Adrenocortical carcinoma (ACC)

Adrenocortical carcinoma (ACC)

อาการ การวินิจฉัย และ staging

ควรสงสัย ACC เมื่อพบ adrenal mass ร่วมกับ rapid-onset Cushing syndrome, virilization หรือการสร้าง steroid หลายชนิดพร้อมกัน รวมถึงก้อนใหญ่ heterogeneous หรือมี local invasion โดยไม่ควรทำ needle biopsy ของ primary lesion ที่สงสัย ACC

1. ลักษณะโรคและปัจจัยเสี่ยง

• มะเร็งพบได้น้อย อุบัติการณ์ประมาณ 1–2 ราย/ล้านคน/ปี แต่ในผู้ใหญ่มักมีพฤติกรรมรุนแรง
• อายุมีสองช่วงสูงสุด: เด็ก <5 ปี และผู้ใหญ่อายุประมาณ 40–50 ปี
• พบในหญิงมากกว่าชาย
• ส่วนใหญ่เป็น sporadic; syndromes ที่สัมพันธ์ ได้แก่ Li-Fraumeni/TP53, Beckwith–Wiedemann และ MEN1
• Molecular pathways สำคัญ ได้แก่ TP53, IGF2 และ Wnt/β-catenin แต่ยังไม่ใช่การตรวจเริ่มต้นแทน hormonal evaluation และ imaging

2. การแสดงโรค

ประมาณ 60% ของผู้ใหญ่มี hormone excess ส่วนที่เหลือมักมาด้วยอาการจากก้อนหรือ incidental finding

การแสดงโรค	เบาะแสสำคัญ
Cushing syndrome	น้ำหนักขึ้น อ่อนแรง นอนไม่หลับ และอาการดำเนินเร็วในช่วง 3–6 เดือน
Cortisol + androgen excess	น่าสงสัย ACC โดยเฉพาะเมื่อมี Cushing ร่วม virilization; อาจไม่มี muscle/skin atrophy เด่น
Virilization	ในผู้มี adrenal mass สนับสนุน carcinoma มากกว่า adenoma
Estrogen/aldosterone excess	พบได้น้อยกว่า
Nonfunctioning tumor	ปวดท้อง/สีข้าง คลำก้อน น้ำหนักลด เบื่ออาหาร หรือพบจาก imaging
เด็ก	มักมาด้วย virilization มากกว่า isolated Cushing syndrome

Cortisol-secreting ACC มี prognosis แย่กว่า nonfunctioning ACC และเพิ่มความเสี่ยง infection, metabolic และ vascular complications ระหว่างรักษา

3. Hormonal evaluation: ตรวจแม้ไม่มีอาการชัด

เป้าหมายคือระบุ secretory phenotype ประเมินอันตรายจากฮอร์โมน และเก็บ baseline markers สำหรับติดตามหลังรักษา

ระบบ	การตรวจที่บทความเสนอ
Cortisol	ACTH, 24-hour urinary free cortisol และ 1-mg overnight DST ตามบริบท
Androgens/steroid precursors	DHEAS, androstenedione, testosterone, 17-OHP
Estrogen	Estradiol ในชายและหญิงหลัง menopause
Pheochromocytoma	Plasma หรือ urinary metanephrines ก่อน intervention
Mineralocorticoid	Aldosterone และ renin หากมี hypertension และ/หรือ hypokalemia
ผลกระทบทางเมตาบอลิก	Glucose และ potassium

ACC อาจสร้างฮอร์โมนปลายทางได้ไม่มีประสิทธิภาพ แต่สร้าง steroid precursors หลายชนิดสูง ดังนั้นไม่มี overt hormone syndrome ไม่ได้แปลว่าไม่มี biochemical abnormality

ลักษณะสนับสนุน ACC: cortisol ร่วมกับ androgen/precursor excess ต่างจาก cortisol-producing adenoma ที่มักไม่มี androgen excess เด่น

4. Imaging และการประเมิน extent

• CT: ประเมินลักษณะก้อนและแยกจาก adenoma รวมถึงค้นหา local invasion/metastases
• MRI: เสริมเมื่อประเมินความสัมพันธ์กับเนื้อเยื่อข้างเคียง โดยเฉพาะ renal vein/IVC involvement
• FDG-PET/CT: ช่วยในก้อนน่าสงสัยและค้นหา metastases แต่ ไม่แทน conventional imaging ทั้งหมด; benign adenoma บางก้อนมี FDG uptake และรอยโรคเล็กอาจถูกพลาด

ตำแหน่งแพร่กระจายที่พบบ่อย ได้แก่ liver, lung, lymph nodes และ bone จึงต้อง staging ให้ครอบคลุม โดยเลือกการตรวจเพิ่มเติมตามอาการและผล imaging

5. Biopsy และการยืนยันพยาธิวิทยา

ไม่ทำ FNA เพื่อวินิจฉัย primary adrenal lesion ที่สงสัย ACC

• Cytology แยก cortical adenoma จาก carcinoma ไม่ได้ดี
• เสี่ยง tumor seeding ตาม needle tract
• อาจมีบทบาทเมื่อสงสัย adrenal metastasis จากมะเร็งอื่น และผลจะเปลี่ยนการรักษา
• ต้อง exclude pheochromocytoma ก่อน adrenal biopsy เสมอ

การประเมินชิ้นเนื้อหลัง resection ควรทำโดย pathologist ที่มีประสบการณ์ โดยพิจารณา:

• Weiss/modified Weiss criteria: mitotic activity, atypical mitoses, necrosis, clear-cell proportion และ capsular invasion
• Ki-67 proliferation index: ช่วยประเมินความก้าวร้าวร่วมกับข้อมูลอื่น ไม่ใช้ค่าเดียวตัดสิน
• SF-1, inhibin และ Melan-A: ช่วยยืนยัน adrenocortical origin

Local invasion หรือ distant metastasis เป็นหลักฐานชัดของ malignant behavior ส่วนก้อนที่ยังไม่มีการลุกลามต้องอาศัยเกณฑ์พยาธิวิทยาประกอบ

6. Staging ในผู้ใหญ่

Stage	นิยามโดยสรุป	5-year disease-specific survival ใน registry ที่บทความอ้างถึง
I	ก้อน ≤5 ซม. จำกัดใน adrenal, N0M0	82%
II	ก้อน >5 ซม. ยังจำกัดใน adrenal, N0M0	61%
III	ลุกลามเนื้อเยื่อ/อวัยวะข้างเคียง, renal vein/IVC tumor thrombus และ/หรือ regional nodes แต่ ไม่มี distant metastasis	50%
IV	Distant metastasis	13%

ตัวเลขเป็นข้อมูลประชากรจาก registry ไม่ใช่ prognosis เฉพาะราย

ข้อควรจำ: Local invasion หรือ venous tumor thrombus โดยไม่มี distant metastasis จัดเป็น stage III ไม่ใช่ stage IV

7. ประเด็นสำหรับห้องฉุกเฉิน

• Adrenal mass + Cushing ที่เกิดเร็ว/virilization: ควรเร่งประเมิน ACC และส่งต่อทีมเฉพาะทาง
• ตรวจ BP, glucose และ potassium เพื่อค้นหาผลจาก hormone excess
• ผู้มี cortisol excess ต้องระวัง infection และ metabolic/vascular complications
• ก่อน biopsy หรือ invasive procedure ต้องประเมิน pheochromocytoma
• หาก imaging สงสัย ACC ให้ประสาน endocrine–surgical oncology เพื่อวางแผน staging และการจัดการก้อน โดยหลีกเลี่ยงหัตถการที่ทำให้ capsule แตกหรือเกิด tumor seeding

---

การรักษา Adrenocortical carcinoma (ACC)

Complete surgical resection เป็นการรักษาเดียวที่มีโอกาสหายขาด หลังผ่าตัดให้เลือก observation หรือ adjuvant therapy ตาม stage, resection margin และ proliferation rate/Ki-67 ส่วนโรคแพร่กระจายหรือโตเร็ว มักใช้ EDP–mitotane พร้อมควบคุมฮอร์โมนควบคู่กัน

1. การรักษาเริ่มต้น: ผ่าตัดในศูนย์เชี่ยวชาญ

• เป้าหมายคือ R0 resection โดยไม่ทำ capsule แตกหรือเกิด tumor spillage
• อาจต้องทำ en bloc resection ของอวัยวะที่ถูกลุกลาม
• Renal vein/IVC tumor thrombus ไม่ใช่ข้อห้ามผ่าตัดโดยอัตโนมัติ
• เอา suspicious lymph nodes ออก; ประโยชน์ของ routine lymphadenectomy ยังไม่แน่นอน
• เลือก open adrenalectomy สำหรับ known/highly suspected ACC ส่วนใหญ่ ส่วน minimally invasive approach พิจารณาเฉพาะรายที่ไม่มี invasion และมั่นใจว่าได้ R0 โดยทีมเชี่ยวชาญ
• Neoadjuvant therapy ยังไม่ใช่มาตรฐาน อาจใช้ใน borderline-resectable disease เป็นรายบุคคล

ก่อนผ่าตัดต้องประเมิน secretory status: ผู้มี cortisol-producing tumor แม้ hypercortisolism ไม่รุนแรง อาจมี HPA-axis suppression และต้องได้ perioperative glucocorticoid coverage

2. การรักษาหลังผ่าตัด

ความเสี่ยงกลับเป็นซ้ำ	ลักษณะสำคัญ	แนวทางของผู้เขียน
ต่ำ	R0, Ki-67 ≤10% และไม่มีปัจจัยเสี่ยงเด่น	ส่วนใหญ่เลือก observation
สูง	Ki-67 >10%, high mitotic rate, margin ไม่หมด, capsule rupture/spillage หรือก้อนใหญ่ร่วม vascular/capsular invasion	Adjuvant mitotane
สูงมาก	เช่น Ki-67 ≥20% ร่วมกับ extensive vascular invasion/IVC thrombus	อาจเพิ่ม cisplatin-based chemotherapy แต่ประโยชน์ยังไม่ชัด

Stage III ต้องประเมินละเอียด แม้ Ki-67 ต่ำก็อาจมีเหตุให้เลือก adjuvant therapy

ADIUVO trial: ผู้ป่วย low-risk 91 ราย พบ 5-year recurrence-free survival 79% กับ mitotane เทียบ 75% กับ observation ไม่แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญ แต่การศึกษาปิดก่อนกำหนดและช่วงความเชื่อมั่นกว้าง จึงไม่ได้ยืนยันว่าไม่มีประโยชน์ในทุก subgroup

ระยะเวลา mitotane

• High-risk: ประมาณ 3–5 ปี ตาม tolerability และระยะเวลาที่ได้ therapeutic level
• Low-risk ที่คัดเลือกให้ยา: โดยทั่วไปประมาณ 2 ปี

Adjuvant RT: พิจารณาเมื่อ margin ไม่หมด/ไม่แน่นอน, tumor spillage หรือความเสี่ยง local recurrence สูง ประโยชน์หลักคือ local control ยังไม่มี OS benefit ที่ชัดเจนสม่ำเสมอ

3. Mitotane: ขนาดและ therapeutic monitoring

Mitotane เป็นทั้ง adrenolytic drug และ steroidogenesis inhibitor มี half-life ยาวและสะสมในไขมัน จึงปรับยาโดยดูทั้งระดับยาและอาการ

• สูตรเริ่ม: 0.5 g BID แล้วค่อยเพิ่มตาม tolerability ในช่วง 4–12 สัปดาห์
• Target plasma level 14–20 µg/mL
• ตรวจระดับยาประมาณทุก 2–3 สัปดาห์ช่วง titration และทุก 4–6 สัปดาห์ ตามแผนต่อมา
• ไม่ควรใช้ขนาดยาอย่างเดียวตัดสินว่าเพียงพอ เพราะความต้องการแตกต่างกันมาก

ผลไม่พึงประสงค์	สิ่งที่ต้องประเมิน
คลื่นไส้ อาเจียน เบื่ออาหาร อ่อนเพลีย	อาจเป็น toxicity หรือ cortisol replacement ไม่พอ
ง่วง สับสน เวียนศีรษะ ataxia	ระวัง neurotoxicity และระดับยาสูง
Hepatotoxicity	ติดตาม liver tests
Dyslipidemia	ติดตาม lipid; บทความเสนอ pravastatin/rosuvastatin เพื่อลด interaction
Hypogonadism/SHBG สูง	ประเมินอาการและฮอร์โมนในชาย
Ovarian cysts	ปวดท้องน้อยต้องคิดถึง cyst complication รวมถึง torsion

Mitotane มี drug interactions มากจากการเพิ่ม hepatic metabolism และอาจลดประสิทธิภาพ hormonal contraception ต้องวางแผนคุมกำเนิดที่เหมาะสม

4. Adrenal insufficiency ระหว่างใช้ mitotane

ผู้ใช้ mitotane ส่วนใหญ่ต้องได้ glucocorticoid replacement ยกเว้นยังมี persistent endogenous hypercortisolism

• ผู้เขียนเริ่ม hydrocortisone 30–40 mg/day แบ่ง 2–3 ครั้ง แล้วปรับตามอาการและผลตรวจ
• อาจต้องใช้มากกว่าขนาด replacement ทั่วไป เพราะ mitotane เพิ่ม cortisol clearance
• Mitotane เพิ่ม CBG ทำให้ total serum cortisol ดูสูงได้ ทั้งที่ replacement ไม่เพียงพอ
• ติดตามอาการ BP, Na/K, creatinine และ hormonal indices โดยผู้เชี่ยวชาญ ไม่ใช้ serum cortisol ค่าเดียวตัดสิน

Fludrocortisone ไม่ต้องเริ่มทุกรายทันที ให้เมื่อมีหลักฐาน mineralocorticoid deficiency เช่น postural hypotension, hyponatremia/hyperkalemia และ renin สูง

ผู้ป่วยต้องมี medical alert, sick-day rules และ emergency injectable hydrocortisone

หลังหยุด mitotane ห้ามหยุด hydrocortisone ทันที: ค่อยปรับลดและติดตาม adrenal recovery เพราะฤทธิ์ยาอาจคงอยู่นาน และบางรายมี adrenal insufficiency ถาวร

5. Recurrent หรือ advanced ACC

รูปแบบโรค	แนวทาง
Isolated recurrence ที่ R0 ได้	พิจารณาผ่าตัดซ้ำ โดยเฉพาะ disease-free interval ≥12 เดือน
Limited metastases	คัดเลือกผ่าตัด, RT หรือ ablation ตามตำแหน่งและ biology
Low burden, low-grade, recurrence ช้า	อาจใช้ mitotane monotherapy
Extensive, high-grade หรือ rapidly progressive	EDP–mitotane เป็น front-line regimen
ปวด/กดเบียดจาก metastasis	Palliative RT หรือ local therapy

EDP = etoposide + doxorubicin + cisplatin

FIRM-ACT จำนวน 304 ราย เปรียบเทียบ EDP–mitotane กับ streptozotocin–mitotane พบ:

• Objective response 23% เทียบ 9%
• Median PFS 5 เทียบ 2.1 เดือน
• Median OS 14.8 เทียบ 12 เดือน โดยความแตกต่าง OS ไม่ถึงนัยสำคัญ

หลัง progression: พิจารณา clinical trial และ systemic options ตามบริบท Pembrolizumab มี activity ใน phase II studies เช่น ORR 23% ใน 39 ราย แต่ยังไม่ใช่หลักฐานว่าควรใช้แทน EDP–mitotane ทุกราย ส่วน targeted agents หลายชนิดยังให้ผลจำกัด

6. ควบคุม hypercortisolism อย่างจริงจัง

Cortisol excess เพิ่มความเสี่ยง infection, diabetes, hypertension และ vascular complications และอาจเป็นเหตุเสียชีวิตก่อน tumor burden เอง ไม่ควรรอ mitotane ออกฤทธิ์อย่างเดียวในรายรุนแรง

ยา	ขนาดเริ่มตามบทความ	ข้อควรระวัง
Metyrapone	250 mg QID ปรับตามผล สูงสุดที่กล่าวถึง 6 g/day	อาจเพิ่ม mineralocorticoid precursors → hypertension/hypokalemia
Osilodrostat	2 mg BID; รายรุนแรงอาจเริ่มสูงกว่านี้ภายใต้ทีมเฉพาะทาง	Adrenal insufficiency และ QTc prolongation
Ketoconazole	200 mg TID แล้วปรับตามผล	มักใช้เสริมหากควบคุมไม่พอ; ต้องติดตามตับและ interactions
Mifepristone	ทางเลือกเสริมในบางรายที่ควบคุมยาก	ต้องใช้แผนติดตามเฉพาะ
IV etomidate	ทางเลือกเมื่อรุนแรงและกินยาไม่ได้	ต้อง inpatient monitoring และ protocol เฉพาะทาง

เมื่อใช้ metyrapone/osilodrostat ควรใช้ LC-MS/MS cortisol assay หากทำได้ เพราะ 11-deoxycortisol รบกวน immunoassay ทำให้ดูเหมือน cortisol ยังสูง

หากใช้ potassium-sparing drugs ร่วม K supplements ต้องตรวจ K ถี่ เพราะเมื่อ cortisol ควบคุมได้หรือไตแย่ลง อาจเปลี่ยนเป็น hyperkalemia

7. การติดตามหลังรักษา

• CT/MRI chest–abdomen–pelvis ทุก 3 เดือนใน 2–3 ปีแรก แล้วค่อยยืดเป็นทุก 4–6 เดือนตามแผนและความเสี่ยง
• FDG-PET/CT เป็นการตรวจเสริม ไม่แทน contrast CT/MRI ทุกราย
• Functional tumors: ติดตามฮอร์โมนที่เคยสูงเป็น baseline markers; ความถี่ biochemical surveillance ต่างกันระหว่างศูนย์
• ประเมิน recurrence ควบคู่กับ mitotane toxicity และ under-/overreplacement ของ steroid

สำหรับ ER: ผู้ป่วย ACC ที่ใช้ mitotane แล้วมีอาเจียน อ่อนเพลีย ความดันต่ำ สับสน หรือ electrolyte abnormalities ต้องประเมิน adrenal crisis และ drug toxicity พร้อมกัน; ส่วนผู้มี cortisol excess รุนแรงต้องค้นหา infection และ metabolic complications แม้อาการติดเชื้ออาจไม่เด่น