วันเสาร์ที่ 6 ธันวาคม พ.ศ. 2568

Diphtheria

Diphtheria

Epidemiology & Pathophysiology

1. ภาพรวมโรค (Overview)

  • เชื้อหลัก: Corynebacterium diphtheriae (gram-positive bacillus)
  • ทำให้เกิด
    • Respiratory diphtheria – คลาสสิก: membrane หนา “หนัง” ที่ pharynx
    • Cutaneous diphtheria
    • Asymptomatic carrier
  • เชื้ออื่นที่ให้โรคคล้ายกันได้ (ผลิต toxin ได้):
    C. ulcerans, C. hemolyticum, C. pseudotuberculosis (พบ C. ulcerans เป็น zoonosis)

2. Epidemiology

2.1 Biotypes และ Toxigenicity

  • Biotypes หลักของ C. diphtheriae:
    gravis, intermedius, mitis, belfanti
    • ทั้งหมดก่อโรคได้ แต่ belfanti พบ toxigenic ไม่บ่อย
    • ชื่อ gravis / mitis สะท้อนความรุนแรงที่เคยสัมพันธ์
  • C. ulcerans
    • พบในประเทศพัฒนาแล้วมากขึ้น (ส่วนหนึ่งเพราะตรวจเจอมากขึ้น)
    • ผลิต diphtheria toxin ได้ → โรคทางเดินหายใจที่รุนแรง ต้องให้ทั้ง antitoxin + macrolide
    • เป็น zoonotic (ติดต่อจากสัตว์) มากกว่ามนุษย์สู่มนุษย์

2.2 การติดต่อและ Carriage

  • แหล่งโรคหลัก: Human reservoir
  • การแพร่เชื้อ:
    • Respiratory droplets / close contact จากผู้ป่วยทางเดินหายใจ
    • สัมผัสแผลผิวหนังที่ติดเชื้อ
  • พบบ่อยขึ้นในฤดูหนาว/อากาศเย็น
  • Asymptomatic carrier สำคัญมาก
    • ทั้ง natural infection และ vaccine-induced immunity ไม่ป้องกัน carriage
    • บริเวณ endemic พบ pharyngeal carriage ในคนสุขภาพดีได้ถึง ~5%

2.3 Burden of Disease และผลของวัคซีน

  • ยุคก่อนวัคซีน:
    • เป็นสาเหตุสำคัญของ morbidity/mortality ในเด็ก <15 ปี
    • เด็กอเมริกัน ~10% เคยเป็น clinical diphtheria, case fatality ~5–10%
    • ประชากรเมืองส่วนใหญ่ได้ immunity จาก natural infection
  • หลังมี routine childhood vaccination ด้วย diphtheria toxoid:
    • โรคลดลงมากใน resource-abundant countries
    • จำนวน toxigenic strain ลดลง (เสีย “selective advantage” ของ tox+ gene ในประชากรที่ immune)
    • Global incidence จาก ~100,000 ราย/ปี → <8,000 ราย/ปี (แต่มี under-reporting)
    • แต่ nontoxigenic carriage ยังพบได้เท่าเดิม
  • Outbreak มักเกิดเมื่อ:
    • coverage วัคซีนลดลง
    • herd immunity ลด
      → ตัวอย่างใหญ่: อดีตสหภาพโซเวียตในทศวรรษ 1990 ( >157,000 cases, ~5,000 deaths)

2.4 High-income Countries

  • ปัจจุบัน clinical diphtheria พบได้น้อยมาก
    แต่ adult immunity ลดลง:
    • 20–60% ของผู้ใหญ่ไม่มี protective titer (antitoxin <0.01 IU/mL)
  • เด็กที่รับวัคซีนครบยังคงมี immunity สูง (เช่น >90% ในกลุ่มอายุ 6–11 ปี)
  • CDC แนะนำ Tdap/Td booster ทุก 10 ปี หลังจบ primary series
  • ปัจจัยที่ยังทำให้ incidence ต่ำ:
    • herd immunity สูง → ลดการแพร่ toxigenic strains
  • ยังพบ:
    • sporadic / imported cases จากผู้เดินทาง หรือผู้อพยพจาก endemic areas
    • recent European outbreaks: เกี่ยวข้องกับการอพยพ, homelessness, injection drug use

2.5 Low- and Middle-income Countries / Re-emergence

  • ยังเป็นปัญหาสำคัญในหลายภูมิภาค
    รวมถึงบางประเทศใน Africa, Latin America, Asia (รวมไทย), Middle East, Eastern Europe
  • ปัจจัยเสี่ยงระดับ population:
    • ระบบสาธารณสุขล่มสลาย
    • วัคซีนและยาขาดแคลน
    • ความไม่มั่นคงทางการเมือง/สงคราม
    • การอพยพลี้ภัย (refugees, IDPs)
  • Outbreaks ในกลุ่ม:
    • ผู้อพยพ, ผู้ไร้บ้าน, คนที่ vaccine status ไม่ชัดเจน/ไม่ได้ booster
  • Clinical implication:
    แพทย์ควร มี index of suspicion สูง ใน:
    • ผู้ป่วยจากประเทศ endemic
    • migrant/displaced populations
    • ประวัติไม่มี/ไม่ครบ/ไม่แน่ใจเรื่องการฉีด DTP/DTaP/Td/Tdap

3. Pathophysiology

3.1 Toxin และ Phage

  • ความรุนแรงของโรคมาจาก diphtheria exotoxin
  • การสร้าง toxin ต้องมี:
    • C. diphtheriae ที่ถูก infect โดย lysogenic bacteriophage (virus) ที่มี tox gene (tox⁺)
      → strain นั้นจึงจะเป็น toxigenic
  • โครงสร้าง toxin:
    • Fragment A = catalytic unit (enzyme active site)
    • Fragment B = 2 domains:
      • receptor-binding
      • membrane insertion/translocation

3.2 กลไกการทำลายเซลล์

  • Toxin จับกับ diphtheria toxin receptor บนผิวเซลล์
    (เป็น precursor ของ heparin-binding EGF-like growth factor)
  • เข้าสู่เซลล์แล้ว:
    • Fragment A ยับยั้ง elongation factor 2 (EF-2)
      → หยุด protein synthesis → cell death
  • ผลทางคลินิก:
    • Local:
      • Necrosis + inflammation ที่ mucosa → เกิด pseudomembrane หนา ที่ pharynx/airway
    • Systemic (จาก toxin dissemination – แม้ในข้อความนี้ยังไม่ลงรายละเอียด):
      • myocarditis, conduction abnormalities
      • neuropathy (cranial + peripheral)
      • tissue injury อวัยวะอื่น

3.3 Link กับ Clinical Practice

  • ระดับ toxin production ไม่จำเป็นต้องสัมพันธ์ตรงกับ severity ของ local lesion
    → ผู้ป่วยอาจมี membrane ไม่ใหญ่มากแต่ myocarditis รุนแรงได้
  • Vaccine (toxoid) สร้าง antitoxin antibody:
    • ป้องกัน systemic toxin effect และลด severity ของโรค
    • แต่ ไม่กันการ colonization หรือ carrier state

Clinical manifestations, Diagnosis, Management, Prevention

1. รูปแบบของโรคและระยะฟักตัว

เชื้อ: Corynebacterium diphtheriae (หรือ toxigenic C. ulcerans, C. pseudotuberculosis)
รูปแบบโรคหลัก

1.       Respiratory diphtheria

o   Oropharyngeal / tonsillopharyngeal (พบบ่อยที่สุด)

o   Nasal, laryngeal, tracheobronchial

2.       Cutaneous diphtheria

3.       Asymptomatic carrier (สำคัญต่อการแพร่เชื้อ)

4.       รูปแบบน้อยกว่ามาก: vaginal, ocular, otic

Incubation period

  • Respiratory / cutaneous: ประมาณ 2–5 วัน หลังสัมผัสเชื้อ
  • ระยะติดต่อ (ถ้าไม่รักษา): ~2 สัปดาห์ (ยาวสุดได้ถึง 6 สัปดาห์)
  • หลังได้ appropriate antibiotic → โดยทั่วไปไม่ค่อยแพร่เชื้อหลังผ่านไป ~5 วัน

2. Clinical manifestations

2.1 Spectrum ของโรค

ตั้งแต่ carrier ไม่มีอาการ → localized disease → toxic diphtheria มี systemic involvement (หัวใจ–ระบบประสาท–ไต)

ในการศึกษา respiratory diphtheria (n≈676):

  • Severe diphtheria + extensive membrane + bull neck ~30%
  • Pharyngitis/tonsillitis without pseudomembrane ~24%
  • Pseudomembrane จำกัดที่ pharynx/tonsil ~28%
  • Pseudomembrane ลามเลย pharynx/tonsil ~12%
  • Isolated nasal/laryngeal ~7%
  • Myocarditis ~22%, neuritis ~5%

ในการ outbreak ยุโรป 2022 (toxigenic):

  • Cutaneous 78%
  • Respiratory 15%
  • Respiratory + cutaneous 3%

2.2 Respiratory diphtheria

อาการนำคลาสสิก

  • onset ค่อยเป็นค่อยไป: sore throat, malaise, low-grade fever, cervical lymphadenopathy
  • hallmark:
    pseudomembrane สีเทา–ขาว ติดแน่นที่ tonsil/pharynx/nasal mucosa → ขูดแล้วเลือดออกง่าย

ลักษณะเฉพาะ

  • Adherent membrane ที่ pharynx/tonsil/soft palate หรือ nasal cavity
  • Bull neck จาก cervical lymphadenopathy + soft tissue edema
  • Hoarseness, stridor, palatal paralysis
  • Serosanguineous nasal discharge (nasal diphtheria)
  • ในเด็กเล็ก pseudomembrane ที่ larynx/trachea → เสี่ยง airway obstruction, suffocation

Complications – Local

  • Localized airway obstruction
    จาก:
    • massive neck swelling (“bull neck”)
    • aspiration ของ pseudomembrane → acute obstruction → arrest ได้

Complications – Systemic toxin effect

1.       Myocarditis (สำคัญสุดด้าน prognosis)

o   ECG: ST–T change, QTc prolongation, conduction block

o   severe: complex arrhythmia, heart failure, shock

o   onset มัก 7–14 วันหลังอาการทางเดินหายใจ (บางทีตอน respiratory อาจดีขึ้นแล้ว)

o   พบ evidence ของ myocarditis ได้ถึง ~2/3, แต่มี clinical dysfunction ~10–25%

2.       Neurologic toxicity

o   early: local neuropathy → palatal paralysis, nasal speech

o   cranial neuropathy: III, ciliary, facial, laryngeal

o   late: peripheral neuritis (weakness → paralysis)

o   พบได้น้อย (~5%) ในโรคไม่รุนแรง แต่ใน severe diphtheria พบได้สูงถึง ~75%

3.       Renal, shock

o   acute kidney injury, hypotension จาก toxin effect ในเคส severe

2.3 Cutaneous diphtheria

  • แผลแสดงเป็น chronic nonhealing ulcer / shallow ulcer
    ขอบไม่ตายชัดเจน มี “dirty gray membrane” คลุม (แต่ลักษณะไม่ค่อยจำเพาะ)
  • มักเกิดตาม แผลเดิม / trauma / underlying dermatoses
  • พบมากใน:
    • ผู้ไร้บ้าน, alcoholic, persons who inject drugs
    • พื้นที่ tropical, สภาพความเป็นอยู่ไม่ดี
  • อาจเกิดจาก toxigenic หรือ nontoxigenic strain ได้
  • ถ้าเป็น isolated cutaneous diphtheria → systemic toxicity พบน้อย

2.4 Asymptomatic carriers

  • เพาะเชื้อได้จาก nasopharynx หรือผิวหนังโดยไม่มีอาการ
  • เป็น reservoir สำคัญใน endemic/outbreak area
  • ควรให้ antibiotics เพื่อลดการแพร่เชื้อ แม้ไม่มีอาการ

3. Diagnosis

3.1 เมื่อใดควรสงสัย diphtheria

นึกถึงโรคเมื่อมี

1.       Gray pseudomembrane ที่ tonsil/pharynx/nose → ขูดแล้วเลือดออกง่าย

2.       Epidemiologic risk

o   ไม่เคย/ไม่ครบ/ไม่แน่เรื่องวัคซีน

o   อยู่ใน/เดินทางจากประเทศ endemic หรือ outbreak ใน 10 วันที่ผ่านมา

o   กลุ่มเสี่ยง: ผู้อพยพ, homeless, PWID, ชุมชนที่ coverage วัคซีนต่ำ

3.       Clinical pattern สอดคล้อง

o   respiratory: sore throat, low-grade fever, cervical LAD

§  อาจมี bull neck, stridor, cranial neuropathy, myocarditis

o   cutaneous: chronic ulcer/nonhealing sore

หมายเหตุ: vaccine ป้องกัน toxin effect (ลดความรุนแรง) แต่ ไม่กันการติดเชื้อ/colonization → วัคซีนครบแล้ว ยังต้องตรวจถ้าสงสัยสูง

3.2 แนวทางการตรวจวินิจฉัย

หลัก: culture + toxin assay

1.       เก็บ sample จาก:

o   throat, nares

o   ใต้และบน pseudomembrane

o   แผลผิวหนัง/เยื่อบุอื่น ๆ

o   ควรเก็บก่อนให้ antibiotics ถ้าเป็นไปได้ (หลัง ATB >24 ชม. sensitivity culture ลดมาก)

2.       ส่ง culture + PCR tox gene (ถ้ามี)

o   แจ้ง lab ว่า “rule out diphtheria” → ต้องใช้ special media (Loffler, Tinsdale)

3.       ถ้า culture ขึ้น C. diphtheriae/C. ulcerans/C. pseudotuberculosis → ส่ง toxin assay เพิ่ม

Interpretation:

  • Definitive toxigenic diphtheria =
    • culture ได้ Corynebacterium species ที่เป็นไปได้
    • toxin assay positive (ยืนยันผลิต toxin จริง)
  • PCR tox gene:
    • negative → ช่วย exclude toxigenic ได้มาก
    • positive → แสดงว่ามี tox gene แต่ยังต้องยืนยัน “active toxin production” ด้วย toxin assay

Lab support

  • บางประเทศ (เช่น US) สามารถส่งต่อ CDC ทำ culture, PCR, toxigenicity test
  • หลีกเลี่ยง serology เป็นเครื่องมือวินิจฉัย infection (ไม่ช่วยใน acute diagnosis)

3.3 Differential diagnosis สำคัญ

  • GAS tonsillopharyngitis
  • Viral pharyngitis (influenza, RSV, rhinovirus, HSV, HIV ฯลฯ)
  • Infectious mononucleosis (mono spot, atypical lymphocytes)
  • Epiglottitis (fever, drooling, severe dysphagia, thumb sign)
  • Oral candidiasis (white plaques เช็ดออกได้, KOH/Gram)
  • Vincent’s angina (necrotizing gingivitis)
  • Exudative pharyngitis จาก C. ulcerans, Arcanobacterium haemolyticum

จุดช่วยแยก: “pseudomembrane สีเทา ติดแน่น ขูดแล้วเลือดออก” + risk factor เหมาะสม

4. Management

4.1 Respiratory / Oropharyngeal diphtheria

หลักการ:

➡️ Treat first, confirm later:
เมื่อสงสัย respiratory diphtheria → ให้ DAT + antibiotics + airway management ทันที ไม่รอผล culture/toxin

4.1.1 Airway

  • รับไว้ใน ward/ICU ที่มี airway expert และ OR backup
  • ในผู้ป่วยที่มี:
    • extensive membrane, bull neck, stridor, severe distress
      → anticipate rapid respiratory failure
  • Intubation:
    • ทำโดยผู้ชำนาญ, เตรียม tracheostomy backup
    • ระวัง dislodge membrane ระหว่างใส่ tube
  • Respiratory failure จาก obstructed airway = major cause of death

4.1.2 Diphtheria antitoxin (DAT)

  • เป็น equine hyperimmune antiserum → จับและ neutralize toxin ที่ยังไม่ได้เข้าเซลล์
  • ให้เร็วที่สุดเท่าที่ทำได้ (empiric) เมื่อสงสัย diphtheria:
    • ไม่รอ culture/toxin assay (ใช้เวลาหลายวัน)
  • Evidence:
    • delay ทุก 1 วัน → mortality เพิ่มชัด (~4% → ~24% หากเริ่มหลังวันที่ 5)
    • best outcome เมื่อให้ภายใน 48 ชม. ตั้งแต่เริ่มอาการ

WHO แนะนำขนาด (IV, single dose):

  • Symptom onset ≥48 ชม. หรือ severe → 80,000 IU
  • Symptom onset <48 ชม.:
    • critical illness (bull neck, shock, respiratory distress) → 80,000 IU
    • nasopharyngeal disease (extensive pseudomembrane) → 40,000 IU
    • isolated pharyngitis/laryngitis → 20,000 IU

ข้อควรระวัง

  • เสี่ยง anaphylaxis/serum sickness ~3%
    → ต้องเตรียม epinephrine + airway support พร้อม
  • ส่วนใหญ่ guideline ปัจจุบัน ไม่เน้นทำ skin test ชะลอการให้ เพราะ delay ลด efficacy

ในหลายประเทศ DAT มีจำกัดมาก และต้องผ่านหน่วยงานสาธารณสุขกลาง

4.1.3 Antibiotic therapy

หลักการ:

  • เริ่ม antibiotic พร้อมกับหรือทันทีหลัง DAT
  • ช่วย:
    • ฆ่าเชื้อ, หยุด toxin production เพิ่มเติม
    • ลดการแพร่เชื้อ
  • ไม่ทำให้ toxin หลุดออกมามากขึ้นแบบ Jarisch–Herxheimer

ยาหลักที่แนะนำ

  • Preferred: Azithromycin (macrolide)
    • เหตุผล: รายงาน penicillin resistance เพิ่มขึ้น, side effect profile ดีกว่า erythromycin
  • Alternatives:
    • Erythromycin (oral/IV; ระวัง GI/arrhythmia, phlebitis)
    • Penicillin (G IV หรือ V po) → ใช้เมื่อใช้ macrolide ไม่ได้
  • อื่น ๆ (ใช้กรณีแพ้/ดื้อยา, ร่วม consult ID):
    • Clindamycin, Rifampin, Fluoroquinolone, Tetracycline, TMP-SMX, Vancomycin, Linezolid ฯลฯ

แนะนำ duration

  • รักษาอย่างน้อย 14 วัน (ตาม WHO) ทั้ง respiratory และ cutaneous symptomatic infection

ตัวอย่าง dosing (ย่อ)

  • Adult
    • Azithromycin 500 mg IV/po วันละครั้ง
    • Erythromycin 500 mg IV/po วันละ 4 ครั้ง
    • Penicillin G 25,000 units/kg IV q6h (max 1 M unit/dose) หรือ Pen V 500 mg po QID
  • Children
    • Azithromycin 10–12 mg/kg/day (max 500 mg/day) IV/po OD
    • Erythromycin 10–15 mg/kg/dose q6h (max 2 g/day)
    • Pen G 25,000 units/kg IV q6h (max 1 M unit/dose) / Pen V 10–15 mg/kg/dose QID (max 500 mg/dose)

Monitoring

  • ECG serial + cardiac enzymes → เฝ้าระวัง myocarditis
  • ตรวจอาการ neurologic เป็นระยะ

4.2 Cutaneous diphtheria

  • Antibiotics ตาม regimen เดียวกับ respiratory (+ wound care)
  • โดยทั่วไป ไม่จำเป็นต้องให้ DAT ถ้าไม่มีการเกี่ยวข้องระบบทางเดินหายใจหรือ systemic toxicity
  • โรคดำเนินช้ากว่า → ร่างกายมีโอกาสสร้าง antibody บางส่วน

4.3 Confirming culture clearance

โดยเฉพาะ toxigenic strains:

  • แนวทางในประเทศที่มีทรัพยากรเพียงพอ:
    • ทำ culture ซ้ำหลังจบ course antibiotics
    • เก็บจากทุก site ที่เคยติดเชื้อ (nose/throat/skin) 2 ครั้ง ห่างกัน ≥24 ชม.
  • ถ้า culture ยัง positive (persistent carrier) → ให้ course ATB เพิ่มอีก (10 วัน)
    • มักเลือก macrolide (เช่น azithromycin) ถ้าเชื้อยังไว
    • ปรับตาม susceptibility
  • ใน resource-limited setting WHO ไม่บังคับต้องทำ culture ยืนยัน clearance ทุกที่

5. Infection control & Contact management

5.1 Isolation

  • ใช้ Droplet precaution สำหรับ respiratory, Contact สำหรับ cutaneous
  • ระยะเวลา (ขึ้นกับ guideline แต่โดยรวม):
    • อย่างน้อยจนจบ course antibiotics
    • บาง guideline (เช่น CDC) เน้นคง isolation จนมี culture negative 2 ครั้ง (24 ชม. apart)

5.2 การจัดการ close contacts

นิยาม close contact

  • คนในบ้าน, caregiver, ผู้ที่สัมผัส oral/respiratory secretion บ่อย
  • บุคลากรการแพทย์ที่สัมผัส secretion โดยตรง
  • ทำร่วมกับหน่วยงานสาธารณสุข

ขั้นตอน

1.       Isolation ของ contact (ตาม local guideline) จนประเมินเสร็จ

2.       ประเมินอาการ → แยกเป็น:

o   มีอาการ → manage as suspected case

o   ไม่มีอาการ → พิจารณา PEP และตรวจเพิ่มเติม

3.       เก็บ nasal + throat culture ก่อนเริ่ม PEP antibiotics

4.       Post-exposure prophylaxis (PEP) แนะนำ:

o   Azithromycin po 7–10 วัน

§  Adult: 500 mg/day

§  Child: 10–12 mg/kg/day (max 500 mg/day)

o   ทางเลือก: Erythromycin (po) หรือ single dose benzathine penicillin G (IM)

5.       Immunization review & booster

o   ถ้าไม่ครบ / ไม่แน่ชัด → ให้ toxoid ทันที และจัด schedule primary series

o   ถ้าครบแล้วแต่ booster >5 ปี → แนะนำ booster ทันที (โดยเฉพาะ close contacts)

6. Prognosis

  • ก่อนยุค DAT/antibiotics → case-fatality ~50%
  • ปัจจุบัน (มีการรักษา) → โดยทั่วไป 5–10% (ขึ้นกับประเทศ/ทรัพยากร)
  • ปัจจัยพยากรณ์ร้าย:
    • มารพ.ช้า (>4 วันหลังเริ่มอาการ)
    • Myocarditis
    • เด็กเล็ก

7. Clinical pearls สำหรับใช้ในเวชปฏิบัติ

  • เด็ก/ผู้ใหญ่ที่มาจากพื้นที่เสี่ยง + sore throat + gray pseudomembrane ขูดแล้วเลือดออก →
    ให้ DAT + azithromycin ทันที แม้ยังไม่ confirm lab
  • วัคซีน ไม่กันการติดเชื้อ/colonization → diphtheria ยังเป็นไปได้แม้ฉีดครบ แต่อาการมักไม่รุนแรง
  • อย่าลืม monitor ECG + cardiac enzymes อย่างต่อเนื่องอย่างน้อย 2 สัปดาห์
  • Cutaneous disease ใน homeless / PWID / migrant populations → ให้คิดถึง diphtheria เสมอใน endemic setting และส่ง culture
ที่
ป้ายกำกับ: ,

ไม่มีความคิดเห็น:

แสดงความคิดเห็น

สมัครสมาชิก: ส่งความคิดเห็น (Atom)