Cushing syndrome

Cushing syndrome

สาเหตุและพยาธิสรีรวิทยา

Cushing syndrome หมายถึงกลุ่มอาการจาก glucocorticoid excess ส่วน Cushing disease หมายถึงโรคที่เกิดจาก pituitary ACTH-secreting adenoma โดยเฉพาะ

สาเหตุที่พบบ่อยที่สุดโดยรวมคือ exogenous glucocorticoids หากพิจารณาเฉพาะ endogenous Cushing syndrome ประมาณ 80% เป็น ACTH-dependent และ 20% เป็น ACTH-independent

การจำแนกสาเหตุ

กลุ่ม	สาเหตุสำคัญ	ลักษณะฮอร์โมนและต่อมหมวกไต
Exogenous glucocorticoids	ยารับประทาน ฉีด ทา สูด รวมถึงสมุนไพร/อาหารเสริมที่ผสม steroid	ACTH ต่ำ, endogenous cortisol ต่ำ และ bilateral adrenal atrophy
ACTH-dependent	Pituitary adenoma, ectopic ACTH, ectopic CRH	ACTH สูงหรือ “ปกติอย่างไม่เหมาะสม” เมื่อเทียบกับ cortisol ที่สูง → bilateral adrenal hyperplasia
ACTH-independent	Adrenal adenoma/carcinoma, PPNAD, bilateral macronodular adrenal hyperplasia	Autonomous cortisol secretion → กด circulating ACTH

สัดส่วนต่อไปนี้อ้างอิง endogenous Cushing syndrome ไม่รวมผู้ใช้ glucocorticoid จากภายนอก

1. ACTH-dependent Cushing syndrome

Cushing disease — ประมาณ 65–70%

• เกือบทั้งหมดเกิดจาก pituitary corticotroph adenoma มักเป็น microadenoma; macroadenoma พบประมาณ 5–10%
• ก้อนอาจเล็กจนไม่เห็นจาก imaging
• เซลล์ก้อนยังตอบสนองต่อ cortisol negative feedback บางส่วน แต่มี feedback set point สูงกว่าปกติ
• ACTH กระตุ้น adrenal ทั้งสองข้างให้โตและหลั่ง cortisol เพิ่มขึ้น
• สูญเสีย circadian rhythm โดยเฉพาะ cortisol ช่วงก่อนนอนที่ควรต่ำกลับสูง ดังนั้น morning cortisol อาจยังอยู่ในช่วงปกติได้
• บางรายกด ACTH/cortisol ได้ด้วย high-dose dexamethasone แต่มีผลทับซ้อนกับ ectopic ACTH จึงไม่ควรใช้ผลนี้เพียงอย่างเดียวแยกสาเหตุ

ข้อควรระวัง: ใน Cushing disease ที่มี adrenal hyperplasia มาก cortisol อาจกด ACTH จนอยู่ในช่วงต่ำหรือก้ำกึ่ง ทำให้เข้าใจผิดว่าเป็น primary adrenal disease ได้

Ectopic ACTH syndrome — ประมาณ 10–15%

แหล่งสำคัญคือ neuroendocrine tumors ของปอด ตับอ่อน และ thymus รวมถึง small-cell lung carcinoma

• โดยทั่วไปไม่ถูกกดด้วย cortisol หรือ dexamethasone
• Bronchial neuroendocrine tumor บางรายอาจตอบสนองต่อ dexamethasone คล้าย pituitary disease
• Small-cell lung carcinoma อาจมี biochemical hypercortisolism โดยไม่มีรูปลักษณ์ Cushingoid ชัดเจน
• ก้อนอาจหลั่ง POMC precursors มากร่วมด้วย

Ectopic CRH syndrome — <1%

Tumor-derived CRH → pituitary corticotroph hyperplasia → ACTH สูง → bilateral adrenal hyperplasia และ cortisol สูง บางก้อนหลั่งทั้ง CRH และ ACTH

การได้รับ exogenous ACTH ก็ทำให้ ACTH-dependent Cushing syndrome ได้ แต่พบได้น้อยมาก

2. ACTH-independent Cushing syndrome

Adrenocortical adenoma/carcinoma — รวมประมาณ 18–20%

Autonomous cortisol secretion → กด CRH/ACTH → normal corticotrophs และเนื้อ adrenal ที่ไม่ได้เป็นก้อนฝ่อลง

ลักษณะ	Cortisol-producing adenoma	Adrenocortical carcinoma
Steroidogenesis	ผลิต cortisol ได้ค่อนข้างมีประสิทธิภาพ	การผลิต steroid ต่อเซลล์ไม่มีประสิทธิภาพ แต่ก้อนมีมวลมาก
Androgens/precursors	DHEAS มักต่ำหรือปกติจาก ACTH suppression; บางรายหลั่ง androgen ได้	มักมี androgens และ steroid precursors สูงร่วมอย่างไม่ได้สัดส่วน
นัยสำคัญ	มักเป็น cortisol excess เด่น	การหลั่ง steroid หลายชนิดร่วมกันชวนสงสัย carcinoma แต่ไม่ใช้ยืนยันเพียงอย่างเดียว

Primary pigmented nodular adrenocortical disease — PPNAD

• เป็น bilateral adrenal micronodular disease พบทั้ง sporadic และ familial
• สัมพันธ์กับ Carney complex
• ลักษณะร่วมของ Carney complex ได้แก่ lentigines/blue nevi, myxomas โดยเฉพาะ atrial myxoma และเนื้องอก endocrine/nonendocrine หลายชนิด

Bilateral macronodular adrenal hyperplasia — BMAH

• ต่อมหมวกไตโตทั้งสองข้างและมีหลาย nodules
• กลไกสำคัญ ได้แก่ aberrant hormone receptors, ARMC5/KDM1A variants และ intra-adrenal ACTH production
• Cortisol อาจถูกกระตุ้นผ่าน receptors ของ GIP, vasopressin, serotonin, β-adrenergic agonists หรือ LH/hCG
• แม้มี ACTH ผลิตภายใน adrenal แต่ circulating ACTH มักถูกกด จึงยังจัดอยู่ในกลุ่ม ACTH-independent ทางคลินิก
• ต้องแยกจาก bilateral nodular adrenal enlargement ที่เป็นผลตามมาจาก pituitary ACTH excess

3. Iatrogenic และ factitious Cushing syndrome

ต้องซักประวัติ steroid ทุกช่องทาง รวมถึงยาทา ยาสูด ยาฉีด สมุนไพร อาหารเสริม และครีมที่ไม่ทราบส่วนประกอบ

• Exogenous glucocorticoid → กด CRH/ACTH → bilateral adrenal atrophy
• ผู้ป่วยอาจมี Cushingoid appearance แต่ serum/salivary cortisol และ urinary cortisol ต่ำ
• ข้อยกเว้นสำคัญคือการได้รับ hydrocortisone ซึ่งก็คือ cortisol ทำให้รูปแบบผลตรวจต่างออกไป
• Ritonavir ลดการกำจัด inhaled steroid บางชนิด จึงเพิ่มความเสี่ยง systemic glucocorticoid effects
• Megestrol acetate และ high-dose medroxyprogesterone มี glucocorticoid activity และทำให้เกิดกลุ่มอาการได้
• Factitious Cushing syndrome หมายถึงการใช้ glucocorticoid โดยปกปิดประวัติ

4. Non-neoplastic hypercortisolism หรือ pseudo-Cushing

ภาวะ hypercortisolism ที่ไม่ได้เกิดจาก autonomous tumor อาจมีลักษณะคล้าย Cushing syndrome และต้องพิจารณาแยกก่อนสรุปโรค

ลักษณะที่มักไม่เด่นเท่า true Cushing syndrome ได้แก่ easy bruising, ผิวบางเปราะ และ proximal muscle atrophy/weakness อย่างไรก็ตาม อาการอย่างเดียวไม่เพียงพอสำหรับแยกโรค

จุดสำคัญในการประเมิน: เริ่มจากค้นหา exogenous steroid → ยืนยัน endogenous hypercortisolism → จึงใช้ ACTH และการตรวจเพิ่มเติมระบุสาเหตุ โดย ACTH ที่อยู่ในช่วงอ้างอิงอาจผิดปกติได้ หาก cortisol สูงแต่ ACTH ไม่ถูกกด

---

อาการและภาวะแทรกซ้อน

เกิดจากการสัมผัส glucocorticoid มากเรื้อรัง อาการขึ้นกับความรุนแรงและระยะเวลาของ cortisol excess รวมถึง androgen/ACTH ที่สูงร่วมด้วย การวินิจฉัยมักยากเพราะ obesity, hypertension และเบาหวานพบได้ทั่วไป

จุดชวนสงสัยสำคัญคือ มีหลายอาการเกิดร่วมกันและรุนแรงขึ้นเรื่อย ๆ โดยเฉพาะ ผิวบาง ช้ำง่าย รอยแตกลายม่วงกว้าง และกล้ามเนื้อต้นแขนขาอ่อนแรง ไม่จำเป็นต้องอ้วนหรือมีรูปลักษณ์ Cushingoid ครบทุกอย่าง

ลักษณะทางคลินิกที่ควรให้ความสำคัญ

Mnemonic: หน้าจันทร์แรม – แก้มอ้อยเชื่อม - เอื้อมไม่ไหว – ยายมีหนวด – ปวดกระดูก – ลูกทะเล – เท่เหมือนควาย – ลายหน้าท้อง – หมองสกิน – กินจนอ้วน - ด่วน mismens – เด่น pressure - เจอ RC - ขี่ immune - wound healing – addicting steroid - คอยให้โต - โผล่ PU - ดู coag - แฝงจิตเพ้อ - เฮ้อ pancreatitis

ระบบ	ลักษณะสำคัญ
รูปร่าง/ไขมัน	น้ำหนักเพิ่ม, central adiposity, moon face, supraclavicular fat pads, dorsocervical fat pad ร่วมกับแขนขาลีบ
ผิวหนัง	Easy bruising, ผิวบางเปราะ, wide reddish-purple striae, แผลหายช้า/แผลผ่าตัดแยก
กล้ามเนื้อ	Proximal muscle wasting/weakness ลุกจากเก้าอี้หรือท่านั่งยองและขึ้นบันไดยาก
กระดูก	Osteoporosis, vertebral compression และ fragility fractures แม้อายุน้อย
หัวใจ/เมแทบอลิซึม	Hypertension, dyslipidemia, hyperglycemia และความเสี่ยง VTE เพิ่ม
สืบพันธุ์	ประจำเดือนผิดปกติ, libido ลดลง; อาจมี androgen excess ในหญิง
จิตประสาท	Depression, irritability, anxiety, insomnia และความจำ/การคิดลดลง
ภูมิคุ้มกัน	ติดเชื้อง่าย; severe hypercortisolism เสี่ยง opportunistic infections

1. ผิวหนัง: ช่วยแยกจาก obesity ทั่วไป

• ช้ำง่ายหลังบาดเจ็บเล็กน้อย หรือมี ecchymosis มากบริเวณเจาะเลือด จาก connective tissue breakdown
• รอยแตกลายกว้างสีแดงม่วง พบบ่อยที่หน้าท้อง สีข้าง เต้านม สะโพก และต้นแขนขา
• ผิวบางจนเห็นหลอดเลือด เปราะและฉีกจาก adhesive tape ได้; แผลหายช้า
• อาจมี fungal skin infections
• Hyperpigmentation เกิดจาก ACTH สูง ไม่ใช่ cortisol จึงพบเด่นใน ectopic ACTH รองลงมาคือ pituitary disease และไม่ใช่ลักษณะที่คาดจาก cortisol-producing adrenal tumor ซึ่ง ACTH ถูกกด

2. รูปร่างและการเจริญเติบโต

• ผู้ใหญ่ส่วนใหญ่น้ำหนักเพิ่ม แต่ BMI ปกติไม่ตัดโรค และบางรายมีเพียง central fat redistribution
• Adrenal carcinoma หรือ ectopic ACTH อาจมาด้วย น้ำหนักลดและ catabolic features มากกว่าอ้วน
• ในเด็ก ลักษณะสำคัญคือ น้ำหนักเพิ่มแต่ height velocity ลดลง/ส่วนสูงตก percentile ควรประเมิน Cushing syndrome
• เด็กบางรายไม่มี obesity จึงต้องดู growth chart ร่วมด้วย

3. หัวใจ เมแทบอลิซึม และ hypokalemia

• Hypertension พบเกือบ 80%
• Overt hyperglycemia ประมาณ 20–45%; glucose intolerance อีกประมาณ 10–20%
• ไม่แนะนำคัดกรองผู้ป่วยเบาหวานทุกราย หากไม่มีลักษณะอื่นชวนสงสัย
• ความเสี่ยง MI, stroke และ cardiovascular mortality เพิ่ม และอาจยังสูงแม้โรคสงบ
• Heart failure/dilated cardiomyopathy พบได้ แต่ไม่ใช่อาการที่พบบ่อย

Severe hypertension + hypokalemia ชวนคิดถึง severe hypercortisolism โดยเฉพาะ ectopic ACTH

กลไกคือ cortisol มากจนเกินความสามารถของ renal 11β-HSD2 ที่เปลี่ยน cortisol เป็น cortisone → cortisol กระตุ้น mineralocorticoid receptor → ความดันสูงและสูญเสีย potassium ทางไต ภาวะ hypokalemia ยังทำให้กล้ามเนื้ออ่อนแรงมากขึ้น

4. Venous thromboembolism

• เป็น hypercoagulable state จาก clotting factors โดยเฉพาะ factor VIII/vWF เพิ่ม และ fibrinolysis ลดลง
• เสี่ยงทั้งก่อนรักษาและช่วงหลังผ่าตัด โดยเฉพาะเมื่อมี reduced mobility, obesity, severe infection หรือประวัติโรคหลอดเลือด
• ต้องประเมิน thromboprophylaxis ในผู้ป่วยนอนโรงพยาบาลและรอบผ่าตัดตามความเสี่ยงรายบุคคล
• ผู้ป่วยที่มีหอบ เจ็บหน้าอก หรือขาบวม ต้องไม่อธิบายอาการทั้งหมดด้วย obesity หรือ myopathy

5. กระดูกและกล้ามเนื้อ

• Cortisol ทำให้ muscle protein catabolism → proximal weakness และแขนขาลีบ
• Osteoporosis เกิดจาก bone formation ลด, bone resorption เพิ่ม และ calcium balance ผิดปกติ
• อาจมาด้วย ปวดหลัง กระดูกสันหลังยุบ ซี่โครงหัก หรือ insufficiency fracture
• อาจมี hypercalciuria/นิ่ว; hypercalcemia พบได้น้อยมาก
• Osteonecrosis ของ femoral head พบได้แต่ไม่บ่อยใน endogenous disease
• Bone density ดีขึ้นหลังควบคุมโรค แต่อาจใช้เวลาหลายปี

6. ระบบสืบพันธุ์และ androgen excess

• หญิงมี oligomenorrhea/amenorrhea จาก cortisol กด GnRH–LH/FSH axis ไม่จำเป็นต้องเกิดจาก androgen สูง
• Hirsutism และสิวสัมพันธ์กับ androgen excess ไม่ใช่ cortisol โดยตรง
• Virilization รวดเร็วหรือรุนแรง เช่น เสียงทุ้ม ผมบางแบบชาย และ clitoromegaly ชวนสงสัย androgen-secreting adrenal carcinoma
• Libido ลดลงพบได้บ่อย

7. จิตประสาทและการติดเชื้อ

• อาการทางจิตเวชพบมากกว่าครึ่ง: depression, emotional lability, irritability และ anxiety; บางรายมี mania หรือ psychosis
• ประเมิน suicide risk เมื่อมี depression รุนแรง
• Short-term memory และ cognitive function อาจลดลง และฟื้นไม่เต็มที่หลัง remission
• Cortisol กดภูมิคุ้มกัน ทำให้ติดเชื้อง่าย โดยเฉพาะ severe/ectopic ACTH syndrome
• Neutrophilia ไม่ได้หมายความว่าภูมิคุ้มกันดี เพราะเกิดจาก glucocorticoid-induced demargination ได้
• รายรุนแรงต้องนึกถึงทั้ง bacterial และ opportunistic infections

พยากรณ์โรคและประเด็นสำหรับ ER

meta-analysis พบอัตราตายโดยรวมประมาณ 3 เท่าของประชากรทั่วไป สาเหตุสำคัญคือโรคหลอดเลือด/VTE และการติดเชื้อ

ในผู้ป่วยที่สงสัยหรือทราบว่าเป็น Cushing syndrome ให้ความสำคัญกับ severe infection, PE/DVT, hypokalemia, uncontrolled hypertension/hyperglycemia, fragility fracture และภาวะจิตเวชรุนแรง แม้รูปลักษณ์ Cushingoid จะไม่เด่นชัดก็ตาม

---

การตรวจยืนยันภาวะ hypercortisolism

ลำดับการประเมิน: สงสัยจากอาการ → ตัด exogenous glucocorticoids และปัจจัยรบกวน → ตรวจยืนยัน hypercortisolism → จึงตรวจหาสาเหตุ

การวินิจฉัย overt endogenous Cushing syndrome อาศัย first-line tests ต่างชนิดกันอย่างน้อย 2 ชนิดที่ผิดปกติชัดเจน ร่วมกับการแยก physiologic hypercortisolism ไม่วินิจฉัยจากผลผิดปกติเพียงครั้งเดียว

ใครควรได้รับการตรวจ

• มีหลายอาการเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ โดยเฉพาะ facial plethora, proximal myopathy, ช้ำง่าย และรอยแตกลายแดงม่วงกว้าง >1 cm
• มีโรคที่ผิดปกติสำหรับอายุ เช่น osteoporosis หรือ hypertension ในคนอายุน้อย
• Resistant hypertension หรือ osteoporosis รุนแรงที่อธิบายไม่ได้
• Adrenal incidentaloma โดยใช้แนวทางประเมิน autonomous cortisol secretion โดยเฉพาะ

ก่อนตรวจ: ซักประวัติ steroid ทุกช่องทาง

ครอบคลุมยารับประทาน ฉีด สูด พ่นจมูก ทาผิว ครีม สมุนไพรและอาหารเสริม รวมถึงยาที่มี glucocorticoid activity เช่น megestrol acetate

• Exogenous steroid อาจทำให้มี Cushingoid appearance แต่ ACTH และ endogenous cortisol ต่ำ
• ระวัง ritonavir–glucocorticoid interaction ซึ่งเพิ่ม systemic steroid exposure
• หากระบุได้ว่าเกิดจาก exogenous steroid ไม่ควรเข้าสู่ชุดตรวจหา endogenous Cushing syndrome ตามปกติ

First-line tests

การตรวจ	วิธีตรวจ	การแปลผลและข้อจำกัด
Bedtime/late-night salivary cortisol	เก็บก่อนนอน อย่างน้อย 2 คืนต่างวัน	สูงกว่า assay-specific ULN ถือว่าผิดปกติ; ไม่เหมาะกับ shift work หรือนอนผิดเวลา
24-hour urinary free cortisol — UFC	เก็บปัสสาวะครบ 24 ชั่วโมง อย่างน้อย 2 ครั้ง พร้อมประเมิน urine creatinine	>ULN เป็นผลผิดปกติ; >3×ULN สนับสนุนมาก แต่ยังต้องมีอีก test ยืนยัน
1-mg overnight DST	Dexamethasone 1 mg PO เวลา 23:00–24:00 น. → serum cortisol 08:00 น.	<1.8 µg/dL หรือ <50 nmol/L ถือว่ากดได้; ค่าที่ไม่กดต้องประเมินต่อ

UFC หรือ salivary cortisol ที่ตรวจซ้ำสองครั้งยังนับเป็น การตรวจชนิดเดียว การยืนยันต้องอาศัยผลจากอีกชนิดร่วมด้วย

1. Bedtime salivary cortisol

ตรวจการสูญเสีย nocturnal cortisol nadir เก็บที่บ้านได้และสะดวกสำหรับตรวจซ้ำ โดยเฉพาะสงสัย cyclic disease

• ใช้ช่วงอ้างอิงของห้องปฏิบัติการนั้น ไม่มี cutoff เดียวใช้ได้กับทุก assay
• ไม่เหมาะกับผู้มีเวลานอนแปรปรวนหรือทำงานเป็นกะ
• อาจมี false positive ในผู้สูงอายุที่มีเบาหวาน/ความดันสูง
• หากสงสัยโรคเป็นช่วง อาจต้องเก็บหลายคืนตลอดหลายสัปดาห์

2. 24-hour UFC

สะท้อน free cortisol โดยรวมตลอดวัน ไม่ขึ้นกับ cortisol-binding globulin (CBG)

• ต้องเก็บครบ 24 ชั่วโมง และใช้ urine creatinine ช่วยตรวจความครบถ้วน
• สูงเล็กน้อย <3×ULN ยังไม่จำเพาะ อาจเป็น pseudo-Cushing
• ดื่มน้ำมาก/ปัสสาวะปริมาณมาก โดยเฉพาะ >3 L/day อาจทำให้ค่าสูงขึ้น
• Mild หรือ cyclic Cushing และ MACS อาจมี UFC ปกติ
• ไตเสื่อมทำให้ UFC ต่ำลง จึงไม่เหมาะใช้ใน CKD

3. Low-dose dexamethasone suppression test

ข้อดีคือทำง่าย แต่ต้องพิจารณา CBG และยาที่รบกวน dexamethasone metabolism

• Oral estrogen/ยาคุมชนิดมี estrogen → CBG สูง → total cortisol สูง → false positive
  เลือกตรวจ UFC/salivary cortisol แทน หรือพิจารณาหยุด estrogen 6 สัปดาห์ หากเหมาะสม
• ยากันชักบางชนิดเพิ่ม dexamethasone clearance → กด cortisol ไม่ได้ทั้งที่ไม่มีโรค
• หากผลไม่สอดคล้อง อาจตรวจ serum dexamethasone level พร้อม cortisol เพื่อประเมินการได้รับยาและ metabolism
• DST ผิดปกติเพียงอย่างเดียวไม่ยืนยัน overt Cushing syndrome
• High-dose DST ไม่ใช่การตรวจคัดกรอง/ยืนยันว่ามี Cushing syndrome แต่เป็นการตรวจในขั้นหาสาเหตุภายหลัง

ทางเลือกคือ 48-hour low-dose DST: dexamethasone 0.5 mg ทุก 6 ชั่วโมง รวม 8 doses ใช้เกณฑ์ cortisol suppression <1.8 µg/dL

แนวทางตามผลตรวจ

สถานการณ์	ขั้นตอนต่อไป
สงสัยต่ำ + initial test ปกติ	โดยทั่วไปไม่ต้องตรวจต่อ ยกเว้นอาการเพิ่มหรือสงสัย cyclic disease
สงสัยสูง แม้ initial test ปกติ	ส่ง endocrinologist และตรวจเพิ่มเติม/ตรวจซ้ำ
มีอย่างน้อย 1 ผลผิดปกติ	ทบทวน steroid, pseudo-Cushing และปัจจัยรบกวน แล้วตรวจซ้ำหรือใช้ first-line test อีกชนิด
ต่างชนิด ≥2 tests ผิดปกติชัด และตัด physiologic causes แล้ว	ยืนยัน hypercortisolism และเข้าสู่ขั้นหาสาเหตุ
ต่างชนิด 2 tests ปกติ	Cushing syndrome ไม่น่าเป็น ยกเว้น cyclic disease หรืออาการดำเนินต่อ
ผลก้ำกึ่งหรือขัดแย้งกัน	ติดตามและตรวจซ้ำ ไม่รีบสรุปหรือตัดโรค

Pseudo-Cushing / physiologic hypercortisolism

ปัจจัยที่ทำให้ผลตรวจผิดปกติได้ ได้แก่ acute illness, hospitalization/surgery, pain, severe depression, poorly controlled DM, severe obesity/PCOS, OSA, alcohol use/withdrawal และ pregnancy

ควรรักษาหรือให้ปัจจัยดังกล่าวสงบแล้วประเมินซ้ำตามบริบท โดยเฉพาะเมื่อผลสูงเพียงเล็กน้อย การมีภาวะเหล่านี้ ไม่ได้ตัด true Cushing syndrome หากมีอาการจำเพาะร่วมด้วย

เลือก test ในสถานการณ์พิเศษ

สถานการณ์	การตรวจที่เหมาะกว่า
Adrenal incidentaloma / สงสัย MACS	1-mg DST; UFC อาจปกติ และต้องแปลผลแยกจาก overt Cushing
สงสัย cyclic Cushing	Serial salivary cortisol หรือ UFC โดยเฉพาะช่วงมีอาการ
CKD	1-mg DST แทน UFC
ตั้งครรภ์	UFC หรือ salivary cortisol ภายใต้การแปลผลเฉพาะการตั้งครรภ์; หลีกเลี่ยง DST
ทำงานเป็นกะ/เวลานอนไม่สม่ำเสมอ	เลือก UFC หรือ DST ตามปัจจัยรบกวนอื่น
ใช้ oral estrogen หรือยาที่เพิ่ม dexamethasone clearance	เลือก UFC/salivary cortisol หากเหมาะสม

สำหรับ ER: ความเจ็บป่วยเฉียบพลัน ความเจ็บปวด และความเครียดจากการนอนโรงพยาบาลรบกวนผลตรวจได้ จึงควรวางแผนยืนยันในช่วงที่เหมาะสม และไม่ใช้ cortisol สูงเพียงค่าเดียวสรุปว่าเป็น Cushing syndrome

---

การตรวจหาสาเหตุ (ใช้หลังยืนยัน endogenous hypercortisolism แล้ว)

ขั้นแรกตรวจ plasma ACTH → แยก ACTH-independent จาก ACTH-dependent → จึงเลือก imaging และการตรวจเฉพาะทาง ไม่ควรสรุปสาเหตุจากก้อนที่พบในภาพเพียงอย่างเดียว เพราะอาจเป็น incidentaloma

1. Plasma ACTH: จุดแยกสำคัญ

ควรตรวจ อย่างน้อย 2 วันต่างกัน เพราะ ACTH หลั่งเป็นช่วง และแปลผลขณะมี hypercortisolism

ACTH	การแปลผลตามเอกสาร	ขั้นตอนต่อไป
<10 pg/mL	สนับสนุน ACTH-independent	Thin-section adrenal CT
>20 pg/mL	สนับสนุน ACTH-dependent	แยก pituitary จาก ectopic ACTH
10–20 pg/mL	ก้ำกึ่ง	ยืนยัน sustained hypercortisolism และตรวจ ACTH ซ้ำ; ใช้ข้อมูลเสริม

กรณี ACTH ก้ำกึ่ง

• เก็บ UFC หรือ bedtime salivary cortisol รายสัปดาห์ 4–6 สัปดาห์ แล้วตรวจ ACTH ซ้ำระหว่างมี hypercortisolism ชัดเจน
• DHEAS ต่ำตามช่วงอายุ สนับสนุน adrenal source; ค่าปกติ/สูงสนับสนุน ACTH-dependent แต่ไม่ใช้ตัดสินลำพัง
• อาจใช้ DDAVP/CRH stimulation เพิ่มเติมในศูนย์เฉพาะทาง; ไม่ตอบสนองไม่ได้ตัด Cushing disease
• Mild/cyclic adrenal Cushing อาจกด ACTH ไม่เต็มที่ จนดูเหมือน ACTH-dependent

2. ACTH-dependent: pituitary หรือ ectopic?

ส่วนใหญ่เป็น Cushing disease แต่ไม่มี noninvasive test ใดแม่นยำพอใช้เพียงอย่างเดียว จึงต้องประเมินผลฮอร์โมนร่วมกับ pituitary MRI ± inferior petrosal sinus sampling (IPSS)

การตรวจ	ผลที่สนับสนุน pituitary source	ข้อจำกัด
Pituitary MRI with contrast	พบก้อนที่สอดคล้องกับผลฮอร์โมน	MRI ปกติไม่ตัดโรค; ก้อนเล็กอาจเป็น incidentaloma
High-dose DST	Cortisol ลดลงหลัง dexamethasone	Cushing disease บางรายไม่กด และ ectopic NET บางรายกดได้
DDAVP stimulation	ACTH/cortisol เพิ่มหลัง stimulation	Cushing disease ได้ถึงประมาณ 20% อาจไม่ตอบสนอง
CRH stimulation	ACTH/cortisol เพิ่ม	มีผลทับซ้อน; เอกสารระบุข้อจำกัดด้านการเข้าถึง CRH
IPSS	มี central-to-peripheral ACTH gradient	ต้องทำขณะ hypercortisolemic และตรวจสอบความถูกต้องของ catheterization

High-dose DST ตามเอกสาร: dexamethasone 8 mg PO เวลา 23:00–24:00 น. แล้วตรวจ serum cortisol เช้าวันถัดไป
เป็นการตรวจ แยกสาเหตุหลังยืนยัน Cushing syndrome ไม่ใช่การตรวจยืนยันว่ามี hypercortisolism และไม่ควรใช้ผล suppression เพียงอย่างเดียววินิจฉัย pituitary source

ลักษณะที่ชวนสงสัย ectopic ACTH ได้แก่ เริ่มอาการเร็ว, cortisol/UFC และ ACTH สูงมาก ร่วมกับ hypokalemia แต่ไม่จำเพาะ

3. Inferior petrosal sinus sampling — IPSS

ใช้แยก pituitary ACTH secretion จาก ectopic source โดยเก็บ ACTH จาก inferior petrosal sinuses ทั้งสองข้างเทียบกับ peripheral blood ก่อนและหลัง stimulation

ข้อบ่งชี้สำคัญ

• MRI ไม่พบก้อน หรือพบก้อนเล็กและยังระบุสาเหตุไม่ได้
• ผล biochemical tests กับ imaging ขัดแย้งกัน
• เคยผ่าตัด pituitary แล้วโรคไม่ดีขึ้นและยังไม่ชัดว่าเป็น pituitary source
• เคยทำ IPSS แต่เทคนิคไม่สมบูรณ์ หรือทำขณะไม่มี hypercortisolism

ใช้ 6 mm เป็นจุดประกอบการตัดสินใจ: ก้อน >6 mm ร่วมกับผล noninvasive tests สอดคล้องอาจไม่ต้องทำ IPSS แต่แนวทางในก้อนเล็ก/MRI ปกติขึ้นกับความเชี่ยวชาญและความเห็นของแต่ละศูนย์

เกณฑ์ central-to-peripheral ACTH ratio

ช่วงตรวจ	สนับสนุน pituitary source
ก่อน stimulation	≥2
หลัง CRH หรือ DDAVP	≥3

• CRH 1 µg/kg IV สูงสุด 100 µg หรือ DDAVP 10 µg IV เมื่อใช้แทน CRH
• ความแม่นยำโดยรวมสูงประมาณ 95% ในข้อมูลที่ใช้ CRH แต่ไม่สมบูรณ์
• ต้องยืนยัน active hypercortisolism ก่อนทำ โดยเฉพาะ cyclic disease มิฉะนั้น normal corticotrophs อาจทำให้แปลผลผิด
• ผลลบต้องทบทวน catheter position และ venous drainage; prolactin normalization อาจช่วยประเมินความน่าเชื่อถือ
• ไม่ใช้ IPSS เพื่อระบุซ้าย–ขวาอย่างเด็ดขาด เพราะ lateralization แม่นยำเพียงประมาณ 69–71%
• มีความเสี่ยง hematoma, thrombosis และ neurologic complications ที่พบได้น้อย จึงควรทำในศูนย์มีประสบการณ์

4. หากสนับสนุน ectopic ACTH: ค้นหาก้อน

• เริ่ม thin-slice chest CT ประมาณ 1–2 mm เพราะแหล่งส่วนใหญ่อยู่ในทรวงอก เช่น bronchial/thymic NET หรือ small-cell lung cancer
• เพิ่ม abdominal CT/MRI เพื่อหา pancreatic NET, pheochromocytoma หรือ metastases
• ใช้ ⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT ± ¹⁸F-DOPA PET/CT เสริมเมื่อก้อนยังไม่ชัดหรือช่วยยืนยันตำแหน่ง
• ตรวจคอ/เชิงกรานตามบริบทหรือจุดที่ functional imaging ชี้เป้า
• Functional uptake ไม่ได้ยืนยันว่าเป็น ACTH-secreting tumor ต้องเทียบกับ anatomic imaging และข้อมูลทางคลินิก
• เอกสารไม่แนะนำ FDG-PET เป็น routine สำหรับค้นหา occult ectopic ACTH tumor

5. ACTH-independent: ประเมิน adrenal source

ทำ thin-section adrenal CT โดยมี unenhanced images เพื่อประเมิน attenuation เป็น Hounsfield units

ลักษณะ	ความหมาย
ก้อน homogeneous และ unenhanced attenuation ≤10 HU	สนับสนุน lipid-rich adenoma
Necrosis, hemorrhage, calcification หรือก้อนที่มีลักษณะน่าสงสัย	ต้องประเมิน adrenocortical carcinoma เพิ่ม
Bilateral macronodular enlargement	พิจารณา PBMAH แต่ ACTH-dependent disease เรื้อรังก็ทำให้ adrenal โตสองข้างได้
Micronodular disease	พิจารณา PPNAD และประเมิน Carney complex

• ก้อนที่ไม่ใช่ lipid-rich adenoma อาจต้องใช้ adrenal imaging เพิ่มเติมเพื่อจำแนก
• Androgen/steroid precursors สูงร่วมสนับสนุนความสงสัย carcinoma
• Bilateral masses ต้องประเมินว่าทั้งสองข้างสร้างฮอร์โมน หรือข้างหนึ่งเป็น incidentaloma
• หากสงสัย carcinoma ให้ staging และประเมินโดยทีมเฉพาะทาง

ข้อผิดพลาดที่ควรหลีกเลี่ยง: หาแหล่งก้อนก่อนยืนยัน hypercortisolism, ใช้ ACTH ก้ำกึ่งเพียงค่าเดียว, ถือว่า MRI พบ microadenoma เท่ากับ Cushing disease และถือว่า IPSS ไม่มี gradient เท่ากับ ectopic ACTH โดยไม่ทบทวนคุณภาพการตรวจ

---

การรักษา

หลักการคือรักษาที่ต้นเหตุ โดยควบคุม cortisol excess และภาวะแทรกซ้อนควบคู่กัน ไม่ควรรอให้การตรวจหาสาเหตุเสร็จทั้งหมดหาก hypercortisolism รุนแรงจนคุกคามชีวิต

เป้าหมาย ได้แก่ cortisol กลับปกติ อาการดีขึ้น กำจัดก้อน และลดโอกาสเกิด permanent hormone deficiency หรือจำเป็นต้องใช้ยาระยะยาว

การรักษาตามสาเหตุ

สาเหตุ	การรักษาหลัก	เมื่อรักษาหลักไม่ได้ผล/ทำไม่ได้
Exogenous glucocorticoid	ลดและหยุด steroid อย่างเป็นขั้นตอนตามโรคเดิมและ HPA-axis suppression	ปรับการรักษาโรคเดิมเพื่อลด steroid exposure
Cushing disease	Transsphenoidal pituitary surgery โดยศัลยแพทย์มีประสบการณ์	ยาควบคุม cortisol, ผ่าตัดซ้ำ/รังสีรักษาตามบริบท หรือ bilateral adrenalectomy
Ectopic ACTH/CRH	ผ่าตัดก้อนต้นเหตุหากตัดได้	Steroidogenesis inhibitors และรักษามะเร็ง; บางรายพิจารณา bilateral adrenalectomy
Cortisol-producing adrenal adenoma	Unilateral adrenalectomy	ยาลด cortisol ระหว่างเตรียมผ่าตัดตามความจำเป็น
Adrenocortical carcinoma	รักษาตามระยะและความสามารถในการตัดก้อน ร่วมกับควบคุม cortisol	การรักษามะเร็งและยาควบคุมฮอร์โมน
PPNAD / bilateral adrenal hyperplasia	มักต้องพิจารณา bilateral adrenalectomy โดยปรับตามชนิดโรค	ยาลด cortisol; BMAH บางรายอาจตอบสนองต่อ aberrant receptor blockade

1. รักษาภาวะแทรกซ้อนตั้งแต่เริ่มประเมิน

• ควบคุม hypertension, diabetes และ hypokalemia
• ประเมินและรักษา osteoporosis/fragility fractures
• เฝ้าระวัง bacterial และ opportunistic infections
• พิจารณา VTE prophylaxis โดยเฉพาะรอบผ่าตัด ตามความเสี่ยงเลือดออกและแนวทางของทีมรักษา
• ประเมินสุขภาพจิตและ suicide risk ตามข้อบ่งชี้

การรักษาโรคร่วมต้องดำเนินต่อหลัง remission และลด/หยุดเมื่อประเมินแล้วว่าความผิดปกตินั้นหายจริง

2. Cushing disease

Transsphenoidal surgery เป็น first-line

• ในมือผู้เชี่ยวชาญ initial remission ประมาณ 70–80%
• เมื่อรวม late recurrence การหายระยะยาวประมาณ 60–70%
• การตัดเนื้อ pituitary มากขึ้นเพิ่มความเสี่ยง hypopituitarism จึงต้องชั่งกับโอกาสควบคุมโรค

ยามีบทบาทเมื่อรอผ่าตัด ผ่าตัดไม่ได้ หรือยังมีโรคหลังผ่าตัด

กลุ่มยา	บทบาท
Adrenal steroidogenesis inhibitors	ลดการสร้าง cortisol; ใช้ได้ทั้ง bridge therapy และควบคุมระยะยาว
Pituitary-directed drugs เช่น cabergoline, pasireotide	ลด ACTH; รายงาน UFC ปกติประมาณ 20–40% โดยเฉพาะโรคไม่รุนแรง
Mifepristone	ต้าน glucocorticoid receptor; มีบทบาทควบคุม hyperglycemia ในผู้ที่ผ่าตัดไม่ได้หรือผ่าตัดไม่สำเร็จ
Mitotane	Adrenolytic agent ใช้ในบางบริบท

Pituitary radiotherapy

• ใช้ใน persistent/recurrent disease บางราย โดยเลือกวิธีตามขนาดและตำแหน่งก้อน
• ผลเกิดช้า หลายเดือนถึงหลายปี จึงต้องให้ยาควบคุม cortisol ระหว่างรอ
• Stereotactic radiosurgery สะดวกและจำกัดบริเวณฉาย แต่ก้อนใกล้ optic apparatus หรือก้อนใหญ่ อาจเหมาะกับ fractionated RT มากกว่า
• ต้องติดตาม hypopituitarism และ recurrence ระยะยาว

Bilateral adrenalectomy

• ควบคุมแหล่งสร้าง cortisol ได้อย่างเด็ดขาด แต่ ไม่ได้กำจัด pituitary tumor
• ทำให้เกิด permanent primary adrenal insufficiency → ต้องใช้ glucocorticoid และ mineralocorticoid ตลอดชีวิต
• ใน Cushing disease ต้องติดตาม corticotroph tumor progression/Nelson syndrome

3. Ectopic ACTH/CRH

• หากก้อนตัดได้ การผ่าตัดเป็นทางเลือกที่ดีที่สุด
• หากยังหาก้อนไม่พบ ให้ยาควบคุม cortisol พร้อมติดตามด้วย CT/MRI และ somatostatin receptor imaging เป็นระยะ
• ก้อนที่ตัดไม่ได้อาจใช้ steroidogenesis inhibitors ระยะยาว หรือ bilateral adrenalectomy ในรายเหมาะสม
• Somatostatin analog อาจลด ACTH ได้ในก้อนบางชนิด แต่ตอบสนองไม่สม่ำเสมอ
• พยากรณ์โรคขึ้นกับชนิดและระยะของก้อน รวมถึงความรุนแรงของ cortisol excess

4. Primary adrenal disease และการให้ steroid หลังผ่าตัด

Unilateral cortisol-producing adenoma: laparoscopic adrenalectomy โดยผู้มีประสบการณ์ให้โอกาสหายสูงมาก

หลังเอาก้อนออก ต่อมหมวกไตอีกข้างยังถูกกดและฝ่อ จึงต้องให้ glucocorticoid replacement แม้เหลือ adrenal อีกข้างอยู่

• อาจต้องใช้ replacement หลายเดือนถึงประมาณ 1 ปีหรือนานกว่า จน HPA axis ฟื้น
• ตัวอย่าง perioperative hydrocortisone 150–200 mg IV ใน 24 ชั่วโมงแรก แล้วลดลงตามอาการจนเป็นยารับประทาน โดยปรับเป็นรายบุคคล
• ผู้ป่วย MACS ที่มี HPA-axis suppression ก็อาจต้องได้รับ perioperative steroid coverage

PPNAD: bilateral adrenalectomy ให้ผลแน่นอนกว่า subtotal/unilateral surgery ซึ่งเสี่ยงกลับเป็นซ้ำ
BMAH: เลือกวิธีตามความรุนแรง ลักษณะสองข้าง และความเป็นไปได้ของการรักษาเฉพาะ receptor

5. หลังควบคุมโรคได้

• รูปลักษณ์และอาการทั่วไปค่อย ๆ ดีขึ้นใน 2–12 เดือน
• น้ำหนัก ความดัน และน้ำตาลดีขึ้น แต่อาจไม่กลับปกติทั้งหมด
• Bone density เริ่มฟื้นประมาณ 6 เดือน และดีขึ้นต่อเนื่องหลายปี
• Depression, cognitive impairment และคุณภาพชีวิตอาจยังผิดปกติ แม้ biochemical remission
• ต้องติดตาม adrenal insufficiency, pituitary deficiencies และ recurrence ตามสาเหตุและวิธีรักษา

ประเด็นสำหรับ ER: ผู้ป่วย severe Cushing อาจเสียชีวิตจาก infection, thromboembolism หรือ cardiovascular complications ก่อนตรวจหาสาเหตุเสร็จ ส่วนผู้ที่ใช้ steroid เรื้อรังหรือเพิ่งรักษาโรคสำเร็จ ต้องระวัง adrenal insufficiency โดยเฉพาะเมื่อหยุด steroid หรือมี acute illness