Benzodiazepines (BZD)
1) กลไกการออกฤทธิ์ (Mechanism)
BZD เป็น positive allosteric
modulator ของ GABA-A receptor (จับที่ benzodiazepine
site ระหว่าง α–γ subunits) → เพิ่ม frequency
ของ Cl⁻ channel opening เมื่อมี GABA →
เพิ่ม inhibitory tone ใน CNS
ผลทางคลินิกหลัก
- Anxiolysis
- Sedation
/ hypnosis
- Anticonvulsant
- Muscle
relaxant
- Anterograde
amnesia (เด่นใน midazolam)
ความแตกต่างระหว่างตัวยา (สำคัญมาก)
- Pharmacokinetics:
lipid solubility →
onset เร็ว/ช้า, distribution → “hangover”
- Metabolism:
- CYP
oxidation →
active metabolites (เช่น diazepam, clorazepate) เสี่ยงสะสมในผู้สูงอายุ/ตับไม่ดี
- Glucuronidation
(LOT): Lorazepam (และกลุ่ม “LOT” อีก 2 ตัวคือ oxazepam, temazepam) → เหมาะกว่าใน
hepatic impairment/elderly
2) Key adverse effects ที่ต้องจำ
- Respiratory
depression (เด่นเมื่อร่วมกับ opioid, alcohol,
OSA/COPD, IV bolus)
- Sedation,
ataxia, falls, psychomotor slowing (ผู้สูงอายุเสี่ยงมาก)
- Delirium
/ cognitive impairment, memory impairment
- Paradoxical
reaction: agitation, disinhibition (พบบ่อยขึ้นในเด็ก/ผู้สูงอายุ/brain
injury)
- Tolerance,
dependence, withdrawal (rebound anxiety/insomnia, tremor, seizures)
3) ข้อบ่งชี้ (Indications) ที่พบบ่อย
- Acute
anxiety/panic, agitation (ระยะสั้น)
- Insomnia
(short-term/เฉพาะสถานการณ์)
- Seizure
/ status epilepticus (IV lorazepam, IV diazepam; IM/IN midazolam)
- Alcohol
withdrawal syndrome (AWS) / delirium tremens (diazepam หรือ
lorazepam ตามบริบท)
- Muscle
spasm, spasticity (diazepam)
- Procedural
sedation / induction adjunct (midazolam)
- Adjunct
epilepsy (clonazepam, clobazam)
4) ข้อห้าม (Contraindications) – ควรคิดก่อนสั่ง
- Hypersensitivity
ต่อ BZD
- Severe
respiratory insufficiency / acute respiratory depression
- Sleep
apnea ที่ควบคุมไม่ดี (relative→มักควรหลีกเลี่ยง)
- Myasthenia
gravis
- Acute
narrow-angle glaucoma (โดยเฉพาะบางผลิตภัณฑ์; เป็นข้อห้ามคลาสสิก)
- Severe
hepatic failure/encephalopathy (relative; หลีกเลี่ยงตัว long-acting/active
metabolite)
- Acute
intoxication ด้วย alcohol/opioid/other sedatives
5) ข้อควรระวัง (Precautions) – “จุดพลาดที่พบบ่อย”
A. ผู้สูงอายุ / frailty
- เริ่ม “ต่ำกว่าปกติ” 25–50% และไต่ช้า
- เลี่ยง long-acting (diazepam/clorazepate) เพราะสะสม
→ falls/delirium
B. OSA/COPD/obesity hypoventilation
- หลีกเลี่ยงถ้าไม่จำเป็น; ถ้าจำเป็นให้ dose
ต่ำ + monitor ใกล้ชิด
C. Hepatic impairment
- เลือก lorazepam (glucuronidation) มากกว่า
diazepam/clorazepate
- ระวัง encephalopathy
D. Pregnancy/lactation
- ใช้เมื่อจำเป็นจริง ชั่ง risk/benefit
- ใกล้คลอดเสี่ยง neonatal sedation/withdrawal
E. Substance use disorder / opioid co-prescribing
- หลีกเลี่ยงร่วมกับ opioid หากไม่จำเป็น (เสี่ยง
overdose สูง)
- หากต้องร่วมจริง: dose ต่ำ, จำกัดจำนวน, naloxone education, monitoring
F. Drug interactions
- CYP3A4
inhibitors (เช่น macrolides, azoles,
ritonavir/cobicistat, grapefruit) →
เพิ่มระดับ midazolam, diazepam, clonazepam (และอีกหลายตัว)
- alcohol/antihistamine/antipsychotic/opioid
→ additive
sedation/resp depression
6) เปรียบเทียบรายยา (onset/duration/ขนาดยาใช้บ่อย)
คำว่า onset ด้านล่างหมายถึง
“เริ่มเห็นผลทางคลินิก” โดยประมาณ (ขึ้นกับ route, dose, age, comorbidity)
6.1 Diazepam
จุดเด่น: onset เร็ว
(lipophilic), ใช้ได้ดีใน AWS และ muscle
spasm; แต่ สะสม ง่าย
- Mechanism:
BZD (GABA-A PAM)
- Onset
- PO:
~30–60 นาที
- IV:
นาที
- PR
(gel): ~5–15 นาที
- Duration/half-life:
ยาว (มี active metabolites) → sedation ยืด
- ขนาดยา (ผู้ใหญ่)
- Anxiety/acute
agitation (PO): 2–10 mg วันละ 2–4 ครั้ง
(ระยะสั้น)
- Muscle
spasm: 2–10 mg วันละ 3–4 ครั้ง
- AWS:
10–20 mg PO/IV แล้วให้ซ้ำตาม symptom-triggered
protocol
- Seizure:
IV 5–10 mg ช้า ๆ ซ้ำได้; หรือ PR
ตามผลิตภัณฑ์
- ข้อควรระวังเฉพาะ: ผู้สูงอายุ/ตับไม่ดีสะสมมาก,
falls/delirium
6.2 Lorazepam
จุดเด่น: เหมาะใน status
epilepticus และผู้ป่วยตับไม่ดี/ผู้สูงอายุ (ไม่มี active
metabolite แบบเดียวกับ diazepam)
- Onset
- PO:
~30–60 นาที
- IV:
1–3 นาที (clinical effect)
- IM:
ดูดซึมดี (ดีกว่า diazepam)
- Duration:
ปานกลาง; anticonvulsant effect มักยาวกว่า
diazepam
- ขนาดยา
- Anxiety
(PO): 0.5–2 mg วันละ 2–3 ครั้ง
- Status
epilepticus: IV 0.1 mg/kg (สูงสุด 4 mg/ครั้ง) ซ้ำได้ 1 ครั้งตามแนวทาง
- Acute
agitation: 0.5–2 mg PO/IV/IM ตามความเหมาะสม
- ข้อควรระวังเฉพาะ: IV formulation มี propylene
glycol ในบางยี่ห้อ → ถ้าให้ขนาดสูง/ต่อเนื่องระวัง metabolic
acidosis (บริบท ICU)
6.3 Clonazepam
จุดเด่น: ออกฤทธิ์ยาว
ใช้เป็น maintenance ในบางชนิดของ myoclonus/epilepsy;
แต่ sedation/ataxia และ dependence ได้
- Onset
(PO): ~30–60 นาที
- Duration:
ยาว
- ขนาดยา
- Myoclonus:
เริ่ม 0.25 mg bid →
ไต่ช้าไป 1.5–3 mg/day (บางรายมากกว่านี้)
- Seizure
adjunct: ปรับตาม response (มัก 0.5–2
mg/day และไต่)
- ข้อควรระวังเฉพาะ: tolerance ได้, หยุดทันทีเสี่ยง withdrawal seizures
6.4 Midazolam
จุดเด่น: short-acting,
เหมาะ procedural sedation, induction adjunct; ใช้ IM/IN ใน seizure prehospital ได้
- Onset
- IV:
1–2 นาที
- IM:
~5–15 นาที
- IN/buccal:
~5–10 นาที (ขึ้นกับ formulation)
- Duration:
สั้น (แต่ยืดได้ใน elderly/obese/ตับไม่ดี/ร่วม
CYP3A4 inhibitors)
- ขนาดยา
- Procedural
sedation (IV titration): 0.5–1 mg ทีละ step ทุก 2–3 นาทีจนได้ effect (ผู้สูงอายุเริ่มต่ำมาก)
- Seizure
(IM/IN): ใช้ตาม protocol/ผลิตภัณฑ์และน้ำหนัก
- ข้อควรระวังเฉพาะ: respiratory depression เด่น
โดยเฉพาะ IV bolus + opioid; interaction กับ CYP3A4
inhibitors ชัด
6.5 Clobazam
จุดเด่น: เป็น 1,5-benzodiazepine
(ต่างโครงสร้างเล็กน้อย) ใช้เป็น adjunct epilepsy (เช่น Lennox-Gastaut) และบางกรณีใช้ลด anxiety;
มักทน sedation ได้ดีกว่าบางตัว แต่ยังเสี่ยง dependence
- Onset
(PO): ภายในชั่วโมง
- Duration:
ค่อนข้างยาว (มี active metabolite
N-desmethylclobazam)
- ขนาดยา (ผู้ใหญ่)
- Epilepsy
adjunct: เริ่ม 5–10 mg/day → ไต่เป็น 20–40 mg/day ตาม response (บางแนวทางสูงกว่านี้)
- ข้อควรระวังเฉพาะ: CYP2C19 poor metabolizer/ยาบางตัวทำให้ metabolite สูง → sedation
เพิ่ม
6.6 Bromazepam
จุดเด่น: ใช้ใน anxiety
ระยะสั้น (บางประเทศนิยม)
- Onset
(PO): ~30–60 นาที
- Duration:
ปานกลางถึงยาว
- ขนาดยา
- Anxiety:
1.5–3 mg วันละ 2–3 ครั้ง (ไต่ตามอาการ)
- ข้อควรระวังเฉพาะ: sedation/psychomotor
impairment; พิจารณาทางเลือกที่ปลอดภัยกว่าใน elderly
6.7 Dipotassium clorazepate (Clorazepate)
จุดเด่น: เป็น prodrug
→ เปลี่ยนเป็น
nordiazepam (active) →
long-acting เหมาะ AWS/ anxiety บางกรณี
แต่สะสมง่าย
- Onset
(PO): ภายในชั่วโมง
- Duration:
ยาว (active metabolite)
- ขนาดยา
- Anxiety:
7.5–15 mg/day แบ่งวันละครั้งหรือหลายครั้ง
(ปรับตามผลิตภัณฑ์)
- AWS:
ใช้ได้ในบาง protocol (ระวังสะสม)
- ข้อควรระวังเฉพาะ: ผู้สูงอายุ/ตับไม่ดีสะสมมาก,
hangover effect
7) แนวทางเลือกยาแบบ “เร็วและปลอดภัย”
- ต้องการหยุด seizure เร็ว (ED/prehospital):
IV lorazepam หรือ IV diazepam; ถ้าไม่มี
IV ใช้ IM/IN midazolam
- Procedural
sedation: midazolam (titration + monitor airway)
- Myoclonus
symptomatic: มักใช้ clonazepam หรือ levetiracetam/valproate ตาม physiology
(แต่ถ้าจะใช้ BZD เลือก clonazepam)
- AWS:
diazepam (symptom-triggered) หรือ lorazepam ถ้า elderly/ตับไม่ดี
- General
anxiety ระยะสั้น: เลือกตัว intermediate
และจำกัดระยะเวลา; หลีกเลี่ยง long-acting
ใน elderly
- Epilepsy
adjunct: clobazam (หรือ clonazepam ตามบริบท)
8) การหยุดยา/ลดขนาด (สำคัญมาก)
- หลีกเลี่ยงหยุดทันทีถ้าใช้ต่อเนื่องเกิน 2–4 สัปดาห์
- แนวทางทั่วไป: ลด 10–25% ของ daily
dose ทุก 1–2 สัปดาห์ (ช้ากว่านี้ถ้าใช้มานาน/มี withdrawal)
- พิจารณาเปลี่ยนเป็น long-acting (เช่น diazepam)
เพื่อ taper ในบางเคส แต่ใน elderly/ตับไม่ดีอาจไม่เหมาะ
9) Antidote: Flumazenil (ข้อควรระวังสูง)
- ใช้ได้ในบางกรณี iatrogenic BZD oversedation
- หลีกเลี่ยง ถ้าสงสัย mixed overdose
(โดยเฉพาะ TCA), ผู้ใช้ BZD เรื้อรัง, seizure disorder →
เสี่ยง ชัก/withdrawal
- ถ้าใช้ ต้อง monitor ใกล้ชิดและเตรียม airway/seizure
management
สรุป “จำเป็นต้องจำ”
1.
BZD = GABA-A PAM → anxiolysis/sedation/anticonvulsant
2.
เลือกยาตาม “งาน”: lorazepam/diazepam
(seizure), midazolam (sedation), clonazepam/clobazam
(maintenance)
3.
หลีกเลี่ยง long-acting +
active metabolites ใน elderly/ตับไม่ดี
(diazepam/clorazepate)
4.
ระวังที่สุด: opioid +
BZD, OSA/COPD, falls/delirium, dependence/withdrawal
ไม่มีความคิดเห็น:
แสดงความคิดเห็น