Metformin Toxicity & MALA

🩺 Metformin Toxicity & MALA

1) INTRODUCTION (ภาพรวมสำคัญ)

• Metformin = biguanide antihyperglycemic
  → ไม่ใช่ hypoglycemic drug โดยตรง (ไม่ทำให้ hypoglycemia ถ้าใช้เดี่ยว ๆ)
• ใช้เป็น first-line ใน T2DM ทั้งเดี่ยว และ combination
• พิษหลัก = Lactic acidosis (MALA)
• เกิดทั้งจาก acute overdose และ drug accumulation ใน CKD/AKI, sepsis, heart failure, hypoxia
• Metformin ยังทำให้ hypoglycemia “ร่วมกับยาอื่น” และทำให้เกิด vitamin B12 deficiency

Phenformin ถูกถอนออกเพราะมี lactic acidosis สูง
Metformin ความเสี่ยงต่ำกว่าแต่ยังมีโอกาสเกิด MALA โดยเฉพาะเมื่อมี co-morbidities

---

2) PHARMACOLOGY & CELLULAR TOXICOLOGY (ใช้ประกอบการเข้าใจ MALA)

กลไกทาง metabolic

Metformin:

• ↓ hepatic gluconeogenesis
• ↑ peripheral glucose uptake
• ↓ glucagon effect
• ↑ insulin sensitivity

กลไกของ MALA

เกิดแบบ Type B lactic acidosis

1.       เพิ่ม lactate production

o   กระตุ้นการเปลี่ยน glucose → lactate ในลำไส้เล็ก

2.       ลด lactate clearance

o   Inhibit mitochondrial complex I → หยุด gluconeogenesis จาก lactate/pyruvate

3.       เพิ่ม nitric oxide → vasodilation → hypotension
→ เกิด Type A lactic acidosis ซ้ำเติมจาก tissue hypoperfusion

4.       สรุป: lactate เพิ่ม + clearance ลด + hypotension = MALA

ผล = Severe acidosis, organ failure, high mortality

---

3) PHARMACOKINETICS – ทำไมเกิดพิษง่ายใน CKD

• Absorbed ใน duodenum/jejunum
• ไม่มี protein binding
• Vd ใหญ่มาก (1–5 L/kg) → ไม่ dialyzable ง่าย
• ขับออกทางไตแบบ unmetabolized
• Half-life ~5 ชั่วโมง ในไตปกติ
• สะสมง่ายใน CKD/AKI → MALA

---

4) CLINICAL PRESENTATION

ประวัติที่ต้องถาม

• Acute ingestion? (intentional overdose, ซ้ำยา, เด็กกินเกิน)
• Comorbidities: CKD, HF, liver disease
• Precipitating illness: sepsis, dehydration, AKI, bowel ischemia
• Co-ingestants: sulfonylureas, alcohol, acetaminophen, salicylate

Acute overdose

• อาการภายใน 4–8 ชม.
• Lactic acidosis อาจช้า 6–12 ชม.

Accumulation (commonest cause of MALA)

มักมาจาก:

• AKI / CKD
• Sepsis
• HF decompensation
• Liver failure
• Shock / hypoxia

---

อาการและตรวจร่างกาย

• GI symptoms: nausea, vomiting, diarrhea, abdominal pain
• Tachypnea (respiratory compensation)
• Hypotension, shock
• Altered mental status: agitation → confusion → coma
• Severe: respiratory failure, MODS, arrhythmias

MALA indicators

• Lactate >8 mmol/L (มัก 10–20+)
• pH ต่ำมาก (<7.0–7.2)
• High anion gap
• Creatinine สูงมาก (สะสม)

Mortality:

• 20–36%
• pH <6.9 หรือ lactate >25 mmol/L → mortality สูงมาก

---

5) LABORATORY TESTS (ทุกคนต้องทำ)

1.       BS – exclude hypoglycemia

2.       ABG/VBG – วัด pH, bicarbonate

3.       Serum lactate

4.       BMP + Creatinine

5.       Liver function + PT/INR

6.       Pregnancy test

7.       Toxicology screen (ถ้าตั้งใจ)

o   Acetaminophen

o   Salicylate

o   Ethanol

8.       ECG – co-ingestants

9.       พิจารณา: cultures, CXR, CT abdomen if ischemia suspected

Metformin level — ไม่จำเป็น

• ช้า
• ไม่สัมพันธ์กับอาการ
• ใช้แค่ confirm หากผล “ไม่พบ → ไม่ใช่ MALA”

---

6) DIAGNOSIS (ใช้เกณฑ์ง่าย ๆ)

Metformin toxicity = ประวัติ + อาการสอดคล้อง

เช่น overdose หรือสะสมร่วมกับอาการ GI, hypotension, acidosis

MALA = ต้องมี 3 องค์ประกอบ

1.       Lactate >4–5 mmol/L

2.       Metabolic acidosis (pH <7.35)

3.       มีประวัติ metformin exposure

Hyperlactatemia อย่างเดียวโดยไม่มี acidosis = ไม่ใช่ MALA

---

7) DIFFERENTIAL DIAGNOSIS

• Sepsis-induced lactic acidosis
• Bowel ischemia
• Shock of any cause
• DKA / AKA
• Toxic alcohols (methanol/EG → เช็ค osmolal gap)
• Salicylate toxicity
• Hepatic failure
• Seizure/post-ictal lactic acidosis

MALA มัก lactate สูงมาก (>8–10)

---

8) MANAGEMENT – สรุปโครงสร้างฉบับ ER

A. Supportive care = หัวใจของการรักษา

• ผู้ป่วยมักหายใจเร็วเพื่อ compensation → อย่ารีบ intubate
• ถ้าต้อง intubate (very acidotic) → manage as physiologically difficult airway
• Ventilator: ตั้งให้ high minute ventilation เพื่อรักษา pH
• Treat hypotension: Fluids → vasopressors
• Treat arrhythmias ตาม ACLS

---

B. GI Decontamination (เฉพาะ acute ingestion)

• Activated charcoal ใน 1 hr
• หลีกเลี่ยงถ้าเสี่ยง aspiration

---

C. Hypoglycemia

• Treat ตาม protocol
• แต่ metformin alone แทบไม่ทำให้ hypoglycemia

---

D. Severe vasoplegic shock

• Trial: Methylene blue 1–2 mg/kg IV, repeat up to 6 mg/kg
• ใช้เมื่อ refractory shock

---

E. Sodium bicarbonate (controversial, แต่ใช้ได้ใน severe acidosis)

• ให้เมื่อ:
• pH <7.1
• หรือ <7.2 ใน AKI รุนแรง
• เป้าหมายพยุง pH >7.1–7.3 ระหว่างรอ dialysis
  -ระวัง: Na overload, hypocalcemia, CO₂ retention

---

F. Hemodialysis = การรักษาที่ช่วยชีวิต

เกณฑ์แนะนำ (Extracorporeal Treatments in Poisoning Workgroup):

ต้องทำทันทีเมื่อมีข้อใดข้อหนึ่ง

• Lactate >20 mmol/L
• pH ≤7.0
• ไม่ดีขึ้นภายใน 2–4 hr หลัง supportive + bicarbonate
• Severe shock, AKI, liver failure, altered mental status

พิจารณาทำเมื่อ

• Lactate 15–20
• pH 7.0–7.1
• Cr >2, oliguria/anuria
• Persistent hypotension
• Severe comorbidities

เทคนิค

• Hemodialysis ด้วย bicarbonate bath
• อาจต้อง repeat dialysis
• Stop เมื่อ lactate <3 mmol/L + pH >7.35
• CVVH/CVVHD ถ้า unstable แต่ efficacy ต่ำกว่า HD

แม้ว่า metformin dialyzability ปานกลาง แต่ dialysis แก้ acidosis + lactate ได้เร็วมาก → ช่วยชีวิต

---

9) DISPOSITION

ผู้ป่วย overdose:

• Observe 6–8 hr
• ถ้าไม่เกิด acidosis/lactate ↑ → discharge ตามเหมาะสม

ผู้ป่วย suspected MALA:

• ถ้ามี acidosis หรือ lactate สูง → admit ICU
• ถ้าสงสัย precipitating disease (sepsis, hypovolemia, heart failure) → treat aggressively

---

10) PEDIATRIC NOTES

• เด็กกิน >1–2 เม็ด → เสี่ยง MALA
• เด็กส่วนใหญ่มี GI symptoms ก่อน
• หลักการรักษาเหมือนผู้ใหญ่
• ระวัง hypoglycemia ร่วมยาอื่น

---

📌 Key Takeaways สำหรับแพทย์เวชฉุกเฉิน

• Metformin เองไม่ทำให้ hypoglycemia
• MALA = lactate สูงมาก + severe acidosis + kidney dysfunction
• อย่า intubate ถ้าไม่จำเป็น (physiologically difficult airway)
• Dialysis คือการรักษาหลักใน severe MALA
• Precipitating illness สำคัญพอ ๆ กับปริมาณยา
• Lactate ≥15–20 และ pH ≤7.1 ต้องเตรียมทำ dialysis

---