitis, chronic fluctuating hepatitis, asymptomatic transaminitis, cirrhosis หรือ acute liver failure
• อาการไม่จำเพาะ: fatigue, anorexia, nausea, abdominal pain, jaundice; อาจมี arthralgia หรือผื่น
• โรค autoimmune ที่พบร่วม ได้แก่ autoimmune thyroiditis, rheumatoid arthritis, type 1 DM, ulcerative colitis, celiac disease และ SLE
• การไม่มีอาการไม่ได้หมายความว่าไม่มี fibrosis หรือ cirrhosis

2. ผลตรวจที่สนับสนุน

การตรวจ	ลักษณะที่พบบ่อย/ข้อจำกัด
AST/ALT	Hepatocellular pattern; acute presentation อาจ >10–20 เท่า ULN ส่วน chronic disease อาจสูงเพียง 1.5–5 เท่า
IgG	มักสูง; IgA/IgM มักปกติ แต่ IgG ปกติไม่ตัด AIH ออก
ANA	พบบ่อยที่สุด แต่ไม่จำเพาะ
ASMA / anti-F-actin	สนับสนุน type 1 AIH; anti-F-actin มีความจำเพาะมากกว่า ANA
Anti-SLA/LP	ช่วยสนับสนุน AIH และอาจพบแม้ conventional antibodies เป็นลบ
Anti-LKM-1 / anti-LC1	สัมพันธ์กับ type 2 AIH
AMA	หากเป็นผลบวกเดี่ยว โดยเฉพาะ M2 ให้ประเมิน PBC; AMA บวกอาจพบใน AIH ได้
Imaging	ไม่มีลักษณะจำเพาะสำหรับ AIH

Antibody titer สูงเพิ่มน้ำหนักการวินิจฉัย แต่ ANA บวกเพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอ และผลจาก immunofluorescence กับ ELISA อาจเทียบกันตรง ๆ ไม่ได้

3. แนวทางวินิจฉัย

1.       ยืนยันรูปแบบ liver injury และประเมินการทำงานของตับ

o   AST/ALT, ALP, bilirubin, albumin และ PT/INR

2.       ตรวจ autoimmune markers

o   เริ่มด้วย ANA, ASMA, anti-LKM-1, AMA และ IgG

o   หากลบแต่ยังสงสัย: anti-SLA/LP, anti-LC1 และ atypical p-ANCA

3.       ตัดสาเหตุอื่น

o   Viral hepatitis ตามบริบท รวมถึง HEV ใน acute hepatitis

o   Drug-induced liver injury: ยา สมุนไพร และอาหารเสริม

o   Alcohol-associated liver disease, MASH และโรคอื่นที่เข้าได้กับผู้ป่วย

4.       พิจารณา liver biopsy

o   ช่วยยืนยันโรค ประเมิน inflammatory activity/fibrosis และกำหนดการรักษา

o   สำคัญเป็นพิเศษเมื่อ antibodies ลบ, IgG ปกติ, ผลตรวจ atypical หรือสงสัย DILI/overlap

o   แนะนำให้ biopsy เมื่อสงสัย AIH และบาง guideline กำหนดให้เป็นส่วนหนึ่งของการวินิจฉัย

5.       MRCP เพื่อประเมิน PSC/overlap

o   เมื่อมี IBD หรือ cholestatic pattern โดย ALP สูงเด่น

4. Simplified AIH diagnostic score

องค์ประกอบ	เกณฑ์	คะแนน
Autoantibodies	ANA หรือ ASMA ≥1:40	1
	ANA หรือ ASMA ≥1:80 หรือ anti-LKM ≥1:40 หรือ anti-SLA บวก	2
IgG	>ULN	1
	>1.1 × ULN	2
Histology	Compatible with AIH	1
	Typical of AIH	2
Viral hepatitis	ตัด viral hepatitis ออกแล้ว	2

คะแนน autoantibodies รวมได้สูงสุด 2 คะแนน ไม่บวกซ้ำตามจำนวนชนิดที่เป็นบวก

• 6 คะแนน → probable AIH
• ≥7 คะแนน → definite AIH

คะแนนเป็นเครื่องมือช่วยประเมิน ไม่แทน clinical judgment; คะแนนต่ำไม่ตัดโรคออก โดยเฉพาะรายที่มีลักษณะ atypical หรือ seronegative

5. Histology ที่สนับสนุน

• Interface hepatitis: inflammatory infiltrate จาก portal tract ลุกผ่าน limiting plate เข้าสู่ periportal hepatocytes
• Lymphoplasmacytic infiltrate โดยเฉพาะ plasma cells
• อาจมี hepatocyte rosettes, emperipolesis และ centrizonal necrosis
• Fibrosis อาจลุกลามเป็น bridging fibrosis และ cirrhosis

ลักษณะเหล่านี้ไม่จำเพาะทั้งหมด และ ductal injury/ductular reaction พบใน AIH ได้ หากมี granulomas ควรค้นหาสาเหตุอื่น เช่น PBC หรือ sarcoidosis

6. ชนิดของโรคและ seronegative AIH

ชนิด	Autoantibody หลัก
Type 1	ANA, ASMA, anti-F-actin; อาจมี anti-SLA/LP
Type 2	Anti-LKM-1 และ/หรือ anti-LC1
Seronegative AIH	Conventional antibodies เป็นลบ แต่ข้อมูลอื่นเข้าได้

ประมาณ 20% อาจไม่มี ANA, ASMA หรือ anti-LKM-1 จึงต้องใช้ expanded antibody testing, histology และการตัดโรคอื่นประกอบ ไม่ควรสรุปว่าไม่มี AIH จาก antibody panel ลบเพียงอย่างเดียว

7. จุดที่ต้องระวังในเวชปฏิบัติ

• Acute liver failure + autoantibodies บวก ไม่ได้ยืนยัน AIH เพราะ antibodies อาจเกิดร่วมกับ ALF จากสาเหตุอื่นได้
• DILI อาจเลียนแบบ AIH ทั้ง serology และ histology; ประวัติยาจึงสำคัญ
• MASH ร่วมกับ ANA บวก อาจทำให้วินิจฉัย AIH เกินจริง
• AMA บวก + cholestasis ให้ประเมิน PBC/AIH–PBC overlap
• IBD + cholestasis ให้ประเมิน PSC/AIH–PSC overlap
• Ferritin สูงอาจเกิดจาก inflammation ไม่ใช่ iron overload เสมอไป

---

Treatment

เป้าหมายคือให้ AST/ALT และ IgG กลับปกติ ป้องกัน fibrosis/cirrhosis และใช้ steroid ให้น้อยที่สุด การรักษาเริ่มด้วย glucocorticoid ± azathioprine หรือ mycophenolate จากนั้นปรับตาม biochemical response ผู้ป่วยส่วนใหญ่ต้องรักษาต่อเนื่องระยะยาว เพราะ relapse หลังหยุดยาพบบ่อย

1. เมื่อใดควรรักษา

เมื่อมีอย่างใดอย่างหนึ่ง:

• AST/ALT >10 × ULN
• IgG >2 × ULN
• AST/ALT >2 × ULN ร่วมกับอาการ, IgG สูง, conjugated bilirubin สูง หรือ interface hepatitis
• Bridging necrosis หรือ multiacinar necrosis
• Cirrhosis ที่ยังมี active inflammation
• อาจรักษาแม้มีเพียง interface hepatitis โดยเฉพาะผู้ป่วยอายุน้อย

ผู้ป่วยไม่มีอาการ ผลเลือดปกติหรือเกือบปกติ และ biopsy มี inflammation น้อยมาก อาจติดตามโดยยังไม่ให้ยา ส่วน cirrhosis ที่ไม่มี active inflammation ไม่ได้ประโยชน์ชัดเจนจากการเริ่ม immunosuppression

2. ก่อนเริ่มยา

• TPMT activity ก่อน azathioprine/thiopurine เพื่อประเมินความเสี่ยง myelosuppression
• HBsAg, anti-HBs, anti-HBc และวางแผนป้องกัน HBV reactivation ตามความเสี่ยง
• Baseline liver tests, IgG, CBC และประเมินโรคร่วมที่เพิ่ม steroid toxicity
• ประเมิน fracture risk และ bone mineral density
• งดแอลกอฮอล์; ให้วัคซีน HAV/HBV หากไม่มีภูมิ และวัคซีนสำหรับ chronic liver disease
• ควรดูแลร่วมกับ hepatologist โดยเฉพาะ cirrhosis, nonresponse หรือ liver failure

3. Induction therapy

Regimen	ขนาดตามเอกสารและการใช้
Prednisone/prednisolone เดี่ยว	เริ่ม 40–60 mg/day 1–2 สัปดาห์; mild disease อาจเริ่ม 20–30 mg/day
Steroid + azathioprine	เริ่ม prednisone 30 mg/day; หลังประมาณ 2 สัปดาห์ และได้ผล TPMT จึงเพิ่ม azathioprine 50 mg/day
Steroid + MMF	MMF เริ่ม 250–500 mg BID แล้วเพิ่มเป็น 1 g BID ตามความทนต่อยา
Budesonide + thiopurine	ทางเลือกบางรายที่ ไม่มี cirrhosis: 3 mg TID; ลดเป็น BID เมื่อ biochemical response

การเพิ่ม azathioprine ช่วยลด steroid exposure และการเริ่มห่างกันช่วยแยก thiopurine-related DILI ออกจากโรคที่ยังไม่ตอบสนอง

• Azathioprine อาจเพิ่มเป็น 1–2 mg/kg/day; สูงสุด 200 mg/day ตาม response และ toxicity
• ไม่ใช้ budesonide ใน cirrhosis และไม่ใช้เป็น rescue หลัง prednisone ไม่ตอบสนอง
• MMF มี teratogenicity ต้องประเมินแผนตั้งครรภ์และการคุมกำเนิดก่อนใช้

ตัวอย่าง steroid taper เมื่อผลเลือดดีขึ้น: ลด 5–10 mg ทุก 1–2 สัปดาห์จนถึง 20 mg/day แล้วลดครั้งละ 5 mg จนถึง 10 mg/day; ปรับความเร็วตาม biochemical response หากผลเลือดแย่ลงให้หยุด taper และกลับขนาดที่ควบคุมโรคได้

4. เป้าหมายและการติดตาม

ระยะ/ผลลัพธ์	เกณฑ์สำคัญ
Initial response	AST/ALT ลด ≥50% ภายใน 4 สัปดาห์
Nonresponse	AST/ALT ลด <50% ภายใน 4 สัปดาห์
Complete biochemical response (CBR)	AST/ALT และ IgG ปกติภายใน 6 เดือน
Insufficient response	ยังไม่ถึง CBR เมื่อครบ 6 เดือน
Histologic remission	HAI <4; มักเกิดช้ากว่า biochemical response

Monitoring

• เดือนแรก: AST/ALT, bilirubin, IgG ทุกสัปดาห์
• หลังจากนั้น: ทุก 2–4 สัปดาห์ จนถึง CBR
• Azathioprine: ติดตาม CBC แม้ TPMT ปกติ; ติดตาม amylase ด้วยในช่วงแรก
• MMF: CBC หลังเริ่ม 1 สัปดาห์; หากคงที่ เอกสารใช้ทุก 8 สัปดาห์
• Maintenance ที่คงที่: liver tests/IgG ทุก 3–6 เดือน
• ไม่ใช้ autoantibody titers ติดตาม disease activity ในผู้ใหญ่

เฝ้าระวัง steroid-related hyperglycemia, hypertension, infection และ osteoporosis; หากใช้ระยะยาว ติดตาม BMD ทุก 1–2 ปี และตรวจตาประจำปี

5. ข้อควรระวังเรื่องยา

• Azathioprine: cytopenia, GI intolerance, pancreatitis, DILI และ infection
• หลีกเลี่ยง allopurinol ร่วมกับ thiopurine โดยไม่มีการปรับและกำกับจากผู้เชี่ยวชาญ เพราะอาจเกิดรุนแรงถึง life-threatening marrow suppression
• หาก azathioprine ทำให้ GI intolerance เล็กน้อย อาจเปลี่ยนเป็น 6-MP ที่ครึ่งหนึ่งของขนาด azathioprine
• ไม่ใช้การเปลี่ยนเป็น 6-MP แก้ azathioprine nonresponse, pancreatitis หรือ marrow suppression
• MMF: cytopenia, GI symptoms และความเสี่ยง fetal harm

6. Maintenance และการหยุดยา

เมื่อได้ CBR มัก ค่อย ๆ ถอน steroid และคง azathioprine/MMF เพื่อหลีกเลี่ยงผลเสียของ steroid ระยะยาว หากใช้ steroid เดี่ยว ให้ขนาดต่ำสุดที่คุมโรคได้ โดยเอกสารใช้ประมาณ 2.5–7.5 mg/day

การหยุดยาทั้งหมดต้องคัดเลือกเป็นรายคน

• พิจารณาหลัง sustained CBR อย่างน้อย 18–24 เดือน
• มักทำ biopsy ยืนยันว่าไม่มี interface hepatitis/active disease
• Anti-LKM-1 หรือ anti-SLA/LP positivity เป็นปัจจัยที่ทำให้ต้องระวังการถอนยา
• ผลเลือดปกติไม่ได้ยืนยัน histologic remission

Relapse หลังหยุดยาพบประมาณ 45–80% ในรายงานต่าง ๆ ต้องติดตามต่อแม้หยุดยาแล้ว หาก relapse ให้กลับ regimen ที่เคยได้ผล; relapse ซ้ำมักต้อง maintenance ระยะยาวหรือตลอดชีวิต

7. หากไม่ตอบสนอง

1.       ตรวจ adherence และทบทวน diagnosis เช่น DILI หรือ AIH–PSC/PBC overlap

2.       หาก steroid เดี่ยว → เพิ่ม azathioprine หรือ MMF

3.       หาก steroid + azathioprine → ปรับขนาด azathioprine ตามความทนต่อยา; อาจตรวจ 6-TG/6-MMP ช่วยประเมิน

4.       พิจารณา MMF หรือยาอื่น เช่น tacrolimus โดยผู้เชี่ยวชาญ

MMF มักได้ผลดีกว่าใน azathioprine intolerance เมื่อเทียบกับ true treatment nonresponse

8. กลุ่มสำคัญ

• Acute liver failure: INR ≥1.5 ร่วมกับ encephalopathy → admit และ ส่งประเมิน transplant ทันที ให้ short steroid trial <2 สัปดาห์ ขนาด prednisolone/prednisone 1 mg/kg/day; max 60 mg/day พร้อมติดตามอาการและ INR อย่างใกล้ชิด ไม่ให้การทดลอง steroid ชะลอ transplant evaluation
• Cirrhosis: รักษาหากยังมี active inflammation; ดูแล portal hypertension และ HCC surveillance ร่วมด้วย
• ตั้งครรภ์: คง remission ด้วยยาที่เหมาะสม; glucocorticoids/thiopurines ใช้ได้ตามการประเมิน แต่ หลีกเลี่ยง MMF ให้หยุดอย่างน้อย 12 สัปดาห์ก่อนพยายามตั้งครรภ์ และระวัง postpartum flare
• ไม่ให้ยา: ตรวจ AST/ALT, bilirubin และ IgG ทุก 3–6 เดือน; ประเมิน fibrosis เป็นระยะ