Antipsychotics
First-generation (typical) antipsychotics; FGAs
ภาพรวม (Overview)
- FGAs
ใช้รักษา acute psychosis, chronic psychotic
disorders (eg, schizophrenia), acute agitation, และ
bipolar mania
- ประสิทธิภาพโดยรวมใกล้เคียงกับ SGAs (ยกเว้น clozapine
ใน treatment-resistant schizophrenia)
- ข้อแตกต่างหลักจาก SGAs: ความเสี่ยง extrapyramidal
symptoms (EPS) และ tardive dyskinesia (TD)
สูงกว่า
กลไกการออกฤทธิ์ (Pharmacology)
- Dopamine
D2 receptor antagonism (postsynaptic) เป็นกลไกหลัก
- ต้องการ ~65% D2 occupancy เพื่อ efficacy
- การจับ D2 อย่างไม่จำเพาะทั่ว CNS → EPS และ
hyperprolactinemia
- มีผลต่อ 5-HT2A, α1,
H1, muscarinic receptors แตกต่างกัน → side
effect profiles ต่างกัน
การแบ่งกลุ่มตาม potency
High-potency FGAs
- ตัวอย่าง: haloperidol, fluphenazine, perphenazine,
pimozide, thiothixene, trifluoperazine, loxapine
- ขนาดยา: 1–10s mg
- Sedation
/ anticholinergic ต่ำ, EPS สูง
Low-potency FGAs
- ตัวอย่าง: chlorpromazine, thioridazine
- ขนาดยา: 100s mg
- Sedation
/ anticholinergic สูง, EPS ต่ำกว่า
- มี AE สำคัญ (QT prolongation,
orthostasis, ocular toxicity) →
มักไม่ใช่ first-line
Pharmacokinetics
- Oral
bioavailability แปรปรวน, first-pass metabolism สูง
- Lipophilic,
protein/tissue binding สูง → คาดเดา serum
level จาก dose ยาก
- Half-life
20–40 ชม., หลายตัวมี active
metabolites
- Loxapine inhaled (aerosol): peak
- ~2 นาที, onset
clinical ~10 นาที (psychotic agitation)
Metabolism & Drug interactions
- Metabolized
via CYP450 (บางตัวมี glucuronidation)
- CYP2D6
polymorphism →
haloperidol/perphenazine level สูงใน slow
metabolizers
- Pimozide:
จำกัด max dose 4 mg/day ใน slow
metabolizers
- ข้อห้ามสำคัญ
- Thioridazine
/ pimozide + strong CYP2D6 inhibitors →
↑QT, arrhythmia
(contraindicated)
- Smoking
(CYP1A2 induction) ↓ระดับ chlorpromazine, thiothixene
- ทบทวน drug-drug interactions ทุกครั้ง เมื่อเริ่ม/ปรับยา
การให้ยา (Administration)
- โดยทั่วไป SGAs preferred; ใช้ FGAs
เมื่อจำเป็น
- Oral
once-daily เป็นหลัก (ปรับเป็นแบ่ง dose เพื่อจัดการ AE ได้)
- IM/IV
และ LAI มีข้อบ่งชี้เฉพาะ (ดู guideline
เฉพาะ)
- IV
haloperidol ใช้ใน sedative-analgesia (ต้อง monitor หัวใจ)
อาการไม่พึงประสงค์สำคัญ (Key Adverse
Effects)
1) Extrapyramidal symptoms (EPS)
- Akathisia,
rigidity, bradykinesia, tremor, acute dystonia
- เสี่ยงสูง: high-potency FGAs
- ประเมิน baseline และช่วง titration (ใช้ Barnes Akathisia, Simpson-Angus)
2) Tardive dyskinesia (TD)
- สะสม ~5–6.5%/ปี, เสี่ยงสูงในผู้สูงอายุ/ใช้ยานาน
- ประเมิน AIMS ทุก 3–6 เดือน
(ถี่ขึ้นใน high-risk)
3) Metabolic effects
- พบได้ทั้ง FGAs/SGAs
- เสี่ยงสูง: chlorpromazine
- Monitor:
น้ำหนัก, WC, BP, FPG, lipid
4) Anticholinergic
- เด่นใน low-potency →
dry mouth, constipation, urinary retention
5) Cardiovascular
- QT
prolongation / sudden death
- เสี่ยงสูง: thioridazine, chlorpromazine, IV haloperidol,
รองลงมา pimozide
- ตรวจ ECG + K⁺ ก่อนเริ่ม;
หลีกเลี่ยงถ้า QTc >450 ms
- ระหว่างรักษา: QTc ≥500 ms หรือ ↑≥60 ms → เปลี่ยนแผน
- IV
haloperidol: continuous monitoring ระหว่างให้ยา + 2–3
ชม.หลัง
- Orthostatic
hypotension: เด่นใน thioridazine/chlorpromazine
6) Mortality ในผู้สูงอายุที่มี dementia
- Black
box warning: ↑mortality
~1.6–1.7 เท่า
- FGAs อาจเสี่ยงมากกว่า SGAs →
ใช้เมื่อจำเป็นจริง
7) Hematologic / Hepatic
- Agranulocytosis
(หายาก; phenothiazines เสี่ยงกว่า)
- Cholestatic
jaundice: chlorpromazine (1–2%) →
ตรวจ LFT เป็นระยะ
8) Neuroleptic malignant syndrome (NMS)
- ไข้, rigidity, AMS, autonomic instability + CK สูง → medical emergency
- ปัจจัยเสี่ยง: เคยเป็น NMS, dose สูง,
parenteral, acute illness, dehydration
9) Ocular
- Phenothiazines
→ pigmentary
retinopathy, corneal/lenticular deposits
- Thioridazine
เสี่ยงสูง (หลีกเลี่ยง dose สูง)
- ตรวจตาเป็นระยะตามอายุ
10) Prolactin & Sexual dysfunction
- Prolactin
↑ 2–3 เท่า
→ menstrual disorder, galactorrhea, sexual dysfunction
- ซักอาการสม่ำเสมอ; ตรวจ prolactin เมื่อมีอาการ
11) Sedation / Falls / Seizure
- Sedation
เด่นใน low-potency
- ↑Fall risk → ประเมิน fall
risk
- ↓Seizure threshold → ระวังผู้ป่วยเสี่ยงชัก
|
ข้อสรุปเชิงปฏิบัติ
|
Second-generation antipsychotics (SGAs) +
xanomeline-trospium
ภาพรวม (Overview)
- Antipsychotics
มี efficacy ต่อ acute
psychosis (ทุกสาเหตุ) และ chronic psychotic
disorders (eg, schizophrenia) และใช้ได้ใน acute
agitation และ bipolar mania
- SGAs
(atypical) โดยรวม EPS/TD ต่ำกว่า
FGAs แต่ metabolic, sedation,
hypotension, prolactin แตกต่างกันมากตามรายตัว
- Clozapine
= SGA ที่ “เด่น” ใน treatment-resistant
schizophrenia
- Other
antipsychotic ที่กลไกไม่เหมือนเดิม: xanomeline-trospium
(M1/M4 agonist + peripheral antimuscarinic)
กลไกการออกฤทธิ์ (Pharmacology – ต้องรู้แบบใช้งานจริง)
กลุ่มหลัก
- ส่วนใหญ่ของ FGA/SGA: postsynaptic D2 receptor blockade
- ต้องการ ~65% D2 occupancy เพื่อ antipsychotic
efficacy
- ข้อยกเว้นสำคัญ
- Aripiprazole
/ Brexpiprazole = D2 partial agonist
- Cariprazine
= D3-preferring D3/D2 partial agonist
- Lumateperone,
Pimavanserin: เชื่อว่าเด่นที่ 5-HT2A
antagonism (pimavanserin มี 5-HT2 inverse
agonist, แทบไม่มี D2 affinity)
ทำไม SGAs EPS น้อยกว่า
(concept)
- หลายตัวมี 5-HT2 affinity > D2
- มีแนวคิดเรื่อง loose D2 binding/rapid dissociation และการจับ receptor ใน limbic/cortical
> striatal →
EPS ต่ำลง (เป็นกรอบคิด ไม่ใช่กฎตายตัว)
PK/การดูดซึมที่มีผลจริงในคลินิก
- Tmax
เร็ว: asenapine (sublingual) ~1 ชม. (เร็วสุด), รองลงมา lurasidone,
quetiapine IR
- Tmax
ช้า: olanzapine, quetiapine XR, pimavanserin,
ziprasidone ~5–6 ชม.
- Food
effect สำคัญ
- Lurasidone,
Ziprasidone: bioavailability ↑
2–3 เท่าเมื่อทานพร้อมอาหาร → ต้อง
“ทานกับมื้ออาหาร”
- Quetiapine
XR: ↑ absorption
~50% กับ high-fat meal → แนะนำหลีกเลี่ยงมื้อไขมันสูง
Metabolism/organ function & interactions (เน้นตัวที่ “ต้องจำ”)
- ส่วนใหญ่ metabolized ผ่าน CYP450
→ interaction/ตับมีผล
- Paliperidone:
~80% ขับออกทางไตแบบ unchanged → แทบไม่ต้องปรับใน
liver impairment แต่ต้องปรับตามไต (ไม่แนะนำใน CrCl
<10 mL/min)
Half-life ที่มีผลต่อการ titrate/เปลี่ยนยา
- สั้น: quetiapine, ziprasidone ~6–7 ชม. → ปรับเร็ว แต่ ziprasidone ต้อง BID
- ยาวมาก: aripiprazole (~75 ชม.),
brexpiprazole (~91 ชม.), cariprazine (2–4 วัน + active metabolite 1–3 สัปดาห์)
→ steady, once daily แต่ ปรับช้า/ล้างออกช้า เวลาสลับยา
Interaction pearls
- Lurasidone:
CYP3A4 หลัก → contraindicated กับ strong 3A4
inhibitors/inducers (eg ketoconazole/rifampin); moderate inhibitors
(eg diltiazem) ต้องลด dose
- Quetiapine:
CYP3A4 → inducer (eg
carbamazepine) อาจต้องเพิ่ม dose มาก;
strong inhibitor (eg voriconazole/ritonavir) ต้องลดมาก
- Clozapine:
interaction สำคัญมาก
- CYP1A2
inhibitor (eg fluvoxamine/ciprofloxacin) →
อาจต้องลด dose เหลือ ~1/3
- Smoking
(CYP1A2 induction) →
smokers มักต้อง dose สูงกว่า; เข้า รพ. (งดสูบ) อาจต้องลด 30–50%
- Aripiprazole/Brexpiprazole:
partial agonist + ใช้ร่วมกับ dopamine antagonist ระหว่าง cross-taper อาจเกิด paradoxical
ลด dopamine blockade → efficacy แกว่งได้
Formulations/การให้ยา (Administration)
- Orally
disintegrating tablet / film (aripiprazole, clozapine, olanzapine,
risperidone ฯลฯ) ช่วยเรื่องกลืนยาก/cheeking
- bioavailability
ใกล้เคียงเม็ดปกติ
- Asenapine:
ต้อง sublingual absorption; กลืนลงท้อง
bioavailability <2% (สำคัญมาก)
- IM
(acute agitation): olanzapine IM, ziprasidone IM (ไม่มี SGA แบบ IV)
- Long-acting
injectable (LAI): aripiprazole/olanzapine/paliperidone/risperidone ให้ได้ตั้งแต่ q2wk ถึง q6mo
- Dosing
โดยรวม once daily (ยกเว้น asenapine,
iloperidone, ziprasidone มัก BID)
Adverse effects: “เลือกยาให้เหมาะกับคนไข้”
1) Metabolic syndrome (weight gain/DM/dyslipidemia)
- สูงสุด: clozapine, olanzapine
- ต่ำสุด: aripiprazole, lurasidone, ziprasidone,
pimavanserin (โดยรวม)
- Monitor
แนะนำ: weight, waist circumference, BP, fasting
glucose, lipid (baseline + follow-up)
2) Anticholinergic
- เด่น: clozapine (แต่ paradox: sialorrhea
พบบ่อย), รอง: olanzapine,
quetiapine
- ใน clozapine ต้อง “จริงจัง” เรื่อง constipation/ileus
risk → ควรถามอาการสม่ำเสมอ + มักต้องให้ bowel regimen
3) QTc prolongation / arrhythmia
- เกณฑ์เสี่ยงสูง: QTc >500 ms หรือเพิ่ม ≥60
ms
- สูงกว่าในกลุ่ม SGAs: ziprasidone, quetiapine (หลีกเลี่ยงถ้ามี risk/QT drug อื่น)
- กลาง ๆ: iloperidone, asenapine, paliperidone,
pimavanserin
- ค่อนข้างต่ำ: lurasidone, aripiprazole, brexpiprazole,
cariprazine (แต่ไม่ใช่ “ศูนย์”)
- แนวทางปฏิบัติ: ถ้ามี risk →
ทำ ECG ก่อนเริ่ม, เมื่อถึง steady state และเมื่อมีอาการหัวใจใหม่
4) Myocarditis/cardiomyopathy
- Clozapine:
เสี่ยง myocarditis/cardiomyopathy ช่วงแรก ๆ (สัปดาห์–เดือนแรก) → ต้องมีการ monitor
เฉพาะ (ตาม guideline clozapine)
5) Orthostatic hypotension/tachycardia
- เด่น: clozapine, iloperidone, quetiapine, paliperidone;
ปานกลาง: olanzapine/risperidone/asenapine/ziprasidone;
น้อย: aripiprazole/brexpiprazole/cariprazine/lurasidone/pimavanserin
- Practical:
titrate ช้า, แบ่ง dose, วัด BP/HR ช่วงเริ่มยา + 3 เดือน + yearly
6) EPS
- สูงสุดใน SGAs: risperidone (ชัดขึ้นเมื่อ
>4 mg/day), รอง: aripiprazole/asenapine/cariprazine/lurasidone/paliperidone
- เหมาะเมื่อกลัว EPS/movement disorder: quetiapine,
iloperidone, pimavanserin, clozapine
- Monitoring:
ถามอาการ baseline และช่วง titration
(Barnes akathisia / Simpson-Angus)
7) Tardive dyskinesia (TD)
- SGAs
ต่ำกว่า FGAs; risk มักไปทิศเดียวกับ
EPS (โดยรวม)
- Clozapine:
ไม่พบว่าทำให้ TD
- Screening:
ประเมิน AIMS อย่างน้อยปีละครั้ง,
ถ้า high-risk ให้ทุก 6 เดือน
8) Seizure
- ทุกตัวมี warning; clozapine สูงสุดและ dose-dependent
(~3%/ปี)
- ใช้ clozapine ในผู้ป่วย seizure
disorder → ควรปรึกษา/ร่วมดูแล (neurology) และ optimize
AED
9) Sedation / insomnia
- Sedation
เด่น: clozapine, quetiapine, olanzapine
- กลาง ๆ: asenapine, lurasidone, brexpiprazole, cariprazine,
risperidone, ziprasidone
- ต่ำ: aripiprazole, paliperidone, pimavanserin
- Aripiprazole
พบ insomnia ได้เด่นกว่าง่วงในบางราย
10) Hyperprolactinemia / sexual dysfunction
- สูงสุด: risperidone, paliperidone
- ต่ำ/แทบไม่มี: aripiprazole/brexpiprazole/cariprazine/clozapine/iloperidone/lurasidone/pimavanserin/quetiapine
- Practical:
ใน risperidone/paliperidone ให้ถามอาการ
12 สัปดาห์แรกทุกครั้ง แล้วอย่างน้อยปีละครั้ง; ตรวจ prolactin เมื่อมีอาการ
11) DRESS/hypersensitivity
- มี warning ชัดกับ ziprasidone และ olanzapine; รายงานในตัวอื่นได้
(ต้องระวังผื่น + eosinophilia + systemic symptoms)
12) Mortality warning
- Black
box: dementia-related psychosis →
↑mortality ~1.6–1.7 เท่า
- ภาพรวม antipsychotics สัมพันธ์กับ mortality
เพิ่มขึ้นหลายช่วงวัย/หลายสาเหตุ → ย้ำการดูแล cardiometabolic
และ primary care
“Other antipsychotic”: Xanomeline-Trospium (สำคัญเพราะกลไกใหม่)
จุดเด่น/ข้อจำกัด
- MoA:
xanomeline (M1/M4 muscarinic agonist CNS) + trospium (peripheral
antimuscarinic)
- จุดที่น่าสนใจ: ดูเหมือน ไม่ทำ EPS/parkinsonism,
ไม่เพิ่ม prolactin, metabolic effects ต่ำ, และ QTc effect น้อย
- แต่ยัง ประสบการณ์จริง/ข้อมูล maintenance
controlled trial จำกัด และ ไม่ใช่ยาสำหรับ
treatment-resistant schizophrenia
Efficacy
- Phase
2/3: ดีกว่า placebo ใน acute
schizophrenia; extension แสดงผลต่อเนื่องอย่างน้อย ~1 ปี (แต่ controlled maintenance ยังไม่มีชัด)
Adverse effects/Warnings (จำเป็นต้องจำ)
- พบบ่อย: N/V, dyspepsia, constipation, hypertension
- Warning:
urinary retention, tachycardia, ↓gastric
motility
- ห้าม/หลีกเลี่ยง: narrow-angle glaucoma, และ moderate–severe liver/kidney disease
Elimination & interactions
- ขับออกหลักโดย active tubular excretion → ระวังร่วมกับยาที่ใช้
pathway เดียวกัน
- CYP2D6
มีส่วน metabolize xanomeline → strong CYP2D6 inhibitors อาจเพิ่มระดับยา/AE
Quick selection guide (จำง่าย)
- กลัว metabolic: เลี่ยง clozapine/olanzapine
→ พิจารณา
aripiprazole/lurasidone/ziprasidone
- กลัว EPS/มี Parkinsonism: ชอบ quetiapine/pimavanserin/clozapine (หรือ iloperidone)
- กลัว QT/drug-QT เยอะ: เลี่ยง ziprasidone/quetiapine → พิจารณา lurasidone/aripiprazole/cariprazine
- prolactin/sexual
dysfunction กังวล: เลี่ยง risperidone/paliperidone
→ พิจารณา
aripiprazole (หรือกลุ่ม prolactin-neutral)
- ต้องการ strongest efficacy ใน TRS:
clozapine
- อยากได้ option non-dopamine (ลด EPS/metabolic/prolactin):
พิจารณา xanomeline-trospium (ถ้าเข้าเกณฑ์และไม่มีข้อห้าม)
ไม่มีความคิดเห็น:
แสดงความคิดเห็น