วันศุกร์ที่ 13 มีนาคม พ.ศ. 2569

Leptomeningeal disease (LMD) จาก solid tumors

Leptomeningeal disease (LMD) จาก solid tumors

Pathophysiology–clinical–diagnosis

1) นิยามและความสำคัญ

  • LMD (leptomeningeal metastases / carcinomatous meningitis) = การกระจายของเซลล์มะเร็งสู่ leptomeninges (arachnoid + pia) และ subarachnoid space ทำให้โรคกระจายทั่ว craniospinal axis
  • เป็นภาวะแทรกซ้อน “พบไม่บ่อยแต่รุนแรง” ของมะเร็งระยะลุกลาม โดยพบบ่อยจาก lung, breast, melanoma
  • อาการมัก หลากหลายและหลายตำแหน่งพร้อมกัน → ต้องใช้ high index of suspicion
  • การวินิจฉัยอาศัย MRI (brain+spine) + CSF analysis (ให้ผลเสริมกัน)

2) ระบาดวิทยา/ปัจจัยเสี่ยงที่ควรนึกถึง

  • พบ LMD ประมาณ ~5% ของ metastatic cancer (แต่ autopsy พบได้สูงกว่านี้มาก)
  • มักมี coexisting brain metastases ร่วมด้วย (พบบ่อยมากใน series สมัยใหม่)
  • solid tumors ที่พบบ่อย:
    • Breast (โดยเฉพาะ infiltrating lobular และ HER2+)
    • Lung (โดยเฉพาะ NSCLC ที่มี EGFR mutation / ALK rearrangement)
    • Melanoma
    • GI, CUP พบได้รองลงมา
  • ปัจจัยจาก “การรักษา” ที่สัมพันธ์กับ LMD:
    • survival ยาวขึ้นจาก systemic therapy → CNS/CSF sanctuary site ทำให้ LMD โผล่ตามมา
    • หลังผ่าตัด brain metastasis เสี่ยง LMD มากขึ้น (เชื่อว่าเกิด tumor cell spillage เข้า CSF)
      • เสี่ยงมากขึ้นใน piecemeal resection มากกว่า en bloc
    • cerebellar metastases มีความสัมพันธ์กับ LMD มากขึ้น
    • ยุคที่ omit postoperative WBRT อาจเห็น LMD/pachymeningeal seeding มากขึ้นในบางชุดข้อมูล
  • รูปแบบภาพรวม: linear “sugarcoating” หรือ nodular/bulky deposits

3) พยาธิสรีรวิทยา (Pathophysiology) ที่อธิบายอาการหลัก

โครงสร้างสำคัญ

  • Dura = pachymeninges
  • Arachnoid + pia = leptomeninges
  • Subarachnoid space มี CSF และหลอดเลือดที่เข้า parenchyma

เส้นทางที่ tumor cell เข้าสู่ CSF

  • hematogenous spread ผ่าน arachnoid vessels
  • direct extension จาก parenchyma
  • จาก choroid plexus mets, จาก vertebral/subdural/epidural mets
  • perineural spread ตาม cranial/peripheral nerves
  • (พบได้น้อย) primary meningeal tumors

กลไกที่ทำให้เกิดอาการ (4 แกน)

1.       ↑ICP / hydrocephalus / CSF flow obstruction (บางครั้งไม่มี hydrocephalus ชัด)

2.       cranial nerve palsy + spinal nerve root dysfunction (tumor invade nerves/roots)

3.       diffuse cerebral dysfunction (tumor invade cortex/VR spaces, metabolic competition, vascular interference, cortical irritation)

4.       cerebral edema จาก BBB disruption

ตำแหน่งที่มักมี gross disease: basilar cisterns/posterior fossa, sylvian fissures, cauda equina

4) อาการและอาการแสดง (Clinical features)

  • มักดำเนินโรค วัน–สัปดาห์ (days to weeks)
  • “Multifocal neurologic deficits” คือ hallmark: ผู้ป่วยบ่นอย่างหนึ่ง แต่ตรวจพบหลาย compartment ได้ (cerebral/posterior fossa/spine)

อาการพบบ่อย

  • Headache (พบบ่อยสุด; ~30–50%)
    • ถ้ามี nausea/vomiting/dizziness/positional worse/papilledema → นึกถึง ↑ICP
    • ถ้ามี neck stiffness/ปวดคอ/ปวดมากขึ้นเวลาเคลื่อนไหวศีรษะ → นึกถึง meningeal irritation
  • Altered mental status/encephalopathy: confusion, lethargy, personality change
    • มักสัมพันธ์กับ diffuse dysfunction/hydrocephalus/seizures
  • Cranial neuropathies (พบบ่อยและสำคัญ)
    • Diplopia (พบบ่อยสุดในกลุ่ม cranial nerve) → III/IV/VI
    • Trigeminal involvement: facial pain/numbness; numb chin syndrome เป็น clue ได้
    • Facial nerve palsy: อาจสับสนกับ Bell’s palsy (ทั้งคู่ทำให้ CN VII enhance ได้)
    • SNHL/vestibulocochlear พบได้น้อยตอนต้น แต่เพิ่มเมื่อโรคมากขึ้น
    • Lower CN: dysarthria/dysphagia/hoarseness
  • Cerebellar dysfunction: gait ataxia, dizziness, falls
  • Radiculopathy / cauda equina syndrome
    • leg pain/weakness/numbness, reflex asymmetry, urinary retention/incontinence, bowel/bladder issues
  • Seizures: focal ± secondary generalization (เกิดจาก cortical irritation/invasion/edema)
  • Plateau waves: dizziness/presyncope/syncope ชัดกับ postural change อาจ “คล้ายชัก” ได้ → ต้องหาหลักฐาน ↑ICP (papilledema, hydrocephalus/ventriculomegaly) แต่บางราย ไม่มี ventriculomegaly

หมายเหตุ: focal cortical deficits แบบ hemiparesis/aphasia/visual field defects “ไม่เด่น” ใน LMD แต่เกิดได้ถ้ามี parenchymal invasion หรือ focal ischemia (พบไม่บ่อย)

5) การวินิจฉัย: MRI + CSF เป็น “คู่กัน”

5.1 Neuroimaging

  • Gadolinium-enhanced MRI brain + spine เป็นการตรวจหลัก
    • ความไวของ MRI โดยรวมรายงาน ~76–87% (ในหลายการศึกษา)
    • MRI “ไว” แต่ “ไม่จำเพาะ” เท่า cytology
  • แนวทางทำจริง:
    • เริ่ม image ตาม symptomatic region ก่อน (brain เมื่อมี cranial nerve deficits / spine เมื่อมี cauda equina) แล้วค่อยตามด้วยอีก compartment เพื่อ staging/ยืนยัน
    • ควรถ่าย MRI ก่อน LP เพื่อลด post-LP artifact

Brain MRI findings ที่ควรจำ

  • linear หรือ nodular leptomeningeal enhancement ใน sulci/cisterns
  • ชอบที่: cerebellar folia, cortical surface, basal cisterns/ventral brainstem
  • cranial nerves: thickened/enhancing (ต้องใช้ high-resolution skull base/brainstem sequences จึงจะเห็นชัด)
  • FLAIR subarachnoid hyperintensity บ่ง high-protein CSF
  • ประเมิน hydrocephalus: ventriculomegaly “out of proportion”, periventricular T2 hyperintensity (transependymal CSF), sulcal effacement ช่วยแยกจาก ex vacuo

Spine MRI findings

  • linear/nodular enhancement ตามผิว spinal cord/cauda equina
  • nerve root clumping คล้าย arachnoiditis (บางครั้ง enhancement ไม่ชัด)
  • (rare) spinal leptomeningeal tumor ทำให้ CSF flow block → hydrocephalus โดยไม่มี LMD brain masses ชัด

ข้อควรระวัง

  • ผู้ใช้ bevacizumab: enhancement อาจน้อย/หาย ทำให้วินิจฉัยยากและอาจดูคล้าย vasculitis/vasculopathy

5.2 CSF examination

CSF profile คลาสสิก

  • ↑protein, pleocytosis (มัก lymphocytic), ↓glucose, ± ↑opening pressure, และ positive cytology
  • CSF ปกติ “ทั้งหมด” พบไม่บ่อย (แต่เกิดได้ โดยเฉพาะบาง breast cancer/hematologic)

Cytology

  • Specificity สูงมาก (false positive rare) → ถ้าเจอ = ยืนยัน
  • แต่ sensitivity ไม่เต็ม → false negative พบได้ (บาง series ยัง negative ได้ถึง ~20% แม้ MRI/clinical ชัด)

วิธีเพิ่ม yield (practical points)

  • เก็บ CSF สำหรับ cytology อย่างน้อย 10 mL
  • ส่ง/ตรึงตัวอย่างเร็วมาก (fixative methanol-based แบบ 1:1 ทันที) ห้ามค้างคืน
  • ถ้าสงสัยสูงและ cytology แรก negative → repeat LP
  • เลือกแหล่งเก็บ CSF “ใกล้ site อาการ” (cranial symptoms อาจได้ yield ดีกว่าจาก ventricular/cervical puncture; spinal symptoms ใช้ lumbar)
  • โดยทั่วไป 2 ครั้งรวม ≥30 mL มักพอ (เพิ่มมากกว่านี้ yield เพิ่มน้อย)

Tumor markers ใน CSF

  • เช่น CEA, PSA, CA15-3, CA125 ฯลฯ ช่วยได้ในบางราย
  • ถ้า CSF marker > serum หรือสูงเกินคาด (โดยไม่ใช่แค่ BBB leak) → สนับสนุน LMD แม้ cytology negative

CTCs / cell-free DNA (liquid biopsy in CSF)

  • มีข้อมูลว่า ความไว/จำเพาะสูง ใน epithelial tumors และอาจตรวจพบก่อน MRI/cytology ในบางราย
  • อาจช่วยติดตาม burden/response และหา targetable mutations แต่ยังขึ้นกับ availability/standardization

6) Diagnostic approach แบบใช้งานจริง (stepwise)

1.       คิดถึง LMD เมื่อมี multifocal neuro symptoms ในผู้ป่วยมะเร็ง (หรือมีความเสี่ยงสูง)

2.       Neuro exam ละเอียด (มักเจอมากกว่าที่ผู้ป่วยบ่น)

3.       MRI brain + spine with gadolinium (ถ่ายก่อน LP)

o   ใส่ high-resolution skull base/brainstem sequences

4.       ตัดสินใจเรื่อง LP

o   ไม่จำเป็นเสมอไปถ้า MRI “ชัดมาก” และไม่เปลี่ยน management

o   จำเป็น ถ้า MRI negative/ไม่ชัด หรืออยากได้ cytology/CTCs/marker เพื่อยืนยัน/วางแผน

o   ระวังในรายมีก้อนใหญ่/เสี่ยง herniation → อาจต้อง defer

5.       ส่ง CSF: opening pressure, cell count/diff, protein, glucose, cytology ± CTCs/markers ตามทรัพยากร

7) Differential diagnosis ที่ควรคิด (โดยเฉพาะ MRI enhancement)

  • disease ใน compartment ใกล้เคียง: skull base mets, dural/pachymeningeal disease, superficial parenchymal mets
  • infectious meningitis/neuritis (bacterial/fungal/TB/viral) โดยเฉพาะใน immunocompromised
  • autoimmune/inflammatory meningeal disease
  • late effect หลังฉายแสง (nerve root thickening/enhancement)
  • post-LP enhancement, vascular meningeal enhancement, imaging artifact
  • ถ้าสงสัยติดเชื้อ: ส่ง CSF เพิ่ม Gram stain/culture ± fungal/TB/cryptococcal Ag/viral assays ตามบริบท

 Treatment of leptomeningeal disease (LMD) from solid tumors

1) ภาพรวม/หลักคิด

  • LMD เป็นภาวะแทรกซ้อนระยะท้ายของมะเร็ง (lung, breast, melanoma พบบ่อย) ทำให้มี multifocal neurologic deficits และเสี่ยง rapid deterioration
  • เป้าหมายการรักษาเป็น palliative intent:
    (1) stabilize/Improve neurologic function, (2) symptom palliation, (3) quality of life, พร้อมวางแผนร่วมกับผู้ป่วย/ครอบครัว
  • มักต้อง multidisciplinary care: oncology, neurology/neuro-onc, radiation oncology, neurosurgery, palliative care

2) Prognosis & risk stratification (ใช้ตัดสินใจ “รักษาเชิงรุก vs ประคับประคอง”)

  • โดยทั่วไป median survival ~3–4 months (แต่บาง subtype ยืดได้)
  • ปัจจัยที่สัมพันธ์กับพยากรณ์ดีขึ้น:
    • controlled systemic disease, KPS ดี, และมี systemic options ที่มี CNS activity
    • ตัวอย่าง:
      • Breast cancer HER2+ ดีกว่า triple-negative
      • NSCLC EGFR-mutant / ALK-rearranged บางรายอยู่ได้ ~12–18 months
  • “Poor-risk” ที่มักได้ประโยชน์จำกัดจากการรักษามะเร็งเชิงรุก:
    • KPS <60, multiple serious fixed neurologic deficits
    • untreated symptomatic hydrocephalus
    • extensive systemic cancer + ตัวเลือก systemic เหลือน้อย
      → ควรเน้น supportive care/comfort

3) Treatment hierarchy & sequencing (แนวทางจัดลำดับงาน)

แนวคิด: แก้สิ่งเร่งด่วนก่อน แล้วค่อยเลือก “CNS-directed anticancer therapy”

A) Bulky symptomatic disease → Radiation therapy (RT) ก่อน

  • Bulky/nodular symptomatic areas มักตอบสนองต่อ systemic/IT therapy ไม่ดี
  • RT มุ่งที่ most symptomatic site (involved-field RT)
  • Craniospinal RT (CSI) พิจารณาเฉพาะ selected good-risk; ถ้าเป็น proton CSI (ลด toxicity) อาจเป็นทางเลือกในศูนย์ที่มี

B) Hydrocephalus / ↑ICP → ต้องคิดและแก้เร็ว

  • ระวัง: ventricles อาจ ไม่ dilate ชัด และอาการถูกตีความเป็นอย่างอื่น
  • clues: papilledema, LP opening pressure >20 cmH₂O, plateau waves (มักเข้าใจผิดเป็น seizure)
  • การรักษาหลัก: CSF diversion (VP shunt) หรือ RT (systemic/IT ไม่แก้ hydrocephalus)

C) Further CNS-directed therapy

  • Good-risk + มี systemic option ที่มี CNS activity → มัก เลือก systemic therapy ก่อน (ครอบคลุม extracranial + parenchymal mets ด้วย)
  • ไม่มี systemic option ที่เหมาะ แต่ยัง good-risk/โรคจำกัด → พิจารณา intrathecal (IT) chemotherapy
    • ผู้เหมาะที่สุด: linear, nonbulky LMD, no hydrocephalus, ไม่มี parenchymal brain metastases

4) Supportive care (ต้องทำควบคู่เสมอ)

4.1 Palliative care integration

  • ติดตามถี่ เพราะ LMD เปลี่ยนเร็ว: ประเมินอาการ/neurologic exam ทุก 2–4 สัปดาห์ตามความรุนแรง
  • เฝ้าระวังภาวะแทรกซ้อนที่เจอบ่อยและต้องจัดการเร็ว: cauda equina syndrome, hyponatremia, seizures, pain

4.2 Pain management

  • ปวดได้หลายแบบ: headache/neck stiffness/back pain/radicular pain
  • เริ่มด้วย acetaminophen/NSAIDs/opioids ตาม step
  • Glucocorticoids มักช่วย headache/radicular pain ได้ แต่ rarely reverse neurologic deficits
  • RT สำคัญมากใน radicular pain โดยเฉพาะ bulky cauda equina disease
  • adjuvant neuropathic agents: gabapentin/pregabalin/duloxetine
  • refractory ICP headache → พิจารณา VP shunt (palliative)

4.3 Seizures vs Plateau waves

  • seizure พบ ~25%: ถ้าเกิดแล้ว → ให้ antiseizure medication indefinitely
    • levetiracetam มักเป็น first-line (drug interaction ต่ำ/ให้สะดวก)
  • ไม่แนะนำ prophylaxis ในคนไม่เคยชัก
  • Plateau waves: มักเกิดกับ postural change, เป็นสัญญาณ ↑ICP, ไม่ตอบสนองต่อ antiseizure meds → ต้องหาสาเหตุ/แก้ ICP

5) Urgent symptomatic interventions

5.1 Radiation to symptomatic sites (involved-field RT)

ข้อบ่งชี้หลัก: symptomatic LMD โดยเฉพาะ bulky deposits

  • Cauda equina syndrome / painful radiculopathy
    • ทำ lumbosacral spine RT เร็ว มีโอกาส recover function/ลดปวด
    • แม้ imaging ไม่ชัด แต่ clinical เข้าได้ อาจยังได้ประโยชน์เชิงประคับประคอง
  • Cranial neuropathies
    • พิจารณา whole brain RT หรือ skull base RT
    • schedule ที่ใช้บ่อย: 30 Gy/10 fractions
    • skull base field อาจช่วยลดกระทบ temporal lobe/memory และใช้ได้แม้เคยได้ WBRT บางราย
  • Diffuse encephalopathy / diffuse intracranial LMD ± parenchymal mets
    • WBRT เพื่อ symptom control
    • ทั่วไป: 30 Gy/10 fx; poor-prognosis ลด burden: 20 Gy/5 fx
  • Toxicity:
    • focal RT: major AE มักน้อย
    • CSI/WBRT: myelosuppression, mucositis/esophagitis, leukoencephalopathy; cognitive decline มักเป็น delayed แต่เพิ่มความเสี่ยงถ้าให้ร่วมกับ IT methotrexate

5.2 Proton craniospinal RT (proton CSI)

  • photon CSI มักไม่เหมาะใน solid tumor LMD (toxicity สูง/LE สั้น)
  • proton CSI อาจพิจารณาใน selected good-risk (KPS ดี, คาดหวัง benefit)
    • มีข้อมูล trial ว่าอาจเพิ่ม CNS PFS และ overall survival เทียบ involved-field RT ในบางกลุ่ม (เช่น breast/NSCLC) โดย serious AE ใกล้เคียงกัน (ขึ้นกับศูนย์/selection)

5.3 Nodular “LMD” deposits (pachy-leaning pattern)

  • เป็น discrete nodules (มักหลัง resection brain met) พยากรณ์อาจดีกว่า classic linear sugarcoating
  • SRS อาจมีบทบาทใน symptomatic/enlarging nodular deposits (ต่างจาก classic diffuse LMD ที่ไม่เหมาะกับ SRS)

6) Hydrocephalus & increased ICP: approach ที่ใช้จริง

6.1 ชนิด

  • Communicating hydrocephalus: ventricles dilate symmetrically, มักเกิดจาก CSF resorption failure ที่ arachnoid granulations (microscopic; MRI ไม่เห็นก้อนอุด)
  • Noncommunicating/obstructive hydrocephalus: bulky tumor block aqueduct/4th ventricle/spinal canal
    • บางรายต้องใช้ CSF flow study ช่วยหา occult block ที่ยิง RT ได้

6.2 Initial measures

  • Dexamethasone 8–16 mg/day (1–2 doses) trial ได้ใน symptomatic ↑ICP
    • maximal response ควรเห็นใน 2–3 วัน แล้ว taper หา lowest effective dose
    • แต่ ไม่ใช่ definitive โดยเฉพาะเมื่อมี frank hydrocephalus
  • Lumbar puncture (LP)
    • ใน communicating hydrocephalus มักปลอดภัยและช่วย “ชั่วคราว” ได้ (symptom relief ได้เป็นวัน) + ได้ CSF + opening pressure
    • ห้ามทำ LP ใน obstructive hydrocephalus (เสี่ยง herniation)

6.3 Shunting vs RT

  • Severe hydrocephalus (ทั้งสองชนิด) → มักต้อง VP shunt เพื่อ palliation (แม้ survival ไม่เพิ่มมาก แต่ QoL มักดีขึ้นชัด)
  • Mild communicating hydrocephalus
    • ทำ high-volume LP (เช่นเอา CSF >20 mL) ถ้าดีขึ้น → ทำนายว่า VP shunt น่าจะช่วย
    • ถ้าไม่ตอบสนอง/ไม่อยากผ่าตัด → พิจารณา WBRT/skull base RT เพื่อ forestall/resolve ↑ICP ในบางราย
  • Mild obstructive hydrocephalus
    • อาจพิจารณา RT target ที่ block หาก asymptomatic และเฝ้าระวังได้ แต่ควร low threshold ต่อ VP shunt เพราะอาจ recur เร็ว

6.4 VP shunt: ประเด็นสำคัญ

  • โดยรวม “ค่อนข้างปลอดภัย/มีประสิทธิผลด้านอาการ”
    • อาการที่ดีขึ้นบ่อย: headache, nausea, confusion (focal deficits/cranial palsy ดีขึ้นน้อยกว่า)
  • ภาวะแทรกซ้อน: shunt failure/overdrainage/infection (โดยรวมราว 10–20% ในหลาย series)
  • VP shunt มาตรฐานจะ divert IT chemo ออก → ถ้าต้องให้ IT therapy จริง บางศูนย์ใช้ programmable/on-off valves (ยังไม่ชัดว่าดีกว่าและอาจเพิ่ม toxicity/ความยุ่งยาก)

7) Systemic therapy (หลักการและตัวอย่างตาม primary)

หลักการเลือก: เลือก regimen ที่ “มีโอกาสได้ผลต่อ primary + penetrate CNS” และครอบคลุม extracranial disease ด้วย

  • ถ้ามี systemic agent ที่ dual CNS + systemic activity → โดยมาก prefer systemic over IT

7.1 Breast cancer

  • เลือกตาม HR status, HER2, PD-L1, prior response
  • HER2-positive: ตัวเลือกที่มี CNS activity (มักให้หลัง RT/ควบคุม hydrocephalus):
    • T-DM1, T-DXd (fam-trastuzumab deruxtecan), tucatinib + capecitabine + trastuzumab, capecitabine + lapatinib/neratinib, capecitabine
    • หมายเหตุ: intracranial response อาจ “ช้ากว่า” systemic
  • ถ้าไม่มี targeted option:
    • พิจารณา high-dose IV methotrexate (3–3.5 g/m² q2wk) + leucovorin rescue (ต้องทำในศูนย์ชำนาญ; ระวัง nephrotoxicity → อาจต้อง glucarpidase หาก MTX level สูงและไตแย่)
    • หรือ capecitabine เดี่ยว (มีรายงาน durable response บางราย)

7.2 NSCLC oncogenic drivers

  • EGFR-mutant
    • osimertinib (รวมถึง dose escalation 160 mg ในบาง setting) มีข้อมูล LMD response/longer survival
    • ตัวอื่น: afatinib, gefitinib/erlotinib (บางรายใช้ high-dose/weekly high dose), รวมถึง rechallenge/switch agent
    • บางแนวทาง/การศึกษา: IT pemetrexed ± EGFR-TKI ในผู้คัดเลือกเหมาะสม
  • ALK-rearranged
    • lorlatinib (CNS penetration สูง) มีรายงาน durable response ใน LMD
    • second-generation: alectinib/brigatinib/ceritinib (สลับยา/เพิ่ม dose บางรายได้ผล)
    • crizotinib CNS activity น้อยกว่า (response มักไม่ durable)

7.3 Melanoma

  • โดยรวมยังพยากรณ์จำกัด แต่มี “occasional successes”
  • BRAF-mutant: BRAF/MEK targeted (case reports durable)
  • Checkpoint inhibitors: pembrolizumab / nivolumab / ipilimumab (บางราย response)
    • หลักปฏิบัติ: ลด steroid ให้ต่ำที่สุดเท่าที่ทำได้เพื่อไม่ลด immunotherapy efficacy

7.4 Other tumors

  • มัก options จำกัด/pretreatment เยอะ → เน้น RT palliation
  • ถ้า KPS ดีและมีเหตุผลเรื่อง CNS penetration/targetable mutation: พิจารณา agent ตาม tumor biology (เช่น capecitabine, carboplatin, topotecan ฯลฯ ตามบริบท)

7.5 Role of immunotherapy (ข้าม histology)

  • checkpoint inhibitors มี evidence บ้างใน LMD แต่ median survival ใน prospective ยัง modest
  • ต้อง balance toxicity (โดยเฉพาะ combination ICI)

8) Intrathecal (IT) therapy

8.1 ใครเหมาะ

  • เหมาะสุด: linear, nonbulky LMD, no hydrocephalus, no parenchymal brain metastases, KPS ดี
  • เหตุผล: IT drug diffusion เข้า tumor หนาเกิน 1–3 mm ไม่ดี → bulky disease ไม่ตอบ
  • hydrocephalus/abnormal CSF flow → เพิ่ม risk neurotoxicity (บางศูนย์ทำ CSF flow study ก่อน)

8.2 Route

  • prefer intraventricular via Ommaya reservoir มากกว่า lumbar IT:
    • distribution ดีกว่า และเลี่ยงกรณี lumbar injection “ไม่เข้า CSF” ได้ (~10%)
    • ตรวจตำแหน่ง catheter ก่อนเริ่มยา
  • เทคนิคสำคัญ: remove CSF volume (7–10 mL หรือมากกว่าตาม protocol) แล้วค่อยใส่ยาใน volume เท่าเดิม เพื่อเลี่ยง acute ICP rise

8.3 Agents หลักและ practical dosing/AE

(1) Methotrexate (IT MTX)

  • ใช้บ่อยสุด (โดยเฉพาะ breast); activity ต่อ solid tumor อื่นแปรผัน
  • induction ที่พบบ่อย: 10–12 mg IT twice weekly x4 weeks หรือจน cytology negative
    • ให้ oral leucovorin 10 mg BID x3 days ทุกครั้ง เพื่อลด systemic myelosuppression (leucovorin ไม่ข้าม BBB)
  • ถ้าตอบสนอง → ลดเป็น weekly 4–8 wks → q2wk หลายเดือน → monthly 2–4 months (มักไม่จำเป็นเกิน 6 months)
  • ระวัง systemic toxicity: myelosuppression (เสี่ยงเพิ่มเมื่อ renal insufficiency, third-space (pleural effusion/ascites), abnormal CSF flow, drug interactions ที่ displace albumin)
  • ข้อควรจำ: หลีกเลี่ยงให้ MTX เมื่อ platelet ≤50,000/µL
  • Neurotoxicity: chemical meningitis, acute encephalopathy, delayed leukoencephalopathy, transverse myelopathy
  • overdose เป็นภาวะฉุกเฉิน → ต้องจัดการเฉพาะทาง (เช่น glucarpidase + CSF perfusion)

(2) Thiotepa

  • half-life ใน CSF สั้น (diffuse ออกเร็ว)
  • regimen มัก 10 mg IT schedule คล้าย MTX; บางรายใช้ q2wk
  • AE: โดยรวมทนได้ดี; อาจมี systemic myelosuppression; rare myelopathy
  • ใช้ได้ในคนที่ MTX ใช้ไม่ได้/เคยเกิด leukoencephalopathy/ต้องฉายแสงร่วม

(3) Cytarabine

  • conventional cytarabine มัก “ไม่ค่อยได้ผล” ใน solid tumor LMD (ใช้มากใน leukemia/lymphoma)
  • liposomal cytarabine (DepoCyt) เคยใช้ แต่ปัจจุบันหลายที่ไม่ available

(4) IT Trastuzumab (HER2+)

  • เป็น option สำคัญที่ evidence ดีขึ้นเรื่อย ๆ
  • ขนาดที่ถูกใช้บ่อย: 80 mg IT twice weekly ช่วง induction แล้วปรับความถี่เป็น weekly/maintenance ตาม protocol
  • โดยรวม tolerable; ระวัง arachnoiditis (พบไม่บ่อย)

(5) Other IT

  • IT pemetrexed (โดยเฉพาะ EGFR-mutant NSCLC LMD): มี regimen ในงานวิจัย/บางศูนย์ + มักให้ dexamethasone/เสริม folic acid + B12 เพื่อลด AE; ระวัง myelosuppression, nausea/vomiting, neurotoxicity
  • IT topotecan/etoposide: เป็น second-line/limited data
  • IT immunotherapy (เช่น IT nivolumab/ipilimumab): ยัง investigational

9) Response assessment & follow-up

  • ใช้ “triad”:

1.       clinical neurologic status/symptoms

2.       MRI brain + spine (มักทุก 2–3 months)

3.       CSF evaluation (cytology ± markers/cfDNA ตาม resource)

  • clinical reassessment มักถี่ ทุก 2–4 weeks
  • ถ้าให้ IT therapy:
    • ตรวจ CSF routine ทุกครั้ง (protein/glucose/cell count/Gram stain/culture)
    • ส่ง cytology ทุก 2–4 weeks
    • ประเมินทั้ง ventricular และ lumbar ถ้าทำได้ เพราะ clearance คนละ compartment ไม่เท่ากัน

10) Practical “one-glance” decision guide

  • Poor-risk (KPS<60 / extensive systemic / fixed deficits / limited options) → supportive care + symptom-directed RT/CSF diversion ตามจำเป็น
  • Good-risk + มี systemic agent CNS-active →

1.       RT ให้ bulky symptomatic site (ถ้ามี)

2.       แก้ hydrocephalus/↑ICP (LP trial/VP shunt/RT)

3.       เริ่ม/ปรับ systemic therapy

  • Good-risk แต่ไม่มี systemic option + linear nonbulky + no hydrocephalus → พิจารณา IT therapy (prefer Ommaya) ± RT symptom sites

 

ที่
ป้ายกำกับ: ,

ไม่มีความคิดเห็น:

แสดงความคิดเห็น

สมัครสมาชิก: ส่งความคิดเห็น (Atom)