Classic Hodgkin lymphoma (cHL)

Classic Hodgkin lymphoma (cHL)

1. ลักษณะสำคัญของโรค

cHL เป็น lymphoid malignancy ที่มีเซลล์มะเร็ง Hodgkin/Reed–Sternberg (HRS) ซึ่งมีต้นกำเนิดจาก germinal-center B cell แต่สูญเสียการแสดงออกของ B-cell markers ส่วนใหญ่ เซลล์มะเร็งมีเพียงประมาณ 0.1–10% ของก้อน ส่วนที่เหลือเป็น reactive inflammatory cells และ fibrosis

• มักพบในอายุ 15–35 ปี และมีอีกช่วงสูงในผู้สูงอายุ
• โดยทั่วไปเริ่มจากต่อมน้ำเหลืองกลุ่มหนึ่ง แล้วกระจายไปกลุ่มข้างเคียงตามทางเดินน้ำเหลือง
• การกระจายข้ามกลุ่มหรือ extranodal presentation พบมากขึ้นในผู้มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง
• ต้องแยกจาก nodular lymphocyte-predominant HL/B-cell lymphoma (NLPHL/NLPBL) ซึ่งมีชีววิทยาและแนวทางรักษาต่างกัน

2. อาการที่ควรสงสัย

ต่อมน้ำเหลืองโตโดยไม่เจ็บ เป็นอาการหลัก ลักษณะ firm, rubbery และอาจเป็นมาหลายสัปดาห์ถึงหลายเดือน

ตำแหน่ง	ความถี่โดยประมาณ
Cervical/supraclavicular	60–80%
Mediastinal	50–60%
Axillary	30%
Retroperitoneal	30%
Inguinal	10%

การมีต่อมน้ำเหลืองโตเฉพาะใต้กะบังลมพบไม่บ่อย (<10%)

Mediastinal mass อาจตรวจพบโดยบังเอิญ หรือมาด้วยไอ หอบ เจ็บหลังกระดูกอก ก้อนอาจมีขนาดใหญ่มากก่อนเกิดอาการ ส่วน pleural/pericardial effusion และ SVC syndrome พบไม่บ่อย ยกเว้นมี bulky disease

B symptoms พบประมาณ 40% โดยนิยามประกอบด้วยอย่างใดอย่างหนึ่ง:

• ไข้ต่อเนื่อง >38°C
• Drenching night sweats เหงื่อกลางคืนมากจนเปียกชุ่ม
• น้ำหนักลดโดยไม่ตั้งใจ >10% ใน 6 เดือน

พบ B symptoms <20% ใน stage I–II และได้ถึงประมาณครึ่งหนึ่งของ advanced disease เป็นปัจจัยพยากรณ์ที่มีผลต่อการเลือกการรักษา

อาการคัน อ่อนเพลีย และปวดหลังดื่มแอลกอฮอล์ ไม่ถือเป็น B symptoms

• Pruritus: พบ 10–15% มักคันทั่วตัว และอาจนำการวินิจฉัยหลายเดือน
• Alcohol-induced pain: พบไม่บ่อย อาจปวดบริเวณต่อมน้ำเหลืองหรือกระดูกภายในไม่กี่นาทีหลังดื่ม ไม่มีความหมายด้านพยากรณ์โรค
• Pel–Ebstein fever: ไข้ขึ้นลงเป็นรอบช่วง 1–2 สัปดาห์ เป็นลักษณะที่อธิบายไว้แต่พบไม่บ่อย

3. อาการนอกต่อมน้ำเหลืองและผลตรวจเลือด

ลักษณะ	ประเด็นสำคัญ
Bone marrow involvement	อาจมี unexplained cytopenias หรือปวดกระดูก พบได้ถึงประมาณ 6.5% เมื่อวินิจฉัย และสัมพันธ์กับ advanced disease
Anemia	เกิดจาก inflammation, marrow infiltration, hypersplenism หรือ autoimmune hemolysis ซึ่งพบไม่บ่อย
Microcytic anemia	อาจเกิดจาก cytokine-mediated inflammation แม้เป็น early-stage disease จึงไม่ได้แปลว่าขาดธาตุเหล็กเสมอ
Eosinophilia	สัมพันธ์กับ cytokines/chemokines เช่น IL-5 และ eotaxin
ผลตรวจอื่น	Leukocytosis, thrombocytosis, lymphopenia และ hypoalbuminemia
Hypercalcemia	มักเกิดจาก calcitriol เพิ่มขึ้น มากกว่าการทำลายกระดูกโดยตรง
Liver involvement	LFT ผิดปกติ ปวดท้อง เบื่ออาหาร; LFT ผิดปกติอย่างเดียวไม่ยืนยัน hepatic infiltration
Nephrotic syndrome	เป็น paraneoplastic manifestation โดยส่วนใหญ่เป็น minimal change disease
Neurologic manifestations	CNS infiltration พบน้อยมาก; อาจเป็น paraneoplastic cerebellar degeneration, limbic encephalitis หรือ neuropathy

ภาวะที่พบได้น้อยแต่ควรทราบ ได้แก่ vanishing bile duct syndrome ซึ่งอาจทำให้ตับวายได้แม้ไม่มี hepatic infiltration และ ureteral obstruction จากก้อนในช่องท้อง

4. การประเมินเมื่อสงสัย cHL

ซักระยะเวลาและการเปลี่ยนแปลงของต่อมน้ำเหลือง อาการทางทรวงอก B symptoms อาการคัน และประวัติ HIV/ยากดภูมิ รวมถึงมะเร็งหรือเคมีบำบัด/รังสีรักษาเดิม ตรวจต่อมน้ำเหลืองทุกบริเวณ ตับ และม้าม

การตรวจเบื้องต้นตามเอกสาร:

• CBC with differential และ ESR
• Electrolytes, renal function, LFT และ albumin
• HIV testing
• Imaging ตามตำแหน่งโรค เพื่อประเมิน organ involvement และเลือกจุด biopsy

PET/CT เป็นองค์ประกอบสำคัญของ staging และช่วยตรวจ bone marrow/extranodal involvement แต่ไม่สามารถทดแทน tissue diagnosis

ไม่ต้องทำ bone marrow biopsy เป็น routine สำหรับ staging แต่อาจพิจารณาเมื่อมี cytopenias ที่อธิบายไม่ได้ หรือผลประเมินยังไม่ชัดเจน

5. การยืนยันโรค: ต้องได้เนื้อเยื่อเพียงพอ

Excisional หรือ incisional lymph node biopsy เป็นวิธีที่เหมาะสมที่สุด เพราะต้องประเมินทั้งเซลล์และโครงสร้างต่อมน้ำเหลือง

• Multiple core needle biopsies อาจเพียงพอในหลายกรณี
• FNA โดยทั่วไปไม่เพียงพอสำหรับยืนยันและจำแนกชนิด cHL
• เลือก suspicious cervical, supraclavicular หรือ axillary node หากเข้าถึงได้
• Inguinal node อาจมี reactive changes เดิมมาก ทำให้แปลผลยาก
• หากมี mediastinal mass ต้องเลือกวิธีที่ให้เนื้อเยื่อเพียงพอ ระวังชิ้นเนื้อน้อยหรือ crush artifact
• Flow cytometry เพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอสำหรับวินิจฉัยหรือจำแนก subtype

การวินิจฉัยต้องอาศัย HRS morphology + inflammatory background ที่เหมาะสม + immunophenotype การพบเซลล์คล้าย Reed–Sternberg เพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอ

6. พยาธิวิทยาและ immunophenotype

Classic RS cell มีนิวเคลียสสองพูหรือหลายนิวเคลียส nucleoli เด่นลักษณะ “owl’s eyes” โดยมี variants เช่น mononuclear Hodgkin cell, lacunar cell และ mummified cell

Marker	ลักษณะทั่วไปใน cHL
CD30	Positive เกือบ 100%
CD15	Positive 75–85%
PAX5	Weak positive ประมาณ 95%
CD45	Negative
CD3	โดยทั่วไป negative
CD20/CD79a/CD19	มัก negative หรือพบเพียงบางส่วนของ HRS cells
PD-L1/PD-L2	แสดงออกบน HRS cells
EBV	ตรวจในเนื้อเยื่อด้วย EBER in situ hybridization เป็นหลัก

CD15-negative ไม่ได้ตัด cHL แต่ถ้า CD15 และ CD30 negative ทั้งคู่ ควรพิจารณาการวินิจฉัยอื่นอย่างจริงจัง

7. Histologic subtypes

สัดส่วนโดยประมาณในประเทศที่มีทรัพยากรสูง

Subtype	สัดส่วน	ลักษณะสำคัญ	EBV-associated
Nodular sclerosis (NS)	70%	Fibrous bands แบ่งเป็น nodules; lacunar cells เด่น; พบบ่อยในวัยหนุ่มสาว	10–25%
Mixed cellularity (MC)	20–25%	Inflammatory background หลากหลาย พบ classic HRS ได้ชัด ไม่มี band-forming sclerosis	ประมาณ 70%
Lymphocyte-rich (LR)	5%	Background เป็น lymphocytes เป็นหลัก ต้องแยกจาก NLPHL	ประมาณ 40%
Lymphocyte-depleted (LD)	<1%	HRS cells มาก แต่ inflammatory cells น้อย มี fibrosis/necrosis; มัก advanced stage และมี B symptoms	>90%

8. ปัจจัยเสี่ยงและกลไกที่ควรทราบ

• EBV: สัมพันธ์กับโรค โดยเฉพาะ MC/LD และผู้มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง แต่ผู้ติดเชื้อ EBV ส่วนใหญ่ไม่เกิด cHL
• HIV: เพิ่มความเสี่ยงประมาณ 5–25 เท่า และ cHL ในกลุ่มนี้เกือบทั้งหมดสัมพันธ์กับ EBV; ไม่จัดเป็น AIDS-defining malignancy
• ความเสี่ยงเพิ่มหลัง transplantation และการใช้ยากดภูมิ
• ญาติสายตรงมีความเสี่ยงเพิ่ม แต่โรคไม่ได้ถ่ายทอดแบบยีนเดี่ยวชัดเจน

กลไกหลักคือการกระตุ้น NF-κB และ JAK/STAT ร่วมกับ immune evasion โดย 9p24.1 amplification → เพิ่ม PD-L1/PD-L2 และ JAK2 รวมถึงลด antigen presentation ผ่านความผิดปกติของ B2M/CIITA

9. Differential diagnosis ที่สำคัญ

โรค	จุดช่วยแยก
Reactive/infectious/autoimmune lymphadenopathy	อาการและ inflammatory background อาจคล้ายกัน ต้องอาศัย adequate biopsy
NLPHL/NLPBL	LP หรือ “popcorn” cells; B-cell markers เช่น CD20 ชัด; โดยทั่วไป CD15−/CD30−
Anaplastic large cell lymphoma	CD30 แรงเช่นกัน แต่โดยทั่วไป PAX5−; อาจมี T-cell/cytotoxic markers และ ALK+/−
Primary mediastinal large B-cell lymphoma	Mediastinal mass ในวัยหนุ่มสาว; pan-B markers ชัด, CD30 มักอ่อน และ CD15 พบไม่บ่อย
Mediastinal gray zone lymphoma	ลักษณะคาบเกี่ยว cHL/PMBL เช่น CD30 แรงร่วมกับ B-cell markers หลายตัว; โดยทั่วไปโรครุนแรงกว่า
EBV-positive mucocutaneous ulcer	แผลจำกัดบริเวณ oropharynx/ผิวหนัง/GI มักพบในผู้สูงอายุหรือกดภูมิ อาจมี HRS-like cells แต่พฤติกรรมโรคต่างจาก cHL

ประเด็นใช้ในคลินิก: ต่อมน้ำเหลืองคอหรือ supraclavicular โตต่อเนื่อง ร่วมกับ mediastinal mass, B symptoms หรือ unexplained pruritus ควรนึกถึง cHL และจัดหา ชิ้นเนื้อที่เพียงพอ หาก FNA หรือ flow cytometry ไม่พบมะเร็ง ยังไม่สามารถตัดโรคได้ โดยเฉพาะเมื่อภาพทางคลินิกยังน่าสงสัย

---

การประเมินก่อนรักษา การจัดระยะ และพยากรณ์โรค
การประเมินหลังยืนยัน cHL มีเป้าหมายหลักคือ กำหนดระยะโรค แบ่งกลุ่มความเสี่ยง และประเมินความพร้อมต่อการรักษา โดยแยกเป็น early favorable, early unfavorable และ advanced disease

1. การประเมินก่อนรักษา

ซักประวัติระยะเวลาและการกระจายของต่อมน้ำเหลือง อาการคัน อ่อนเพลีย แน่น/ปวดท้อง และ B symptoms รวมถึงการสูบบุหรี่ โรคหัวใจ โรคปอด และอาการ neuropathy บันทึก ECOG หรือ Karnofsky performance status ตรวจต่อมน้ำเหลืองทุกบริเวณ ตับ ม้าม หัวใจ และปอด

การตรวจ	รายละเอียด
CBC with differential	ประเมิน anemia, leukocytosis, lymphopenia และ cytopenias
Chemistry	Electrolytes, renal function, LFT, calcium และ albumin
ESR	ใช้ประกอบการแบ่งความเสี่ยงใน early-stage disease
HBV	HBsAg, anti-HBc; ถ้า HBsAg positive ตรวจเพิ่มเติม HBeAg, anti-HBe และ HBV DNA
HCV	Anti-HCV และ HCV RNA
HIV	HIV serology
Pregnancy test	ผู้ที่มีโอกาสตั้งครรภ์

ประเมินหัวใจและปอดตามสูตรยาที่พิจารณา

• หากจะใช้ doxorubicin: ตรวจ echocardiogram หรือ radionuclide ventriculogram; โดยทั่วไปต้องการ LVEF ≥50%
• หากจะใช้ bleomycin: ตรวจ PFT รวม DLCO; โดยทั่วไป DLCO ≥60% เป็นระดับที่ยอมรับได้

2. Imaging และการตรวจเพิ่มเติม

FDG-PET/CT เป็นการตรวจหลักสำหรับ staging ครอบคลุมตั้งแต่ skull base ถึง mid-thigh

• Infection/inflammation อาจ FDG-positive จึงไม่ควรถือว่าทุกตำแหน่งเป็น lymphoma โดยอัตโนมัติ
• รอยโรคที่ผิดจากรูปแบบทางคลินิก อาจต้องตรวจ imaging เพิ่มหรือ biopsy โดยเฉพาะเมื่อผลมีผลต่อการรักษา
• Low-dose CT ที่ใช้ประกอบ PET อาจประเมิน anatomy หรือขนาดก้อนได้ไม่เพียงพอ จึงอาจต้องทำ diagnostic-quality CT เพิ่ม
• หากไม่มี PET ใช้ contrast-enhanced CT chest/abdomen/pelvis เป็นทางเลือก
• พิจารณา contrast CT neck หากวางแผนฉายรังสีบริเวณคอ
• หากสงสัย CNS involvement ใช้ MRI brain/บริเวณที่เกี่ยวข้อง ± CSF cytology เพราะ PET ประเมินสมองได้จำกัด

Bone marrow biopsy และ lumbar puncture ไม่ต้องทำเป็น routine

• พิจารณา marrow examination เมื่อมี unexplained cytopenias แม้ PET ไม่พบ marrow involvement
• Diffuse homogeneous marrow uptake ไม่เท่ากับ marrow infiltration
• LP ใช้เมื่อมีข้อบ่งชี้ทางระบบประสาท

3. การจัดระยะ: Lugano classification

Stage	ขอบเขตโรค
I	ต่อมน้ำเหลือง 1 region; อาจมีหลาย nodes ภายใน region เดียว
IE	Extranodal site เดียว โดยไม่มี nodal involvement
II	ต่อมน้ำเหลือง ≥2 regions อยู่ด้านเดียวกันของกะบังลม
IIE	Stage II ร่วมกับ limited contiguous extranodal extension
III	Lymph node regions/lymphoid structures อยู่ทั้งเหนือและใต้กะบังลม
IV	Noncontiguous หรือ disseminated extranodal involvement อาจมีหรือไม่มี nodal disease ร่วม

Spleen, tonsils และ Waldeyer’s ring ถือเป็น lymphatic/nodal tissue สำหรับ staging จึงไม่ได้เป็น stage IV เพียงเพราะมีโรคที่ตำแหน่งเหล่านี้

A/B designation

ระบุ B เมื่อมีอย่างน้อยหนึ่งข้อ:

• ไข้ไม่ทราบสาเหตุ >38°C ในเดือนที่ผ่านมา
• Recurrent drenching night sweats ในเดือนที่ผ่านมา
• น้ำหนักลด >10% ภายใน 6 เดือน

หากไม่มีให้ระบุ A ส่วน fatigue, pruritus และ alcohol-associated pain ไม่นับเป็น B symptoms

E designation

ใช้บอก limited extranodal extension ใน early-stage disease เช่น mediastinal mass ลุกลามโดยตรงเข้าสู่ chest wall, sternum, lung หรือ pericardium

การลุกลามเข้าอวัยวะข้างเคียงโดยตรงไม่จำเป็นต้องเป็น stage IV ต่างจากการกระจายไป extranodal sites ที่ไม่ต่อเนื่องกัน ส่วน advanced-stage disease ไม่จำเป็นต้องใช้ E กำกับ

4. Bulky disease

ควรบันทึก ตำแหน่งและขนาดจริง เช่น “mediastinal mass 15 cm” โดย Lugano ไม่จำเป็นต้องใช้ตัวอักษร X กำกับแล้ว

เกณฑ์ที่ใช้ ได้แก่:

• Abdominal node/nodal mass ≥10 cm
• Mediastinal mass ≥10 cm หรือกว้าง >1/3 ของ internal transverse thoracic diameter
• Mediastinal mass ratio (MMR) >0.33 ถือเป็น bulky

วิธีวัดสัดส่วนทรวงอกแตกต่างกันตามระบบ จึงควรระบุเกณฑ์ที่ใช้ให้ชัดเจน

5. การแบ่งกลุ่มเพื่อวางแผนรักษา

• Early stage: stage I–II → แยก favorable/unfavorable
• Advanced stage: stage III–IV → ประเมิน prognostic score
• Stage II bulky: บางแนวทางจัดการในกลุ่ม early unfavorable บาง protocol ใช้แนวทาง advanced disease ต้องดูปัจจัยเสี่ยงและ protocol ที่เลือก

Early unfavorable: มีปัจจัยเสี่ยงอย่างน้อย 1 ข้อตามระบบที่ใช้

ปัจจัย	EORTC	GHSG
อายุ	>50 ปี	ไม่ใช้เป็นเกณฑ์
Large mediastinal mass	>1/3 thoracic width ที่ T5–6	>1/3 maximum thoracic diameter
ESR หากไม่มี B symptoms	≥50 mm/h	≥50 mm/h
ESR หากมี B symptoms	≥30 mm/h	≥30 mm/h
จำนวน nodal regions/sites	≥4	≥3
Extranodal involvement	ไม่ใช่เกณฑ์ในชุดนี้	เป็นเกณฑ์

Early favorable = ไม่มีปัจจัย unfavorable ตามระบบที่เลือก

การนับ nodal regions ของ EORTC และ GHSG แตกต่างกันบางตำแหน่ง จึงควรใช้ เกณฑ์ทั้งชุดจากระบบเดียวกัน ไม่ผสมเฉพาะ cutoff ที่สะดวก

6. International Prognostic Score: IPS

ใช้ใน advanced-stage cHL ไม่จำเป็นสำหรับ early-stage disease ให้ข้อละ 1 คะแนน รวม 0–7 คะแนน

ปัจจัย	เกณฑ์
Albumin ต่ำ	<4 g/dL
Anemia	Hb <10.5 g/dL
เพศ	ชาย
อายุ	>45 ปี
ระยะโรค	Stage IV
Leukocytosis	WBC ≥15,000/µL
Lymphopenia	ALC <600/µL และ/หรือ <8% ของ WBC

ผลลัพธ์จากกลุ่มผู้ป่วย 740 รายที่ได้รับ ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastine และ dacarbazine) ช่วงปี 1980–2010:

IPS	5-year freedom from progression	5-year overall survival
0	88%	98%
1	84%	97%
2	80%	91%
3	74%	88%
4	67%	85%
≥5	62%	67%

ตัวเลขนี้เป็นผลจาก historical ABVD cohort จึงควรใช้ตามบริบทของข้อมูล ไม่ถือเป็นผลลัพธ์เฉพาะบุคคลหรือของทุกสูตรรักษา

7. A-HIPI และปัจจัยพยากรณ์อื่น

A-HIPI เป็นอีกโมเดลสำหรับ advanced-stage disease ใช้ age, sex, stage, bulk, ALC, Hb และ albumin เพื่อประมาณ 5-year PFS และ OS พัฒนาจากผู้ป่วย 4,027 ราย และตรวจสอบในอีก 1,431 ราย

ปัจจัยทางพยาธิวิทยา เช่น tumor grading, macrophage/eosinophil infiltrate และ EBV positivity อาจสัมพันธ์กับผลลัพธ์ แต่ ยังไม่ใช้เป็นเกณฑ์ routine ในการแบ่งการรักษา โดย EBV-positive disease มีรายงานผลลัพธ์ด้อยกว่า โดยเฉพาะในผู้ใหญ่อายุมาก

8. การเตรียมผู้ป่วยด้านอื่น

• ให้คำแนะนำ หยุดสูบบุหรี่
• ประเมินและสนับสนุนด้านจิตใจ/สังคม
• ทบทวนวัคซีนก่อนเริ่มรักษา
• ให้คำปรึกษาเรื่อง fertility preservation ก่อนรักษา รวมถึง sperm banking และการเก็บ oocyte/ovarian tissue ตามความเหมาะสม
• ผู้ชายบางรายมี sperm quantity/quality ลดลงตั้งแต่ก่อนรักษา โดยเฉพาะเมื่อมี B symptoms
• แม้ ABVD มีผลต่อ fertility ค่อนข้างต่ำ ยังควรหารือการเก็บเซลล์สืบพันธุ์ เพราะอาจต้องใช้การรักษาอื่นหาก refractory/relapse

จุดที่มีผลต่อการตัดสินใจมาก: แยก contiguous extranodal extension ออกจาก disseminated disease ให้ถูกต้อง ยืนยัน PET findings ที่คลุมเครือหากจะเปลี่ยนแผนรักษา และแบ่ง early-stage risk ด้วยระบบเดียวกันอย่างครบถ้วน

---

ยา	Toxicity สำคัญ
Doxorubicin	Cardiotoxicity, cytopenias
Bleomycin	Pulmonary toxicity
Vinblastine	Neuropathy, cytopenias
Dacarbazine	Nausea/vomiting, chemical phlebitis