วันพุธที่ 1 ตุลาคม พ.ศ. 2568

Cystic Fibrosis (CF)

Cystic Fibrosis (CF)

Genetics & Pathogenesis

ภาพรวม (Introduction)

  • CF เป็น multisystem disease ที่มีความผิดปกติของการขนส่ง chloride และ sodium บน secretory epithelia → ทำให้มี เสมหะหนืดและเหนียว ในระบบทางเดินหายใจ, GI tract, pancreas, hepatobiliary system และ reproductive tract
  • Lung disease เป็นสาเหตุหลักของ morbidity และ mortality
  • การดำเนินโรคแตกต่างกันมาก (ตั้งแต่ทารกจนถึงผู้ใหญ่) แต่สุดท้ายมักนำไปสู่ chronic infection → progressive respiratory failure

พันธุกรรม (Genetics)

  • CFTR gene อยู่บน chromosome 7q → เข้ารหัส CFTR protein (regulated chloride channel)
  • CFTR protein มีโครงสร้าง:
    • 2 membrane-spanning domains (12 transmembrane segments)
    • 2 nucleotide-binding folds (NBFs)
    • R domain (phosphorylation dependent)
  • Pathogenic variants ต้องเป็น biallelic (homozygous/compound heterozygous) จึงเกิดโรคเต็มรูปแบบ
  • > 2000 variants; ที่พบบ่อยสุดคือ F508del (~90% ผู้ป่วยมีอย่างน้อยหนึ่ง allele, 50% homozygous)
  • CFTR mutation classes:
    • Class I: No protein (nonsense/frameshift; eg. G542X)
    • Class II: Misfolded protein → ไม่ไปถึง cell surface (eg. F508del)
    • Class III: Defective regulation (gating; eg. G551D)
    • Class IV: Decreased conductance (eg. R117H)
    • Class V/VI: Reduced amount or instability ของ protein
  • Class I–III → severe disease (pancreatic insufficiency, severe lung disease)
  • Class IV–V → milder phenotype (บางราย pancreatic sufficiency แต่เสี่ยง pancreatitis)

กลไกการเกิดโรค (Pathogenesis)

1.       Respiratory system

o   CFTR defect → electrolyte/water transport ผิดปกติ → mucus หนืด เคลียร์ยาก

o   Chronic infection: เริ่มจาก H. influenzae, S. aureus → ตามด้วย Pseudomonas aeruginosa (biofilm formation, alginate production, persistence, rapid decline in lung function)

o   Neutrophilic inflammation: neutrophil infiltration มาก แต่ ineffective → elastase, DNA, proteins เพิ่ม viscosity และ tissue damage → bronchiectasis

o   Inflammation เริ่มได้แม้ก่อน colonization (triggered by viral infection)

2.       Gastrointestinal & Hepatobiliary system

o   Pancreatic insufficiency: ขับ enzyme ไม่ออก → maldigestion, malabsorption → malnutrition

o   CFRD (Cystic fibrosis–related diabetes): จาก beta-cell loss และ dysfunction

o   Liver disease: bile thickening → biliary obstruction, fibrosis

o   Intestine: meconium ileus (15% neonates), distal intestinal obstruction syndrome (DIOS), intussusception, rectal prolapse

3.       Reproductive system

o   Obstructive azoospermia (95% males)

o   Infertility ในเพศชาย, subfertility ในเพศหญิง

4.       Sweat glands

o   Increased sweat chloride → ใช้ในการวินิจฉัย

Genetic Modifiers

  • ทำให้ phenotype แตกต่างกันในคนที่มี genotype เดียวกัน
  • ตัวอย่างที่มีหลักฐาน:
    • TGFB1 → severe lung disease
    • MBL2 deficiency → increased risk Pseudomonas, early mortality
    • TNF variants → susceptibility ต่อ infection
  • CFRD modifiers: SLC26A9, T2D-associated genes (eg. TCF7L2)
  • Meconium ileus modifiers: loci บน chromosome 4, 8, 11

Phenotypic Variability

  • Classic CF: multisystem, severe phenotype
  • CFTR-related disorder: heterozygous mutation + single-organ involvement (eg. chronic sinusitis, pancreatitis, congenital bilateral absence of vas deferens)
  • CFTR-related metabolic syndrome (CRMS/CFSPID): ผล newborn screen บวก แต่ phenotype/criteria ไม่ครบ

แนวคิดสำคัญต่อการรักษา

  • Genotype-phenotype correlation ไม่แน่นอน → การประเมินผู้ป่วยรายบุคคลสำคัญกว่า genotype เพียงอย่างเดียว
  • CFTR modulators (ivacaftor, tezacaftor, elexacaftor) → เปลี่ยน survival curve อย่างชัดเจน (median survival ↑)
  • การรักษาควรอิงตาม clinical status (growth, lung function, nutrition) ไม่ใช่ genotype เพียงอย่างเดียว

 

✅ Key Clinical Points สำหรับแพทย์

  • CFTR gene mutation → chloride channel defect → secretions หนืด
  • Pulmonary disease: chronic neutrophilic inflammation + Pseudomonas biofilm = progressive lung failure
  • GI & pancreas: malabsorption, CFRD, meconium ileus
  • Sweat chloride test = diagnostic hallmark
  • CFTR modulators ปรับ survival และคุณภาพชีวิตอย่างมาก โดยเฉพาะผู้ป่วย F508del และ gating mutations

Clinical manifestations & Diagnosis

Key points

  • CF คือ multisystem disorder จาก CFTR gene pathogenic variants → เสมหะ/สารคัดหลั่งหนืดผิดปกติใน lung, pancreas, hepatobiliary, intestine, reproductive tract และ sweat glands
  • อาการ “คลาสสิก”: chronic/recurrent pulmonary infection, pancreatic insufficiency, elevated sweat chloride
  • ผู้ป่วยจำนวนหนึ่งอาจมีอาการ mild/atypical หรือจำกัดอวัยวะเดียว → อย่าเพิกเฉย CF แม้มีอาการบางส่วนเท่านั้น

ระบาดวิทยา (Epidemiology)

  • ความชุกแตกต่างตามชาติพันธุ์ (US): ขาว 1:3200, Hispanic ~1:10,000, Black ~1:15,000, Asian ~1:30,000
  • อัตราการพบเพิ่มขึ้นทั่วโลกจาก newborn screening และการรู้จำเคสที่ mild/single-organ

คำจำกัดความสำคัญ (Definitions)

  • Cystic fibrosis (CF): อาการสอดคล้องใน > 1 ระบบ และ หลักฐาน CFTR dysfunction
  • CFTR-related disorder (CFTR-RD): โรคจำกัดอวัยวะเดียว + หลักฐานผิดปกติของ CFTR แต่ ไม่ครบเกณฑ์ CF (พบบ่อย: obstructive azoospermia, chronic sinusitis, chronic pancreatitis, adult-onset pulmonary disease) → ต้อง ติดตาม และ genetic counseling
  • CRMS/CFSPID: ทารกผล newborn screen บวก แต่วินิจฉัยยังไม่ชัด
    • เกณฑ์อย่างใดอย่างหนึ่ง:

1.       Sweat Cl 30–59 mmol/L (×2) และพบ < 2 CF-causing mutations

2.       Sweat Cl < 29 mmol/L (×2) แต่พบ 2 CFTR mutations โดยอย่างน้อย 1 ตัว ไม่ชัดว่า CF-causing

    • < 10% จะพัฒนาเป็น CF; ต้อง follow-up protocol ชัดเจน

ภาพรวมอาการทางคลินิก (Overview of clinical features)

  • ระบบหายใจ: chronic cough, obstructive pattern, hyperinflation, bronchiectasis, acute exacerbations; early pathogens: S. aureus, H. influenzae → ต่อมามัก P. aeruginosa; เสี่ยง NTM, S. maltophilia, A. xylosoxidans, B. cepacia, Aspergillus
  • Sinus/nasal: chronic rhinosinusitis, nasal polyposis (10–32%); อาการดีขึ้นชัดในยุค CFTR modulators
  • Pancreas/GI:
    • Pancreatic insufficiency (PI): ~2/3 ตั้งแต่เกิด, สุดท้าย ~85% → steatorrhea, FTT; เสี่ยงขาดวิตามิน A, D, E, K
    • Pancreatitis: ~10% ในผู้ป่วยที่ pancreatic sufficiency
    • CFRD: ~25% อายุ < 20 ปี, สูงถึง ~50% ในผู้ใหญ่
    • Meconium ileus: 10–20% ของทารก CF (และ 80–90% ของทารกที่มี meconium ileus คือ CF); DIOS ~15% ผู้ใหญ่
    • Rectal prolapse: พบน้อยลงมากในยุคปัจจุบัน
  • Hepatobiliary: focal biliary cirrhosis → ส่วนน้อยพัฒนาเป็น portal HTN/cirrhosis; US screening q2y ตั้งแต่อายุ 3 ปีถึงปลายวัยรุ่น
  • Reproductive: ชาย > 95% infertility จาก obstructive azoospermia; หญิงลด fertility (ดีขึ้นเมื่อใช้ CFTR modulators)
  • Bone & MSK: low BMD/osteoporosis สูง, fracture, kyphoscoliosis; hypertrophic osteoarthropathy พบน้อย (~5%)
  • Thrombosis: เสี่ยง VTE ซ้ำ โดยเฉพาะมี central venous catheter
  • Anemia: พบ ~10% เด็ก และเพิ่มตามอายุ/ความรุนแรงของปอด (iron dysregulation, ACD, blood loss)
  • Cardiovascular: เสี่ยง ASCVD/MACE สูงกว่าประชากรทั่วไป (ก่อนยุค modulators); ควรคุม obesity, HT, dyslipidemia
  • Electrolytes: salt-loss alkalosis/pseudo-Bartter (hypovolemia + hypo-Na/Cl/K + metabolic alkalosis) → เสี่ยงในทารก/อากาศร้อน → ต้อง Na⁺ supplementation
  • Renal stones/nephrocalcinosis: สูงขึ้น (enteric hyperoxaluria, hypocitraturia)
  • Aquagenic wrinkling: ผิวฝ่ามือเหี่ยวงอรวดเร็วหลังแช่น้ำ → อาจใช้เป็น low-resource screening

Newborn screening (NBS)

  • ทำทั่วสหรัฐฯ และหลายประเทศ: แนวทาง IRT/IRT หรือ IRT/DNA (ความไวสูงกว่า)
  • เด็ก screen positive ต้อง sweat chloride test (> 2 สัปดาห์ และ > 2 กก. หาก asymptomatic)
  • NBS ลด mortality, ช่วยผลลัพธ์ปอด/โภชนาการ/พัฒนาการ, คุ้มค่าเชิงเศรษฐศาสตร์
  • ระวัง missed cases (โดยเฉพาะกลุ่มชาติพันธุ์ที่ panel ครอบคลุมน้อย) → ถ้ามีอาการสงสัย อย่าตัด CF ทิ้งแม้ screen ลบ

การวินิจฉัย (Diagnosis)

เกณฑ์วินิจฉัย (ต้องครบ 2 ส่วน)

1.       Evidence of disease/screen: อาการสอดคล้องใน > 1 ระบบ หรือ NBS positive หรือ sibling เป็น CF
และ

2.       หลักฐาน CFTR dysfunction อย่างน้อยหนึ่ง:

o   Sweat Cl > 60 mmol/L (ยืนยันซ้ำ)

o   พบ 2 CF-causing mutations (คนละ parental allele; in trans)

o   Abnormal nasal potential difference (NPD)

Sweat chloride (pilocarpine iontophoresis)

  • Interpretation
    • < 29 mmol/L: ปกติ → ตัด CF ได้ในส่วนใหญ่; ถ้าสงสัยทางคลินิกสูง ให้ ทดซ้ำ/ทำ DNA
    • 30–59 mmol/L: Intermediate → ทดซ้ำ + CFTR sequencing/expanded panel; เด็กอาจต้องติดตามซ้ำทุก 6–12 เดือนจนชัด
    • > 60 mmol/L: Abnormal → ถ้ายืนยันซ้ำ = CF (ไม่ต้องมีอาการในทารกที่ NBS+)
  • Pitfalls/คุณภาพ
    • ต้องทำที่ ศูนย์มีประสบการณ์; ตัวอย่าง > 75 mg หรือ > 15 µL (Macroduct) ใน 30 นาที
    • False–: เทคนิคไม่เหมาะ, hypoproteinemic edema, steroids
    • False+: เทคนิคไม่เหมาะ, topiramate
    • ควรตรวจ ซ้ำ ×2 เพื่อความแม่นยำ

Molecular testing

  • เริ่มจาก panel (รัฐ/ประเทศปรับให้เหมาะเชื้อชาติ) → หากไม่ชัดให้ทำ CFTR full sequencing ± deletion/duplication (MLPA)
  • บทบาท: ยืนยันวินิจฉัย, พยากรณ์, และ กำหนดสิทธิ์ใช้ CFTR modulators
  • หากพบ 2 CF-causing mutations + sweat test abnormal/intermediate → ยืนยัน CF
  • หากยังไม่ชัดในผู้ป่วยที่สงสัยสูง → เดินหน้าตรวจเพิ่มเติม

Nasal Potential Difference (NPD)

  • ใช้ในเคส inconclusive; ถ้า ชัดเจนผิดปกติ + มีอาการ → เพียงพอต่อการวินิจฉัย
  • ต้องทำที่ ศูนย์เชี่ยวชาญ; มีข้อจำกัดจาก polyp/inflammation

Ancillary tests (เพื่อ “สนับสนุน”/แยกโรคในเคสคลุมเครือ)

  • Pancreatic function: fecal elastase (ต่ำ → สนับสนุน PI/CF), 72-h fecal fat
  • Pulmonary: PFTs, culture (CF pathogens), BAL (selective), exclude PCD/immune deficiency
  • อื่น ๆ: หลักฐาน obstructive azoospermia, CT sinus (pansinusitis)

Differential diagnosis (สำคัญเมื่อ CF ยังไม่ยืนยัน)

  • Primary immunodeficiency (eg, CVID, SCID) → recurrent sinopulmonary infections
  • Primary ciliary dyskinesia (PCD) → sinopulmonary infections + male infertility; ~50% situs inversus
  • Shwachman–Diamond syndrome → pancreatic insufficiency + hematologic issues
  • Non-CF bronchiectasis causes (เด็ก)
  • Alpha-1 antitrypsin deficiency → liver/lung disease แบบหลากหลาย

Practical algorithm (เวชปฏิบัติ)

1.       สงสัย CF (อาการระบบหายใจเรื้อรัง/FTT/steatorrhea/DIOS/meconium ileus/male infertility/chronic sinusitis) หรือ NBS positive

2.       ทำ Sweat chloride (อายุ > 2 สัปดาห์, น้ำหนัก > 2 กก. ถ้าเป็นไปได้)

o   > 60 → ยืนยันซ้ำ → CF (+/– CFTR genotyping เพื่อวางแผน modulators)

o   30–59 → ทดซ้ำ + CFTR sequencing/expanded testing → จัดกลุ่ม CF vs CRMS/CFSPID และวางแผนติดตาม

o   < 29 แต่ สงสัยสูง → ทดซ้ำ/CFTR sequencing ± NPD

3.       หากยัง inconclusive → ตรวจเสริม (fecal elastase, sinus CT, pulmonary eval, fertility workup) + ติดตามที่ศูนย์ CF

4.       ทุกเคสที่ผลยังไม่ชัด/ผล intermediate: ติดตามตามโปรโตคอล (ซ้ำ sweat test, growth, fecal elastase, ประเมินอาการ)

 

จุดเน้นด้านการดูแลต่อเนื่อง

  • Genetic counseling สำหรับผู้ป่วย/ครอบครัวทุกเคสที่พบ mutation
  • ทารก CRMS/CFSPID: ซ้ำ sweat test ที่ 6 เดือน และ ทุกปีจนอย่างน้อยอายุ 8 ปี หรือจนชัดว่า CF/ไม่ใช่ CF; ประเมินโภชนาการ, fecal elastase อย่างน้อย 1 ครั้ง
  • ไม่มีข้อบ่งชี้ให้ใช้ CFTR modulators ใน CRMS/CFSPID ที่ไม่มีหลักฐาน CF; แต่อาจให้ targeted antibiotics + airway clearance หากมีอาการไอเรื้อรัง/พบเชื้อ และทำ Pseudomonas eradication เมื่อเพาะพบ

CFTR Modulators in Cystic Fibrosis (CF)

บทนำ (Introduction)

  • CFTR modulators = ยาที่แก้ไขความผิดปกติของโปรตีน CFTR โดยตรง (production, trafficking, หรือ ion channel function)
  • ถือเป็น breakthrough therapy เพราะรักษาที่ระดับสาเหตุของโรค ไม่ใช่แค่ downstream consequences
  • Drug classes:
    • Potentiators → เพิ่มการเปิด/การทำงานของ CFTR channel (เช่น ivacaftor, deutivacaftor)
    • Correctors → ช่วย protein folding/trafficking (lumacaftor, tezacaftor, elexacaftor, vanzacaftor)
    • Amplifiers/Stabilizers → กำลังศึกษา ยังไม่ routine

คำจำกัดความสำคัญ (Definitions)

  • Highly effective modulator therapy (HEMT):
    • ETI (elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor)
    • VTD (vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor)
    • Ivacaftor monotherapy (สำหรับ gating mutations)
  • Minimal function mutations → ไม่ตอบสนองต่อ modulators ที่มีอยู่ (เช่น nonsense, splice site, frameshift, deletions)
  • Residual function mutations → retain CFTR activity บางส่วน → ตอบสนองได้กับ potentiators
  • Theratype = การจัดกลุ่ม mutation โดยผลตอบสนองต่อ modulator (จาก in vitro cell/organoid testing)
  • Theranostics = ใช้ cell จากผู้ป่วย (nasal/rectal/bronchial epithelial cells) เพื่อทดสอบการตอบสนองก่อนให้ยา

การเลือกใช้ยา (Drug Selection)

  • ควรให้ CFTR modulator แก่ผู้ป่วยทุกรายที่เข้าเกณฑ์ ตาม genotype และอายุ
  • ต้องทำ CFTR genotyping → หากไม่พบ mutation ที่ตอบสนอง ให้ทำ sequencing/extended panels

Regulatory approvals (สหรัฐฯ และนานาชาติ)

  • Approved combinations:
    • Ivacaftor (> 1 เดือน, gating/residual function mutations)
    • Lumacaftor-ivacaftor (> 1 ปี, F508del homozygotes)
    • Tezacaftor-ivacaftor (> 6 ปี, F508del + residual function mutations)
    • ETI (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor) (> 2 ปี, > 1 F508del or responsive mutation)
    • VTD (vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor) (> 6 ปี, broader mutation coverage, once daily)
  • VTD: approved เฉพาะในสหรัฐฯ (2024), superior sweat chloride reduction, once-daily dosing

แนวทางตามอายุ (Age-based strategy)

< 2 ปี

  • > 1 ivacaftor-responsive mutation → Ivacaftor (> 1 เดือน)
  • F508del homozygotes → Lumacaftor-ivacaftor (> 1 ปี)
  • Switch to ETI > 2 ปี, VTD > 6 ปี

2–6 ปี

  • ถ้ามี ETI-responsive mutation (>90% ของผู้ป่วย CF) → เริ่ม ETI
  • ETI > ivacaftor/lumacaftor-ivacaftor

> 6 ปี

  • ETI หรือ VTD = first-line
  • VTD → once-daily, sweat chloride ↓ มากกว่า แต่ต้อง monitor LFTs ถี่ช่วงแรก
  • ถ้า control ดีอยู่แล้วด้วย ETI → สามารถ continue ETI ได้

Special Populations

1. No eligible mutations (~5%)

  • ส่วนใหญ่เป็น nonsense, splice, frame shift, deletions
  • พบบ่อยใน Black, Hispanic, Asian → ความเหลื่อมล้ำด้านการเข้าถึงยา
  • ทางเลือก:
    • Theratyping (in vitro chloride transport assay)
    • Theranostics (nasal/rectal organoid testing)
    • Medication trial programs (เช่น compassionate use program in France → 49% responders แม้ไม่มี FDA-approved mutation)

2. Limited access (LMICs)

  • ETI reimbursed ใน 35 high-income countries แต่เพียง 1 low-income (2024 survey)
  • Global access = critical challenge

3. Advanced lung disease

  • ETI, Ivacaftor, Tezacaftor-ivacaftor: มี evidence ของ benefit
  • Lumacaftor-ivacaftor: AE สูงใน advanced disease → หลีกเลี่ยง

ผลลัพธ์และความปลอดภัย (Outcomes & Safety)

  • Clinical benefits:
    • ↑ FEV1, ↑ BMI, ↓ pulmonary exacerbations, ↑ QoL
    • Improvement คงทนเมื่อใช้ต่อเนื่อง แต่ หายไปภายในไม่กี่วันถ้าหยุดยา → FEV1 & sweat chloride กลับ baseline
  • Long-term data:
    • Ivacaftor: up to 7.9 yrs
    • Tezacaftor-ivacaftor: 4.1 yrs
    • ETI: 2.8 yrs → ongoing benefit, no new safety issues
  • Adverse events:
    • Rash (โดยเฉพาะ VTD/ETI)
    • LFT elevation (ต้อง monitor)
    • Drug–drug interactions (CYP3A substrates)

✅ Key Clinical Takeaways

  • ทุกคนที่มี CF ควรได้รับการประเมิน genotype เพื่อพิจารณา modulator therapy
  • HEMT (ETI/VTD/ivacaftor) = standard of care สำหรับผู้ที่เข้าเกณฑ์
  • เริ่มยาให้เร็วที่สุดตามอายุที่อนุมัติ → outcome pulmonary ระยะยาวดีกว่า
  • หากหยุดยา → clinical decline เกิดได้เร็ว
  • VTD น่าจะเป็นทางเลือกใหม่ที่สำคัญ (once-daily, sweat chloride ↓ มากกว่า) แต่ประสบการณ์ยังน้อยกว่า ETI
  • ผู้ที่ไม่เข้าเกณฑ์ยังมี unmet need → ควรใช้ theratyping/theranostics/clinical trial
ที่
ป้ายกำกับ: ,

ไม่มีความคิดเห็น:

แสดงความคิดเห็น

สมัครสมาชิก: ส่งความคิดเห็น (Atom)