วันพฤหัสบดีที่ 13 พฤศจิกายน พ.ศ. 2568

Acute Benzodiazepine (BZD) Poisoning

Acute Benzodiazepine (BZD) Poisoning

1) INTRODUCTION

  • Benzodiazepines (BZDs) เป็น sedative-hypnotic ที่ใช้มาตั้งแต่ปี 1960 ใช้รักษา:
    • Anxiety, insomnia, agitation
    • Seizure, status epilepticus
    • Alcohol/withdrawal states
    • Procedural sedation
  • ปลอดภัยกว่า barbiturates และมี therapeutic index กว้าง → overdose เดี่ยวๆ มักไม่รุนแรงถึงชีวิต
  • แต่:
    • ใช้แพร่หลาย → overdose พบได้บ่อย
    • มีการ misuse/diversion สูง โดยเฉพาะวัยรุ่น
    • ยาที่มัก misuse: alprazolam, clonazepam, lorazepam + designer BZDs (etizolam, bromazolam ฯลฯ)
    • มักพบ co-ingestion (โดยเฉพาะ ethanol, opioids) → เพิ่มความรุนแรงของ respiratory depression

2) PHARMACOLOGY – กลไกและผลทางคลินิก

  • ออกฤทธิ์ที่ GABA-A receptor (ligand-gated Cl⁻ channel)
  • BZD จับที่ benzodiazepine site ระหว่าง alpha–gamma subunit → ทำให้ receptor ตอบสนองต่อ GABA มากขึ้น (↑ frequency การเปิดช่อง Cl⁻)
  • ผลรวม:
    • CNS depression (sedation, hypnosis, anxiolysis, anticonvulsant, muscle relaxant)
    • แต่ respiratory depression น้อย หากใช้เดี่ยวๆ โดยเฉพาะทาง oral
  • Synergy ร้ายแรง: BZD + opioids / alcohol / sedative-hypnotics อื่น → medullary respiratory drive ถูกกดมาก → hypoventilation, apnea

3) PHARMACOKINETICS (สิ่งที่มีผลต่ออาการและระยะเวลาสังเกต)

Absorption / Distribution

  • ดูดซึม GI ได้ดี, lipophilic, protein-bound สูง → onset เร็ว

Metabolism / Elimination

  • ส่วนใหญ่ metabolized ในตับ (CYP2C19, CYP3A4)
    • Alprazolam, midazolam → CYP3A4
    • Diazepam → CYP3A4 + CYP2C19
  • กลุ่มที่ direct glucuronidation (ไม่พึ่ง CYP) → lorazepam, oxazepam, temazepam
    • เหมาะใช้ใน ตับเสื่อม/ผู้สูงอายุ (น้อยกว่าเรื่อง interaction)

Short / Intermediate / Long-acting

  • Short-acting (<12 h): triazolam, alprazolam, midazolam
    • Active metabolite น้อย, ไม่ค่อยสะสม แต่ midazolam ให้ซ้ำๆ → metabolite สะสม → sedation ยาวกว่าที่คิด
  • Long-acting (>24 h): diazepam, chlordiazepoxide
    • มี active metabolites (เช่น desmethyldiazepam) → สะสมในเนื้อเยื่อ, half-life ยาวมาก โดยเฉพาะในผู้สูงอายุ/ตับเสื่อม

Drug interaction

  • CYP3A4 inhibitors หลายตัว (เช่น macrolides, azoles, some CCB, protease inhibitors) → ลด clearance → sedation มาก/นานขึ้น
  • Lorazepam / Oxazepam / Temazepam → ไม่พึ่ง CYP → drug interaction น้อยกว่า

4) DESIGNER BENZODIAZEPINES

  • เช่น etizolam, bromazolam, clonazolam, flubromazolam, flualprazolam
  • พบใน:
    • Counterfeit alprazolam
    • ผสมกับ opioids ใน illicit drug
  • Potency สูง, risk withdrawal ใกล้เคียงหรือมากกว่า alprazolam
  • ส่วนใหญ่ ไม่ถูกตรวจด้วย urine BZD immunoassay ทั่วไป หรือ cross-react แบบคาดเดาไม่ได้

5) CLINICAL FEATURES OF OVERDOSE

5.1 Classic isolated BZD overdose

  • ลักษณะสำคัญ: “coma with normal vitals”
    • CNS depression, arousable or obtunded
    • Vital signs มักปกติ หรือเปลี่ยนเล็กน้อย
  • อาการพบบ่อย:
    • Somnolence, confusion
    • Slurred speech
    • Nystagmus
    • Ataxia

5.2 เด็กเล็ก

  • เด็ก ≤5 ปี: ataxia เป็น sign ที่พบบ่อยที่สุด
  • อาจมี isolated ataxia โดยไม่มี somnolence → ถ้าไม่ชัดเจนว่าเป็นจาก BZD → flumazenil ช่วย confirm diagnosis ได้ (ในเด็กที่ไม่ได้ใช้ BZD chronic / seizure med)

5.3 Respiratory depression

  • พบไม่บ่อย ใน isolated oral BZD overdose
  • เพิ่มความเสี่ยงมากถ้า:
    • Co-ingest: ethanol, opioids, อื่นๆ
    • Rapid IV push (procedural sedation) → peak CNS concentration เร็ว
  • มี variability สูงขึ้นกับ:
    • Tolerance, อายุ, น้ำหนัก, co-ingestants, genetic factors

5.4 Propylene glycol toxicity (parenteral)

  • ในผู้ป่วย ICU ที่ได้ IV diazepam / lorazepam infusions
  • ทำให้:
    • High anion gap metabolic acidosis + high lactate
    • Osmolal gap เพิ่ม
    • ภาวะช็อก, arrhythmia, AKI, organ failure

6) DIAGNOSIS

Clinical diagnosis เป็นหลัก

  • ขึ้นกับ:
    • Altered mental status / ataxia + minimal vital sign changes
    • ประวัติยา, ขวดเม็ดยา, ข้อมูลจาก EMS/ญาติ/โรงพยาบาล/ร้านยา
  • ต้อง r/o life-threatening causes อื่นและ co-ingestion เสมอ

Role of labs

  • Routine:
    • RBS (rapid blood sugar)
    • Acetaminophen, salicylate, ethanol
    • ECG (หา wide QRS / QT prolongation จากยาอื่น)
    • Pregnancy test ในหญิงวัยเจริญพันธุ์
  • Urine BZD screen:
    • ไม่จำเป็นต่อการรักษา
    • False negative: clonazepam, lorazepam, midazolam, alprazolam ฯลฯ
    • False positive: sertraline, efavirenz
    • ใช้บอก “เคยได้รับในช่วงหลัง” ไม่ได้บอกว่าอาการปัจจุบันมาจาก BZD

Flumazenil as diagnostic tool

  • ผู้ใหญ่: controversial, risk withdrawal / seizures
  • เด็กเล็ก: ใช้ยืนยัน BZD ingestion ได้ ถ้า isolated ataxia/AMS, no seizure history, no proconvulsant co-ingest

7) DIFFERENTIAL DIAGNOSIS

  • Toxicologic:
    • Ethanol, barbiturates
    • GHB
    • Atypical antipsychotics (quetiapine ฯลฯ)
    • Gabapentinoids, Z-drugs (zolpidem, zopiclone), trazodone
    • Baclofen / phenibut
  • Non-toxicologic:
    • Hypoglycemia
    • CNS infection (meningitis, encephalitis)
    • Stroke / ICH / trauma
    • Metabolic encephalopathy, sepsis

หลักการ: ถ้า diagnosis ไม่ชัด → treat เหมือน undifferentiated coma ตาม usual algorithm

8) MANAGEMENT

8.1 Initial stabilization

  • ABC ตาม standard
  • ให้ naloxone trial ถ้าสงสัย opioid co-ingestion / respiratory depression
  • Monitoring:
    • IV line + continuous cardiac monitor
    • Capnography (EtCO₂) ถ้าทำได้ → ช่วยตรวจ hypoventilation early
    • Nasopharyngeal airway / O₂ ตามความจำเป็น
  • ถ้า respiratory failure:
    • หลังลอง naloxone (และอาจพิจารณา flumazenil กรณี select) → intubation ตามข้อบ่งชี้ทั่วไป

8.2 GI Decontamination

  • Activated charcoal ไม่จำเป็นโดย routine สำหรับ isolated BZD ingestion เพราะ:
    • แก้ไขได้ด้วย supportive care
    • Charcoal เพิ่ม risk aspiration ในคนที่ง่วง
  • พิจารณา AC 1 g/kg เฉพาะกรณี:
    • มี co-ingestant ที่อันตราย/มี antidote/ดูดซับได้ดี (เช่น colchicine, salicylate)
    • และ airway ปลอดภัย (intubated / fully awake)
  • Whole bowel irrigation: แทบไม่จำเป็น

9) FLUMAZENIL – ข้อบ่งใช้และข้อห้าม

9.1 Commonly accepted indications

  • Reverse procedural sedation ในผู้ที่:
    • ไม่ใช้ BZD chronic
    • ไม่มี seizure disorder
  • เด็กเล็ก (≤5 ปี) ที่สงสัย isolated BZD ingestion:
    • AMS หรือ isolated ataxia รุนแรง
    • ไม่ใช้ BZD รักษา seizure, ไม่ใช่ iatrogenic overdose จากการรักษา status epilepticus

9.2 Controversial indications (มีบาง expert ใช้ แต่หลายคนเลี่ยง)

  • ผู้ใหญ่ที่:
    • สงสัยแต่ยังไม่ confirm BZD ingestion
    • ไม่มีประวัติ/หลักฐาน proconvulsant co-ingest (TCA, bupropion ฯลฯ)
    • ไม่มี seizure / seizure disorder
    • ต้องการหลีกเลี่ยง intubation / extensive workup
  • ผู้ใหญ่ที่มี confirmed BZD ingestion, ไม่มี proconvulsant co-ingest, มี respiratory depression หรือ airway compromise → ใช้ flumazenil เพื่อหลีกเลี่ยง intubation

9.3 Clear contraindications

  • ให้ flumazenil เป็น routine “coma cocktail”
  • มี seizure (witnessed/suspected)
  • สงสัย TCA/bupropion/other proconvulsant co-ingest
  • ผู้ป่วยใช้ BZD chronic (โดยเฉพาะเพื่อควบคุม seizure)
  • Iatrogenic BZD overdose ระหว่างรักษา status epilepticus
  • ใช้ BZD คุม ↑ICP

9.4 Adult dosing (selected case)

  • ไม่มี tolerance / ไม่มี seizure history:
    • เริ่ม 0.2 mg IV slow push (1–2 นาที)
    • เพิ่มทีละ 0.3 mg, 0.5 mg ทุก 1–2 นาที → cumulative initial max 1 mg
  • หาก resedation:
    • Repeat regimen เดิมได้ แต่ไม่เกิน 3 mg/hr
    • พิจารณา infusion 0.25–1 mg/hr ใน selected cases ร่วมกับปรึกษา toxicologist

9.5 Pediatric dosing (young children)

  • Initial: 0.01 mg/kg IV (max 0.2 mg) over 1–2 นาที
  • Repeat 0.005–0.01 mg/kg ทุก ≥1 นาที (max 0.2 mg/dose)
  • Total max 1 mg หรือ 0.05 mg/kg (เอาค่าน้อยกว่า)

9.6 Risks – precipitated withdrawal / seizures

  • เสี่ยงสูงใน:
    • BZD dependence
    • Seizure disorder
    • TCA/bupropion co-ingest
  • ถ้าเกิด seizure:
    • paradoxically ยังใช้ BZD high-dose, phenobarbital หรือ propofol ได้ เพราะ flumazenil เป็น competitive antagonist และจับ receptor ได้เพียงบางส่วน

โดยรวม: isolated oral BZD overdose แทบไม่จำเป็นต้องใช้ flumazenil, supportive care เพียงพอในผู้ใหญ่เกือบทั้งหมด

10) SUPPORTIVE CARE & DISPOSITION

Supportive care

  • Observation + monitoring
  • ป้องกัน pressure sore, aspiration
  • ประเมินซ้ำเรื่อง mental status และ vital signs

Disposition

  • Admit ICU:
    • ต้อง intubation
    • มี co-ingestant รุนแรง
  • ผู้ป่วย isolated BZD overdose:
    • ถ้าอาการดีขึ้น, เดินได้, mental status ใกล้ baseline ภายใน 4–6 ชั่วโมง → พิจารณา discharge / ส่งต่อ psychiatric evaluation
    • ถ้าสัญญาณ intoxication ยังคงอยู่ >6 ชั่วโมง → admit monitored bed จนกว่าอาการหาย

11) KEY POINTS สำหรับเวรฉุกเฉิน

1.       BZD overdose เดี่ยวๆ มักไม่ทำให้ respiratory failure – ถ้ามี → ให้นึกถึง co-ingestants โดยเฉพาะ opioids และ treat ด้วย naloxone ก่อน

2.       Flumazenil ไม่ใช่ routine coma cocktail; ใช้เฉพาะกรณีที่ benefit ชัดเจนและ risk ต่ำ

3.       Urine BZD positive/negative ไม่ได้เปลี่ยนการรักษา – อย่าให้ test นำหน้าคลินิก

4.       เด็กเล็กที่มี isolated ataxia ให้คิดถึง BZD ingestion เสมอ และ flumazenil สามารถช่วย confirm diagnosis ใน context ที่เหมาะสม

5.       ส่วนใหญ่รักษาได้ด้วย supportive care + time; หลีกเลี่ยง intervention ที่ไม่จำเป็น เช่น charcoal, invasive workup หาก clinical picture และ timeline เข้ากันกับ isolated BZD overdose

ที่
ป้ายกำกับ:

ไม่มีความคิดเห็น:

แสดงความคิดเห็น

สมัครสมาชิก: ส่งความคิดเห็น (Atom)