Myocarditis: Etiology & Pathogenesis

Myocarditis: Etiology & Pathogenesis

---

1. INTRODUCTION / นิยาม

• Myocarditis = การอักเสบของกล้ามเนื้อหัวใจ (inflammatory cardiomyopathy)
• Definitive diagnosis: จาก endomyocardial biopsy (EMB) ตามเกณฑ์ histology + immunohistochemistry (เช่น Dallas criteria + immunostaining)
• รูปแบบโรค:
• ระยะเวลา: acute, subacute, chronic
• การกระจาย: focal หรือ diffuse involvement
• หัวข้อนี้เน้น สาเหตุ (etiology) และพยาธิกำเนิด (pathogenesis)
  ส่วน clinical manifestations, diagnosis, treatment, prognosis ให้ดูหัวข้อแยก

---

2. หลักการระบุสาเหตุ (Approach to Etiologic Evaluation)

2.1 ข้อมูลจากประวัติและอาการ

1.       Drug / vaccine / toxin exposure

o   ประวัติเริ่มยาหรือวัคซีนใหม่ (เช่น immune checkpoint inhibitors: CTLA-4, PD-1, PD-L1, LAG-3 inhibitors)

o   ประวัติสารพิษ เช่น cocaine, doxorubicin, radiation
→ คิดถึง hypersensitivity myocarditis, eosinophilic myocarditis, drug-induced myocarditis

2.       Fulminant HF / cardiogenic shock

o   acute severe HF ต้อง inotrope หรือ mechanical circulatory support
→ นึกถึง:

§  Giant cell myocarditis

§  Eosinophilic myocarditis

§  Cardiac sarcoidosis

§  Severe viral/idiopathic lymphocytic myocarditis

3.       Early AV block / ventricular arrhythmia / refractory HF

o   New VT, high-grade AV block (Mobitz II, complete AV block) ในช่วง 2 สัปดาห์–3 เดือน
→ พิจารณา:

§  Cardiac sarcoidosis

§  Lyme carditis

§  Giant cell myocarditis

§  Diphtheria toxin → bradycardia

4.       Eosinophilia

o   ช่วยชี้ไปทาง eosinophilic myocarditis (EM) แต่อาจไม่พบในทุกเคส

5.       Viral prodrome

o   ไข้ ปวดเมื่อยกล้ามเนื้อ อ่อนเพลีย ก่อนเกิด chest pain/HF

o   ชี้ไปทาง viral myocarditis แต่ไม่จำเพาะ (เจอได้ใน EM บางรูปแบบด้วย)

2.2 CMR, serology, และข้อจำกัด

• Cardiovascular MRI (CMR)
• พบ pattern ของ non-ischemic LGE, edema, T1/T2 mapping ที่เข้าได้กับ myocarditis
• ช่วยยืนยัน มี myocarditis แต่ ไม่จำแนกสาเหตุ ได้ดี
• LGE diffuse และ involve RV → นึกถึง giant cell myocarditis หรือ cardiac sarcoidosis มากขึ้น
• Viral serology (acute/convalescent titers)
• โดยทั่วไป ประโยชน์จำกัดมาก ในผู้ป่วย DCM / myocarditis เพราะ antibody มักพบได้ในคนปกติใน community เดียวกัน
• ไม่ควรใช้เป็นหลักในการระบุ etiology

2.3 Endomyocardial Biopsy (EMB)

• EMB เป็น gold standard ในการระบุสาเหตุบางชนิด
• Giant cell myocarditis
• Cardiac sarcoidosis (บางราย)
• Eosinophilic myocarditis, hypersensitivity myocarditis
• Viral myocarditis: ใช้ histology + PCR/ISH ตรวจ viral genome
• PCR จาก EMB บอกว่า “มี viral genome” แต่ ไม่เท่ากับ เป็นสาเหตุแน่นอน
• virus บางชนิดอาจ persistent ใน myocardium โดยไม่ก่อโรคชัดเจน
• มีความสนใจในอนาคตเรื่อง anti-heart autoantibodies:
• ช่วยบ่งชี้ immune-mediated myocarditis/DCM
• ในญาติของผู้ป่วย DCM – เป็น predictor ของการเกิด DCM ในอนาคต

---

3. สาเหตุสำคัญของ Myocarditis (Causes & Frequencies)

3.1 Viral / “Idiopathic” Myocarditis

• กลุ่มที่พบได้บ่อยที่สุด ในประเทศที่มีทรัพยากรสูง
• Viruses ที่พบ:
• เดิม: Coxsackie B, adenovirus, echovirus, influenza, CMV, EBV
• ปัจจุบัน: Parvovirus B19, HHV-6 พบบ่อยใน series จากยุโรป/อเมริกาเหนือ
• อื่น ๆ: HIV, HCV, varicella, ฯลฯ
• Viral genome ตรวจพบจาก EMB ด้วย PCR ได้ดี แต่:
• Viral load ต่ำ (เช่น PVB19 <500 copies) อาจเป็น bystander
• การพบ viral genome ไม่ยืนยันว่าเป็นสาเหตุโดยตรง
• COVID-19 infection
• รายงาน myocarditis/ myocardial injury พบได้ โดย pathogenesis ซับซ้อน (direct infection + systemic inflammation/ “cytokine storm”)
• Myocarditis หลัง COVID-19 vaccination มีรายงาน แยกต่างหาก

3.2 HIV-Related Myocarditis

• ในประเทศรายได้น้อย/ปานกลาง หรือผู้ป่วย HIV ขั้นสูง:
• Myocarditis และ DCM พบได้บ่อย
• สาเหตุ:
• Opportunistic infection (เช่น CMV, EBV, HSV ฯลฯ)
• Drug toxicity
• Direct effect ของ viral protein บางชนิด
• มักสัมพันธ์กับ prognosis ที่แย่ใน HIV late-stage

3.3 Eosinophilic Myocarditis (EM)

• ลักษณะ: eosinophilic infiltration ในกล้ามเนื้อหัวใจ มักมี peripheral eosinophilia (~75%)
• สาเหตุ:
• Hypereosinophilic syndrome
• Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA)
• Parasitic infection
• Hypersensitivity/drug reaction
• Idiopathic EM: ประมาณหนึ่งในสามหาสาเหตุไม่ได้

3.4 Hypersensitivity Myocarditis

• เป็น subset ของ eosinophilic myocarditis
• มักสัมพันธ์:
• เริ่มยาใหม่ภายใน ~2 เดือน
• ผื่น, ไข้, eosinophilia, ECG abnormal (nonspecific ST-T, infarct-like pattern)
• ยาที่พบบ่อย:
• Antibiotics: minocycline, tetracycline, beta-lactam, azithromycin
• CNS drugs: clozapine, carbamazepine, phenytoin, TCA, benzodiazepines
• Anti-TB drugs, methyldopa, diuretics (HCTZ, furosemide)
• Dobutamine infusion (2.4–23%) – อาจแพ้ตัว dobutamine หรือ sodium bisulfite
• Histology: interstitial infiltrate with prominent eosinophils, myocyte necrosis มักน้อย

3.5 Vaccine-related Myocarditis

• Smallpox (vaccinia virus):
• Incidence ประมาณ 1–6 ต่อ 10,000 vaccinees
• มักเกิดใน 30 วันหลัง vaccination
• อาจเป็น myocarditis, pericarditis หรือ myopericarditis
• มี case reports กับวัคซีนอื่น (เช่น meningococcal C, hepatitis B, tetanus toxoid)
• Myocarditis หลัง COVID-19 vaccine เป็นหัวข้อแยก

3.6 Giant Cell Myocarditis

• Rare, severe, virus-negative, autoimmune myocarditis
• มักมี systemic autoimmune disease ร่วม ~20%
• Pathology: multinucleated giant cells + extensive necrosis
• Clinical: fulminant HF, refractory arrhythmia, ต้อง immunosuppression, transplant; recurrence ใน graft ได้

3.7 Autoimmune / Systemic Disease–Related

• พบใน:
• SLE
• Vasculitis (granulomatosis with polyangiitis, giant cell arteritis, Takayasu)
• Rheumatic fever
• Cardiac sarcoidosis
• Cardiac sarcoidosis: มักมาด้วย AV block, VT, HF, หรือ sudden death

3.8 Celiac Disease–Associated Myocarditis / DCM

• รายงานจากอิตาลี: celiac disease ~5% ในผู้ป่วย autoimmune myocarditis/DCM
• ลักษณะ:
• ไม่มีอาการ GI คลาสสิก
• มักมี refractory iron-deficiency anemia
• Anti-heart antibodies positive
• ดีขึ้นเมื่อให้ gluten-free diet +/- immunosuppression
• ยังเร็วเกินไปที่จะ screen ทุกเคส myocarditis ด้วย celiac serology แต่ควรถามประวัติ GI และ anemia

3.9 Arrhythmogenic Cardiomyopathy (ACM) และโรคหัวใจกรรมพันธุ์อื่น

• Arrhythmogenic cardiomyopathy (ARVC/ACM), HCM, Fabry disease ฯลฯ
• อาจมี evidence ของ active หรือ healed myocarditis
• CMR และ FDG-PET มักพบ pattern ของ inflammation/fibrosis
• Mutations เช่น desmoplakin, filamin C, desmin เกี่ยวข้องกับ myocarditis-like episodes
• Endomyocardial fibrosis, Löffler cardiomyopathy, tropical endomyocarditis → มี endocardial inflammation/fibrosis

3.10 Sequelae ของ Non-viral Infection และ Toxin

• Acute rheumatic fever
• Chagas disease
• Diphtheria
• Cocaine use
• Radiation, chemotherapy agent บางชนิด

---

4. พยาธิกำเนิด (Pathogenesis) – Conceptual Framework

4.1 ปฏิสัมพันธ์ Virus / Immune System / Genetics

• Myocarditis เกิดจาก interaction ระหว่าง:
• Infectious agents
• Drugs/toxins/radiation
• Host immune system
• Genetic predisposition (inherited cardiomyopathy genes, immune-related genes)

4.2 Acute vs Chronic Models

1.       Acute model

o   เกิดในคนทั่วไปที่ ไม่มี immune predisposition ชัดเจน

o   Viral infection → direct myocyte injury → immune activation → inflammation → ส่วนใหญ่หายเอง

2.       Chronic model

o   มี immunogenetic predisposition

o   ระยะ latent ยาวนาน: มี myocardial inflammation low-grade, immune activation (autoantibodies, cytokines)

o   Viral infection หรือ environmental trigger เป็น “second hit” → ดันให้เกิด persistent inflammation → DCM

4.3 Three-phase Viral Myocarditis → DCM

1.       Phase 1 – Acute infection

o   Virus เข้าเซลล์ผ่าน receptor (เช่น CAR สำหรับ Coxsackie B, adenovirus)

o   Direct cytotoxicity, myocyte necrosis, antigen exposure

2.       Phase 2 – Innate immune response

o   NK cells, interferon-β/γ, nitric oxide, regulatory T cells

o   ถ้าควบคุมดี → viral clearance, หายโดยไม่เหลือผล

3.       Phase 3 – Autoimmune/chronic phase (ในคน predisposed)

o   Virus ไม่ถูกเคลียร์หมด → remaining genome fragments

o   Molecular mimicry + antigen exposure → autoantibodies & autoreactive T cells ต่อ cardiac antigens → chronic myocarditis → DCM

4.4 Autoimmune Mechanisms

• Anti-heart autoantibodies:
• Anti–alpha myosin heavy chain
• Anti–beta1 adrenoceptor (มี agonist-like activity, arrhythmogenic)
• Anti-ANT, BCKD, sarcolemmal, ECM (laminin) ฯลฯ
• Antibodies เหล่านี้พบได้มากใน myocarditis/DCM และสัมพันธ์กับ HF severity, LV dysfunction
• Autoreactive T cells:
• CD4+, CD8+ T cells ทำลาย myocyte
• Th1/Th2 balance, Th17 pathway และ regulatory T cells มีบทบาท
• Cytokines
• แรก ๆ: Th1 cytokines (IL-2, IFN-γ, IL-1β) → inflammation
• ภายหลัง: shift ไป Th2/IL-10 → fibrosis, remodeling
• TNF-α สูงสัมพันธ์กับ HF severity แต่ anti-TNF therapy ยังไม่แสดงประโยชน์ชัดเจนในคนไข้

4.5 Viral Entry & Direct Injury → DCM

• Coxsackie B / adenovirus ใช้ CAR (coxsackie–adenovirus receptor) บน myocyte
• Viral protease (เช่น 2A) ตัด dystrophin → ทำให้ dystrophin–glycoprotein complex พัง
• คล้าย phenotype ของ dystrophin cardiomyopathy (เช่น Duchenne)
• เพิ่ม viral release, เพิ่ม cell fragility → cardiomyopathy
• Persistent viral genome (enterovirus, parvovirus B19, HHV-6 ฯลฯ) บางครั้งสัมพันธ์กับ LV dysfunction และ prognosis แย่กว่าในผู้ที่เคลียร์ virus ได้

---

5. Practical Clinical Points สำหรับแพทย์

• อย่ายึดแค่คำว่า “viral myocarditis” โดยไม่คิดถึงสาเหตุอื่น:
• Fulminant HF / refractory arrhythmia → ต้องคิด giant cell, sarcoid, eosinophilic
• Eosinophilia / rash / drug exposure → hypersensitivity myocarditis
• High-grade AV block / VT → sarcoidosis, giant cell, Lyme
• CMR ช่วย confirm myocarditis แต่ไม่ได้บอกสาเหตุชัด
• Viral serology มักไม่คุ้มค่าในทางปฏิบัติ ยกเว้นบางโรคเฉพาะ
• EMB ควรใช้ในเคสที่ “จะเปลี่ยนการรักษา” เช่น:
• Fulminant myocarditis
• Suspicion giant cell, eosinophilic, sarcoidosis, drug-induced, immune-mediated ที่อาจได้ประโยชน์จาก immunosuppression
• Myocarditis เป็นหนึ่งใน path ที่นำไปสู่ dilated cardiomyopathy ทั้งแบบ viral persistence และ autoimmune

---