Mucoactive Therapy (in COPD)

Mucoactive Therapy (in COPD)

---

🔹 บทนำ (Introduction)

Tracheobronchial mucus เป็นองค์ประกอบสำคัญในอาการของ COPD — ภาวะ chronic mucus hypersecretion ทำให้เกิด airway obstruction, เพิ่มอัตราการเสียชีวิต, เร่งการลดลงของ FEV₁, และเพิ่มความเสี่ยงต่อ exacerbations และการนอนโรงพยาบาล

---

🔹 ความหมายของ Mucoactive Drug

ยาที่มีผลต่อ mucus production, secretion, composition หรือ mucociliary interaction แบ่งเป็น 4 กลุ่มหลัก:

• Expectorants → เพิ่มการไอหรือปริมาณเสมหะ
• Mucolytics → ลดความหนืดของเสมหะ
• Mucokinetic drugs → เพิ่มความสามารถในการเคลื่อนของเสมหะ
• Mucoregulators → ควบคุมกระบวนการ hypersecretion

---

🔹 โครงสร้างและสมบัติของ Mucus

• ประกอบด้วย น้ำ 95%, glycoproteins 2–3% (โดยเฉพาะ MUC5AC, MUC5B), lipids, proteoglycans, proteins, DNA
• มี 2 ชั้น:
• Mucus (gel) layer
• Periciliary (sol) layer – ทำหน้าที่เป็นชั้นหล่อลื่น
• คุณสมบัติทาง rheology (viscoelasticity) สำคัญต่อ mucociliary transport

ใน COPD:

• Mucus เพิ่มขึ้น 3 เท่า
• Mucin (MUC5B, MUC5AC) เพิ่ม 3–10 เท่า
• การ hydration ลดลง → mucus หนืดขึ้น
• Clearance ลดลง → เสี่ยง airway obstruction และ infection

---

🔹 Mucoactive Effects ของการรักษามาตรฐานใน COPD

กลุ่มยา	กลไกหลัก	ผลต่อการขับเสมหะ
Beta agonists	เพิ่ม ciliary beat frequency	↑ clearance
Anticholinergics (Atropine)	ลด saliva/mucus velocity	↓ clearance (ไม่แนะนำ)
Ipratropium	ไม่มีผลเสียต่อ clearance	neutral
Tiotropium	ไม่ต่างจาก placebo, inferior ต่อ formoterol	minimal
Methylxanthines (Theophylline)	↑ ciliary beat, ↑ secretion	ผลไม่ชัดเจนต่อ FEV₁
PDE inhibitors (Roflumilast, Ensifentrine)	ลด exacerbation ใน chronic bronchitis phenotype	beneficial
ICS (Beclomethasone)	มีกลไก mucoregulator โดยลด inflammation	↑ FEV₁, ไม่เปลี่ยน clearance

---

🔹 Mucoactive Agents สำหรับผู้ป่วยคัดเลือก

1. Antibiotics

• Macrolides มี anti-inflammatory และ antimucin effect
• ลด exacerbation frequency ใน selected COPD
• ควรเลือกใช้ระยะยาวเฉพาะผู้ป่วยคัดกรองและติดตามใกล้ชิด

2. Thiol derivatives

มีทั้ง mucolytic และ antioxidant properties

• N-acetylcysteine (NAC)
• ขนาดสูง (≥1200 mg/day) ลด exacerbation ได้
• ขนาดต่ำ (<1200 mg/day) ไม่ชัดเจน
• ขนาดสูงปลอดภัยถึง 3000 mg/day
• Inhaled NAC: liquefies mucus ภายใน 1–5 นาที แต่ทำให้ไอ/bronchospasm ได้
• Erdosteine
• ลด exacerbation 20–30%, ปลอดภัยกว่ากลุ่มอื่น
• ผลดีชัดใน moderate COPD มากกว่า severe
• Carbocysteine
• ลด exacerbation เฉลี่ย 0.3 ครั้ง/ปี, ↑ QOL
• ใช้ในผู้ที่ไม่สามารถใช้ ICS/LABA/LAMA ได้

ICS interaction: ข้อมูลขัดแย้งว่าการใช้ร่วมกันเสริมผลหรือไม่
(เช่น BRONCUS trial พบประโยชน์เฉพาะกลุ่มไม่ใช้ ICS แต่ PANTHEON/PEACE ไม่ต่าง)

---

🔹 Mucoactive Agents ที่มีประโยชน์จำกัดหรือไม่แนะนำ

กลุ่มยา/วิธี	ผลหลัก	หมายเหตุ
Hydration	ไม่เพิ่ม clearance หรือปรับ rheology	ไม่มีประโยชน์
Hypertonic saline	↓ viscosity, ↑ cough	ไม่มีผลชัดเจนใน COPD และอาจเกิด bronchospasm
Expectorants (guaifenesin, bromhexine, ambroxol)	↑ secretion, ↓ viscosity	ไม่มีผลต่อ lung function
Iodide preparations	↓ viscosity	ผลข้างเคียงมาก เช่น rash, thyroid dysfunction
Sodium cromoglycate	↑ mucus velocity ใน asthma	ไม่มีหลักฐานใน COPD
Recombinant DNase	ไม่มีประโยชน์ใน COPD, อาจเพิ่ม mortality	ไม่แนะนำ

---

🔹 ยาทดลองและแนวโน้มใหม่

ชนิด	กลไก	สถานะ
Phosphine compound (P3001)	ตัด disulfide bond ได้แรงกว่า NAC	อยู่ในระยะทดลอง
MUC-031 (thiol-saccharide)	ลด mucus และเพิ่ม survival ในสัตว์ทดลอง	preclinical
Surfactant therapy	เพิ่ม mucus transportability และ ciliary beat	มีผลดีเล็กน้อย, ราคาแพง

---

🔹 อุปกรณ์ช่วยขับเสมหะ (Mechanical Clearance Devices)

อุปกรณ์เช่น flutter valve, Acapella, HFCWO vest:

• ช่วย oscillation และ clearance ของเสมหะ
• Meta-analysis: ลด exacerbation (RR 0.5), ↑6MWD ~50 m, ↑QOL
• หลักฐานระดับปานกลาง ควรใช้เฉพาะผู้มีเสมหะเหนียวหรือมาก

---

🔹 สรุปแนวทางเชิงคลินิก

1.       เลิกบุหรี่ คือการรักษาที่ลดเสมหะได้ดีที่สุด

2.       รักษาหลัก: bronchodilators + ICS ตาม phenotype

3.       พิจารณาเสริม mucoactive agents:

o   NAC ≥1200 mg/day หรือ erdosteine/carbo-cysteine ในผู้มี exacerbation บ่อย

o   หลีกเลี่ยง hypertonic saline และ expectorants

4.       ใช้เครื่องช่วยขับเสมหะ ในผู้มีเสมหะเหนียวหรือติดคอเรื้อรัง

5.       ติดตามอาการและ exacerbation frequency ทุก 3–6 เดือน

---

สรุปฉบับสั้น

ยา	ขนาด/วิธีใช้	หลักฐานประโยชน์	ข้อบ่งชี้ที่เหมาะสม	ความคุ้มค่า/ข้อสรุป
Oral N-acetylcysteine (NAC)	≥1200 mg/day (แบ่ง 600 mg bid)	ลด exacerbation 20–25% ในผู้มี exacerbation บ่อย โดยเฉพาะขนาดสูง	COPD phenotype chronic bronchitis, exacerbation ≥2 ครั้ง/ปี, ไม่ควบคุมด้วย inhaled therapy เดิม	✔ ราคาถูก ปลอดภัย ❌ ผลต่อ FEV₁/QOL ไม่สม่ำเสมอ ➡ ใช้ได้ถ้าทนต่อยาและมีอาการเสมหะมาก
Inhaled NAC	Nebulized 10% solution tid	ลดความหนืดของเสมหะทันที แต่ข้อมูลผลทางคลินิกจำกัด	ผู้มี เสมหะเหนียวมาก หรือไม่สามารถกลืนยา/รับประทานยาได้	❌ ไม่คุ้มค่าในระยะยาว อาจทำให้ cough หรือ bronchospasm ➡ ใช้เฉพาะรายคัดเลือกชั่วคราว
Erdosteine	300 mg bid	ลด exacerbation, ลด duration และ hospital days, มี antioxidant	ผู้ป่วย COPD moderate ที่มี exacerbation บ่อย, โดยเฉพาะผู้ไม่สามารถใช้ ICS/LABA/LAMA	✔ ผลชัดเจน > NAC/Carbocysteine (ตาม meta-analysis) ราคาสูงกว่าเล็กน้อย แต่คุ้มค่าใน frequent exacerbator
Carbocysteine	500 mg tid	ลด exacerbation ≈ 0.3 ครั้ง/ปี, ↑ QOL ใน PEACE trial	COPD moderate–severe มี chronic cough และ exacerbation ซ้ำ ใช้ ICS/LABA ไม่ได้	✔ ผลดีปานกลาง ราคาปานกลาง ➡ เป็นทางเลือกเมื่อ Erdosteine หรือ NAC ไม่พร้อมใช้

---

สรุปแนวทางเลือกโดยรวม

• เริ่มจาก NAC ≥1200 mg/day หากต้องการลด exacerbation และผู้ป่วยมี chronic bronchitis phenotype
• ถ้า NAC ไม่ได้ผลหรือมีผลข้างเคียง → เปลี่ยนเป็น Erdosteine (หลักฐานดีที่สุด)
• หากไม่มี Erdosteine → ใช้ Carbocysteine แทน
• Inhaled NAC ใช้เฉพาะรายที่มี เสมหะเหนียวมาก และไม่ตอบสนองต่อยา oral

✅ เรียงความคุ้มค่าโดยรวม:
Erdosteine > Oral NAC (ขนาดสูง) > Carbocysteine > Inhaled NAC