Angioedema

Angioedema

---

Pathogenesis & Causes

🔹 ภาพรวม (Introduction)

Angioedema คือการบวมเฉพาะที่ของผิวหนังหรือเยื่อบุ จาก การรั่วของสารน้ำออกนอกหลอดเลือด เนื่องจาก vascular permeability เพิ่มขึ้น
อาจเกิดเดี่ยว ๆ หรือร่วมกับ urticaria หรือเป็นส่วนหนึ่งของ anaphylaxis

---

🔹 Epidemiology

• พบได้ทั้งเด็กและผู้ใหญ่ ไม่ใช่โรคหายาก
• อาจเพิ่มจำนวนโดยเฉพาะในผู้ป่วย African American
• การระบาดเฉพาะแบบ เช่น HAE ดูต่างหาก

---

🔹 Pathogenesis: แบ่งตามกลไกหลัก 3 กลุ่ม

กลไก	ลักษณะร่วม	ตัวอย่าง
Mast cell-mediated	มี urticaria/คัน พบร่วม anaphylaxis ตอบสนองต่อ antihistamine/epinephrine	Allergic, NSAIDs, direct mast cell activation
Bradykinin-mediated	ไม่มีผื่นลมพิษ, ไม่ตอบสนอง epinephrine/antihistamine/steroid	ACEi, DPP-4i, HAE, acquired C1-INH deficiency
Unknown mechanism	ต้อง r/o สาเหตุอื่น ๆ ก่อน	Idiopathic angioedema ฯลฯ

จุดแยกสำคัญ: มี/ไม่มี urticaria และการตอบสนองต่อ antihistamine

---

🔹 Mast cell-mediated Angioedema

มักมี urticaria และคัน → คิดถึง:

• IgE-mediated allergic reaction
  ⟶ อาหาร ยา แมลง latex  exercise
  ⟶ อาจเป็นส่วนหนึ่งของ anaphylaxis → ให้ epinephrine
• Direct mast cell activation
  เช่น opioids, radiocontrast media
• NSAID-associated angioedema
  เกิดจาก COX-1 inhibition → leukotriene pathway shift
  ⟶ มัก cross-react หลายตัว / COX-2 inhibitor มักปลอดภัยกว่า
• Chronic spontaneous urticaria

6 สัปดาห์ มี angioedema ~50%

การรักษาหลัก: Antihistamines ± Epinephrine หากมี systemic involvement

---

🔹 Bradykinin-mediated Angioedema

ไม่มีผื่น/ไม่คัน, ขึ้นช้า นานกว่า และ GI involvement บ่อย

• ACE inhibitor–induced (พบบ่อย~30% ใน ER)
  ⟶ บวมที่ใบหน้า/ลิ้น/คอหอย เสี่ยง airway compromise
• DPP-4 inhibitors (เพิ่มความเสี่ยงโดยเฉพาะถ้าใช้คู่กับ ACEi)
• Hereditary angioedema (HAE) – C1-INH deficiency
• เริ่มตั้งแต่วัยเด็ก/วัยรุ่น
• รุนแรงขึ้นหลัง puberty หรือ estrogen exposure
• Acquired C1-INH deficiency
• พบในผู้สูงอายุ หรือมี lymphoproliferative/autoimmune disease

ไม่ตอบสนองต่อ epinephrine, antihistamine, steroid
รักษาโดย ยาต้าน bradykinin pathway เช่น C1-INH concentrate, icatibant

---

🔹 Other/Unknown Mechanisms

• Idiopathic recurrent angioedema
• แบ่ง mast cell-mediated vs non-mast cell-mediated
• Infections ในเด็กพบได้บ่อยที่สุด
• เช่น common cold, strep pharyngitis, UTI
• Urticarial vasculitis — ผื่นเจ็บ คงอยู่นาน >24 ชม. ทิ้งรอย
• Drug-related ไม่มี urticaria เช่น
  amlodipine, diltiazem, sirolimus, amiodarone, metoprolol ฯลฯ
• Eosinophilia-associated
• Hypereosinophilic syndrome (HES)
• Gleich syndrome (episodic angioedema + eosinophilia)

---

🔹 จุดเน้นสำหรับเวชปฏิบัติฉุกเฉิน

ประเด็น	Implication
มี airway involvement?	ประเมิน RSI/airway early
มี urticaria/คัน?	ช่วยชี้ว่าเป็น mast cell-mediated
ใช้ ACEi หรือ DPP-4i?	คิดถึง bradykinin-mediated
ปวดท้องรุนแรงเป็นพัก ๆ	GI edema โดยเฉพาะใน HAE
ตอบสนองต่อ epinephrine/antihistamine หรือไม่	ตัวบ่งชี้กลไก

---

🔹 เด็ก vs ผู้ใหญ่

เด็ก	ผู้ใหญ่
Infection พบบ่อย (~21%)	Drug-induced พบบ่อยกว่า
Idiopathic 50%	ACEi-induced พบบ่อย
ส่วนใหญ่ตอบสนอง antihistamine	ต้องแยก bradykinin-mediated ให้ไว

---

Clinical features, Dx, Ddx, and Management of Angioedema

---

1. Clinical features

นิยาม
Angioedema = บวมเฉพาะที่ของชั้น subcutaneous / submucosal จาก fluid extravasation → ก้อนบวมตึง กดบุ๋มไม่ได้ ไม่ใช่ dependent edema

ตำแหน่งที่พบบ่อย

• ใบหน้า, เปลือกตา, ริมฝีปาก, ลิ้น, uvula
• ลำคอ, larynx → เสี่ยง airway obstruction
• แขนขา, อวัยวะเพศ
• Bowel wall → colicky abdominal pain ± คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย

ลักษณะช่วยแยกจาก edema อื่น

• เริ่มใน นาที–ชั่วโมง, หายเองใน ชั่วโมง–ไม่กี่วัน
• ไม่สมมาตร (asymmetric) และมัก ไม่ใช่ dependent area
• ชอบเล่นที่ใบหน้า/ลำคอ/ลำไส้
• บางรูปแบบมาพร้อม อาการ allergic/anaphylaxis

---

2. ชนิดตามกลไกที่ใช้ clinically

2.1 Mast cell-mediated (Histaminergic)

• มักมีอาการร่วมของ mast cell mediator release เช่น
• urticaria, flushing, generalized pruritus
• bronchospasm, throat tightness
• hypotension (เข้าข่าย anaphylaxis)
• เวลาเป็นโรค:
• เริ่มใน นาที–ชั่วโมง หลังสัมผัส trigger
• หายภายใน 24–48 ชม.
• ถ้ามีอาการระบบอื่นนอกจากผิวหนัง → คิดถึง anaphylaxis ต้องให้ IM epinephrine ทันที
• Idiopathic histaminergic angioedema
• เกิดเดี่ยว ๆ หรือร่วมกับ urticaria
• ไม่มี respiratory/circulatory compromise
• มักตอบสนองต่อ antihistamine

2.2 Bradykinin-mediated

• ไม่มี urticaria / ไม่มีอาการ allergic อื่น
• ระยะเวลา:
• ค่อย ๆ บวมใน 24–36 ชม.
• หายภายใน 2–4 วัน
• Trigger–symptom relation มักไม่ชัด
• ตัวอย่าง:
• ACE inhibitor–induced angioedema (เริ่มได้ตั้งแต่ 1 สัปดาห์หลังเริ่มยา หรือหลังใช้มาหลายปี)
• Hereditary angioedema (HAE)
• Acquired C1-INH deficiency
• ไม่ตอบสนองต่อ epinephrine / antihistamine / steroid

---

3. Important anatomic sites

3.1 Larynx / upper airway

• อาการเตือน:
• เสียงแหบ, throat tightness
• กลืนลำบาก, หายใจลำบาก, stridor
• ต้องรีบประเมิน airway ทุกครั้ง → ถ้าจะใส่ท่อควรทำโดยคนที่ชำนาญ เพราะ anatomy ผิดรูป

3.2 Lips, tongue, uvula

• บวมบริเวณริมฝีปาก ลิ้น Uvula → เสี่ยง airway compromise
• ACEi angioedema มักเริ่มที่ริมฝีปาก/ลิ้น/หน้า

3.3 Bowel wall

• อาการ: colicky abdominal pain ± N/V/diarrhea
• CT/US: bowel wall edema ± ascites
• นึกถึง:
• ผู้สูงอายุใช้ ACEi
• ผู้ป่วย HAE หรือ acquired C1-INH deficiency (มักมี recurrent abdominal pain)

---

4. Evaluation

4.1 หลักการเบื้องต้น

1.       ถ้าเกี่ยวข้องกับ airway → จัดการ airway ก่อน (intubation / airway adjuncts)

2.       ซักประวัติเพื่อแยกกลไก + หาสาเหตุ

4.2 Clinical history เน้นอะไร

• ลักษณะบวม: onset, duration, ตำแหน่ง, มี urticaria หรือไม่, ตอบสนองต่อยาอะไร
• อาหาร/ยา/แมลง/latex/การออกกำลังกาย ภายใน 24 ชม. ก่อนเริ่มอาการ
• รายการยา:
• NSAIDs
• ACE inhibitors / ARBs
• Estrogen (เพิ่มความถี่ของ HAE attacks)
• New drugs หรือ dose เพิ่ม
• ประวัติเดิม:
• เคยมีตอนบวมคล้ายกันหรือไม่
• มี recurrent abdominal pain หรือบวมหลังทำฟัน → นึกถึง HAE/acquired C1-INH deficiency
• ประวัติครอบครัวบวม/ปวดท้องเป็น ๆ หาย ๆ → HAE (แม้ ~25% เป็น de novo mutation ไม่มี FHx)

4.3 Physical examination

• ลักษณะ angioedema:
• บวมเฉพาะที่ ไม่กดบุ๋ม, สีผิวปกติหรือแดงเล็กน้อย, อาจอุ่นเล็กน้อย, เจ็บ/แสบนิดหน่อย
• ดู signs of mast cell activation:
• urticaria, flushing, generalized pruritus
• wheeze, bronchospasm
  → ถ้ามี → เน้นหาสาเหตุแบบ allergic / mast cell-mediated
• ถ้า ไม่มี urticaria และ ไม่ตอบสนองต่อ antihistamine/epinephrine/steroid → คิดถึง bradykinin-mediated

4.4 Laboratory tests (โดยเฉพาะ isolated angioedema)

แนะนำตรวจเบื้องต้น:

• CBC + diff
• Basic chemistry, LFT
• ESR หรือ CRP
• Complement C4

Interpretation:

• C4 ต่ำ → สืบต่อ C1-INH level + function → หา HAE / acquired C1-INH deficiency
• ESR/CRP สูง → คิดถึง infection, malignancy, autoimmune; CRP อาจสูงใน ACEi angioedema

4.5 Imaging

• สงสัย bowel wall edema
• US/CT อีกทีช่วย confirm
• ใน HAE / acquired C1-INH: bowel edema พบได้บ่อย
• ใน ACEi-induced intestinal angioedema: CT มักเห็น circumferential small bowel wall thickening + ascites

---

5. Diagnosis

Clinical diagnosis

• Localized, nondependent, nonpitting swelling ในตำแหน่งเฉพาะ (face/lips/tongue/airway/extremity/genital/bowel)
• Onset นาที–ชั่วโมง, หายชั่วโมง–วัน
• Lab ช่วยยืนยัน underlying cause (allergy / complement disorder) แต่บ่อยครั้งปกติ

Idiopathic angioedema

• Recurrent angioedema ไม่มี urticaria และหาสาเหตุไม่ได้แม้ตรวจครบ
• ต้อง r/o allergic, drugs, complement defects ก่อน
• อาจเป็น:
• Mast cell-mediated (ตอบ antihistamine)
• Bradykinin-mediated (เช่น HAE with normal C1-INH, nonhistaminergic idiopathic angioedema)

---

6. Differential diagnosis (ภาพรวมสำคัญ)

ต้องแยกจากภาวะบวมอื่น ๆ ที่ ไม่ใช่ episodic / transient เช่น

• Contact dermatitis
• Cellulitis / erysipelas
• Facial lymphedema
• Autoimmune disease (SLE, dermatomyositis, systemic sclerosis, ฯลฯ)
• Hypothyroidism (myxedema)
• Superior vena cava syndrome หรือ mass กดเบียด
• Infiltrative disease: amyloidosis, Melkersson–Rosenthal, granulomatous cheilitis
• Tongue swelling จาก infiltrative or factitious disorders
• Bowel wall thickening จาก mesenteric ischemia, IBD, vasculitis, intramural hemorrhage, infection ฯลฯ

Key แยก: ความเร็วของ onset/resolution, ความเจ็บ/แดง/ร้อน, systemic signs, pattern ของผื่น/ผิวหนัง

---

7. Treatment (หลักใหญ่)

7.1 Airway first

• Angioedema ที่เกี่ยวกับ tongue/uvula/soft palate/larynx → ประเมิน airway ทันที
• ถ้าจะ intubate → ให้ผู้ชำนาญทำ (difficult airway)
• บวมริมฝีปาก/ช่องปาก → เฝ้าดูใกล้ชิดเพราะอาจลามเข้า airway ได้

7.2 Angioedema ร่วมกับ anaphylaxis

• ให้ IM epinephrine + oxygen + IV fluids
• Adjunct: H1/H2 antihistamine, glucocorticoid ตามแนวทาง anaphylaxis
• Discharge: epinephrine autoinjector + action plan + นัด follow-up

7.3 Acute allergic (mast cell-mediated) angioedema (ไม่ถึง anaphylaxis)

• ยาหลัก
• H1 antihistamine (เช่น cetirizine สูงสุด ~20 mg BID ในผู้ใหญ่ในกรณีรุนแรง)
• Glucocorticoid เช่น
• Methylprednisolone 60–80 mg IV → taper เป็น prednisolone/prednisone 5–7 วันในราย admit
• Prednisone 20–40 mg/day (adult) หรือ prednisolone 0.5–1 mg/kg/day (เด็ก) → taper 5–7 วันในราย OPD
• ถ้าอาการบวมเร็ว/เสี่ยง airway → สามารถให้ IM epinephrine แม้จะสงสัย mast cell-mediated

7.4 ACE inhibitor–induced angioedema

• หยุด ACEi ทันที
• เฝ้าระวัง airway อย่างใกล้ชิด โดยเฉพาะ massive tongue swelling
• ยาอื่น (เช่น icatibant, C1-INH, ฯลฯ) ดูใน guideline เฉพาะเรื่อง ACEi angioedema
• การใช้ ARBs ในอนาคตต้องพิจารณาเป็นราย ๆ ไป

7.5 Hereditary angioedema / acquired C1-INH deficiency (acute attack)

• Airway priority ก่อน
• First-line “on-demand” therapies:
• C1-INH concentrate (Cinryze, Berinert, Ruconest)
• Ecallantide (kallikrein inhibitor)
• Icatibant (bradykinin B2 receptor antagonist)
• Sebetralstat (oral kallikrein inhibitor ใหม่)
• FFP หรือ solvent-detergent plasma เฉพาะเมื่อไม่มีตัวเลือกอื่น (เสี่ยงทำให้บวมแย่ลงได้ → เตรียม intubation)

7.6 Recurrent idiopathic angioedema (prophylaxis)

• เริ่มด้วย nonsedating H1 antihistamine BID (เช่น cetirizine 10 mg BID หรือ desloratadine 5 mg BID ≥1 เดือน)
• ใน series ใหญ่ ~86% ดีขึ้นอย่างชัดเจน
• สามารถเพิ่มขนาดได้สูงสุด ~4 เท่า (เช่น cetirizine 20 mg BID) ก่อนสรุปว่าไม่ตอบสนอง
• ถ้ายังไม่ดี:
• เพิ่ม montelukast 10 mg HS
• Omalizumab 300 mg q4wk มี evidence ว่าช่วยได้
• Refractory รุนแรงบางราย: ใช้ dapsone, icatibant, rituximab (case reports/series)
• Acute self-treatment (ผู้ใหญ่บางราย):
• Prednisone 40 mg PO + diphenhydramine 25–50 mg PO single dose เมื่อเริ่มมีอาการ (แนวทาง expert opinion)

---

8. Disposition & Referral

• ถ้าไม่ต้อง admit:
• ควร observe จนเห็น trend ดีขึ้นชัดเจน เพราะ angioedema มักไม่ขึ้น ๆ ลง ๆ ใน episode เดียว
• อาการมักสูงสุดแล้วค่อย ๆ ลดลงภายในชั่วโมง–3–5 วัน
• ถ้าสงสัย histaminergic → ควรให้ epinephrine autoinjector ไว้ใช้เอง + education
• Anaphylaxis / severe allergic angioedema → เสี่ยง biphasic reaction → อาจต้อง observe นานกว่า
• ควรส่งต่อ allergist/immunologist เมื่อ:
• Severe หรือ recurrent angioedema / angioedema + urticaria ที่หาสาเหตุไม่ได้
• สงสัย HAE / acquired C1-INH deficiency / idiopathic nonhistaminergic angioedema
• Dermatology อาจช่วยดูในรายที่เด่นเรื่อง mast cell-mediated urticaria/angioedema

---