วันพุธที่ 5 สิงหาคม พ.ศ. 2569

Myelodysplastic Syndrome (MDS): Cytogenetics & Molecular Genetics

Myelodysplastic Syndrome (MDS): Cytogenetics & Molecular Genetics

ความสำคัญ

ความผิดปกติของ cytogenetics และ molecular genetics เป็นหัวใจของการดูแลผู้ป่วย MDS เนื่องจากใช้ในการ

  • วินิจฉัยโรค
  • จำแนกชนิด (classification)
  • ประเมินพยากรณ์โรค
  • เลือกการรักษา
  • ประเมินความเสี่ยงต่อการเปลี่ยนเป็น AML

Pathogenesis

MDS เกิดจาก clonal hematopoietic stem cell ที่สะสม driver mutations ทำให้เกิด

  • Ineffective hematopoiesis
  • Dysplasia
  • Cytopenia
  • AML progression

Driver mutation พบมากกว่า 90%

ส่วนใหญ่เป็น acquired mutation แต่บางรายเป็น germline predisposition

โรคมักเกิดบนพื้นฐานของ CHIP (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential) ซึ่งมี mutation เหมือน MDS แต่ยังไม่มี dysplasia หรือ cytopenia

การแบ่งกลุ่มตาม WHO5 / ICC

ทั้งสองระบบให้ความสำคัญกับ

  • Cytogenetics
  • Molecular mutation
  • Blast percentage
  • Dysplasia

Subtypes สำคัญ ได้แก่

  • MDS with SF3B1 mutation
  • MDS with del(5q)
  • MDS with biallelic TP53
  • MDS with increased blasts
  • MDS with fibrosis/hypoplasia (WHO5)

การตรวจ Cytogenetics

ควรทำในผู้ป่วย MDS ทุกราย

วิธีที่ใช้

  • Conventional karyotype (G-banding)
  • FISH

อาจใช้

  • SNP array
  • CGH array

ในบางศูนย์เฉพาะทาง

ความผิดปกติของ Karyotype ที่พบบ่อย

ประมาณ 45–50% ของ de novo MDS มี cytogenetic abnormality

พบมากขึ้นใน

  • Advanced MDS
  • Higher-risk MDS

Complex karyotype พบประมาณ 10–15% และสัมพันธ์กับพยากรณ์โรคไม่ดี

Cytogenetic abnormalities สำคัญ

ความผิดปกติ

ความสำคัญ

del(5q)

Favorable risk, ตอบสนองต่อ lenalidomide

-7/del(7q)

Poor prognosis

+8 (trisomy 8)

Intermediate risk

del(20q)

มักสัมพันธ์กับ ASXL1 mutation และเสี่ยง AML มากขึ้น

Complex karyotype

Very poor prognosis

del(5q)

พบประมาณ 15%

ลักษณะเด่น

  • Female predominance
  • Severe macrocytic anemia
  • Platelet ปกติหรือสูง
  • Hypolobated micromegakaryocyte
  • AML transformation ต่ำ

ตอบสนองดีต่อ

Lenalidomide

หากร่วมกับ

-7/del7q

จะ ไม่จัดเป็น isolated del(5q) อีกต่อไป

กลไกสำคัญของ del(5q)

ยีนสำคัญ

RPS14

↓

Ribosome defect

↓

p53 activation

↓

Erythroid apoptosis

↓

Macrocytic anemia

CSNK1A1

↓

β-catenin activation

↓

Clonal expansion

↓

เป็นหนึ่งในกลไกที่อธิบายการตอบสนองต่อ lenalidomide

Monosomy 7 / del(7q)

พบประมาณ

  • 10% ของ de novo MDS
  • สูงถึง 50% ของ therapy-related MDS

ลักษณะ

  • Poor prognosis
  • Higher AML transformation
  • มักพบร่วมกับ ASXL1, RUNX1, TET2, DNMT3A, SRSF2 mutation

Trisomy 8

พบ <10%

ถือเป็น

Intermediate-risk cytogenetic abnormality

del(20q)

พบ <5%

สัมพันธ์กับ

  • ASXL1 mutation
  • Overall survival ต่ำลง
  • AML progression มากขึ้น

Gene mutations ที่พบบ่อย

พบ mutation ในผู้ป่วย MDS เกือบทุกราย

แบ่งตามหน้าที่ได้เป็น

Epigenetic regulators

  • TET2
  • DNMT3A
  • ASXL1
  • EZH2

RNA splicing

  • SF3B1
  • SRSF2
  • U2AF1
  • ZRSR2

Transcription factors

  • RUNX1

Tumor suppressor

  • TP53

Signaling

  • NRAS
  • KRAS
  • FLT3
  • IDH1/2

Mutation ที่สำคัญทางคลินิก

TET2

  • พบได้ถึง 30%
  • เกี่ยวข้องกับ DNA demethylation
  • โดยรวมพยากรณ์โรคค่อนข้างดี

ASXL1

  • 10–20%
  • Poor prognosis
  • AML progression สูง

SF3B1

  • ≥20%
  • เกี่ยวข้องกับ ring sideroblast
  • เป็น defining mutation ของ MDS subtype
  • พยากรณ์โรคดี

DNMT3A

  • Worse survival
  • AML progression มากขึ้น

SRSF2

  • พบในผู้สูงอายุ
  • Poor prognosis

RUNX1

  • Poor prognosis
  • พบมากใน therapy-related MDS

TP53

  • พบประมาณ 5–15%
  • พบร่วมกับ del(5q), complex karyotype และ therapy-related MDS
  • ดื้อต่อการรักษา
  • Overall survival ต่ำ
  • AML progression สูง โดยเฉพาะเมื่อเป็น multi-hit/biallelic TP53

MDS with TP53 mutation

WHO5

MDS with biallelic TP53 inactivation

ICC

MDS with mutated TP53

Criteria

  • TP53 mutation ≥2 ตำแหน่ง

หรือ

  • TP53 mutation + del17p

หรือ

  • TP53 mutation + VAF >50%

หรือ

  • TP53 mutation + copy-neutral LOH

ลักษณะร่วม

  • Complex karyotype
  • del(5q)
  • -7/del7q
  • พยากรณ์โรคแย่มาก

Germline predisposition

ควรสงสัยในผู้ป่วยอายุน้อย หรือมีประวัติครอบครัว

ตัวอย่างโรค

  • Fanconi anemia
  • Dyskeratosis congenita
  • Shwachman-Diamond syndrome
  • Congenital neutropenia
  • Down syndrome

Gene ที่พบบ่อย

  • DDX41
  • RUNX1
  • GATA2
  • ANKRD26
  • ETV6
  • CEBPA
  • TERC
  • TERT

มีความสำคัญต่อการคัดกรองญาติและการเลือก donor สำหรับ HSCT

Higher-risk MDS

สัมพันธ์กับ

  • Blast สูง
  • TP53 mutation
  • Complex karyotype
  • del(5q)
  • -7/del7q
  • 17p abnormality

ICC

  • MDS-EB: BM blasts 5–9% หรือ PB blasts 2–9% หรือมี Auer rods
  • MDS/AML: BM/PB blasts 10–19%

การใช้ผล Cytogenetics/Molecular ในการประเมินพยากรณ์โรค

ข้อมูล cytogenetics และ mutation ถูกนำไปใช้ใน

  • IPSS
  • IPSS-R
  • IPSS-M (รวม molecular mutation)

โดย IPSS-M เป็นระบบที่ทันสมัยที่สุด เนื่องจากรวมผล molecular genetics เข้ากับข้อมูลทางคลินิกและ cytogenetics เพื่อประเมินความเสี่ยงได้แม่นยำขึ้น

Clinical Pearls

  • ผู้ป่วย MDS ทุกคนควรได้รับ conventional karyotype และ molecular testing หากทำได้
  • del(5q) → พยากรณ์โรคดีและตอบสนองต่อ lenalidomide
  • -7/del(7q), complex karyotype และ multi-hit TP53 → เป็นกลุ่ม very high-risk
  • SF3B1 mutation เป็น defining mutation ของ MDS ชนิดหนึ่ง และสัมพันธ์กับ ring sideroblast และพยากรณ์โรคดี
  • ASXL1, RUNX1, SRSF2, DNMT3A, TP53 เป็นกลุ่ม mutation ที่สัมพันธ์กับ AML transformation และ overall survival ที่แย่ลง
  • IPSS-M เป็นระบบประเมินความเสี่ยงที่รวมข้อมูล cytogenetics + molecular genetics เพื่อช่วยพยากรณ์โรคและวางแผนการรักษา

 

ที่
ป้ายกำกับ:

ไม่มีความคิดเห็น:

แสดงความคิดเห็น

สมัครสมาชิก: ส่งความคิดเห็น (Atom)