Liver transplant: Acute T-cell–mediated rejection

Liver transplant: Acute T-cell–mediated rejection

อาการและการวินิจฉัย

สาระสำคัญ: ผู้ป่วยส่วนใหญ่ไม่มีอาการ พบจาก liver tests สูงขึ้น แต่ผลเลือดและ imaging ไม่สามารถยืนยัน rejection หรือบอกความรุนแรงได้ ต้องใช้ liver allograft biopsy และประเมินสาเหตุอื่นร่วมด้วย

1. ภาพรวมและช่วงเวลาที่พบ

• Acute T-cell–mediated rejection (TCMR; acute cellular rejection) พบประมาณ 10–30% ของผู้รับปลูกถ่ายตับ
• ส่วนใหญ่เกิดภายใน 6 เดือนแรก แต่เกิดภายหลังได้
• Rejection หลัง 12 เดือน มักสัมพันธ์กับขาดยา ลดการกดภูมิ หรือ drug interaction ที่ทำให้ระดับ CNI ต่ำ
• Antibody-mediated rejection (AMR) พบไม่บ่อย ประมาณ 1% และอาจเกิดร่วมกับ TCMR
• แม้รักษาจนฟื้นตัว การเกิด acute rejection อาจกระทบ graft survival ระยะยาว

2. เมื่อใดควรสงสัย

• AST/ALT, ALP, GGT หรือ bilirubin สูงขึ้นอย่างน้อยหนึ่งรายการ โดยเฉพาะใน 6 เดือนแรก
• ส่วนใหญ่ asymptomatic; บางรายมีไข้ อ่อนเพลีย ปวดท้อง ตับม้ามโต หรือ ascites เพิ่ม
• รูปแบบ liver tests อาจเป็น hepatocellular, cholestatic หรือ mixed
• ระดับ liver tests ไม่สัมพันธ์กับความรุนแรงของ rejection และไม่สามารถแยกจาก biliary obstruction, vascular complication หรือ infection ได้

ปัจจัยที่ควรทบทวน ได้แก่ adherence, tacrolimus/cyclosporine trough level, การลดหรือเปลี่ยนยากดภูมิ ยาใหม่ที่มี interaction, CMV infection และประวัติ immunotherapy สำหรับ HCC

3. แนวทางตรวจวินิจฉัย

1.       ประสานทีมปลูกถ่ายตับ และทบทวนแนวโน้มผลเลือด ระยะเวลาหลังปลูกถ่าย และยาทั้งหมด

2.       US liver with Doppler เพื่อประเมิน hepatic artery/portal vein และทางเดินน้ำดี

3.       Liver allograft biopsy เพื่อยืนยัน TCMR จัดระดับความรุนแรง และค้นหาสาเหตุอื่น

4.       หากสงสัย biliary complication ให้ตรวจ MRCP → ERCP หรือ percutaneous cholangiography ตาม anatomy และข้อบ่งชี้

แนะนำให้ดำเนินการตรวจภายในประมาณ 1 สัปดาห์ในรายที่คงที่; หากมี graft dysfunction รุนแรงหรือทรุดลงต้องประเมินเร่งด่วน

US ไม่พบ duct dilatation ยังไม่ตัด biliary stricture หลังปลูกถ่ายตับ หากสงสัยจากอาการหรือผลเลือด ควรตรวจต่อ และโดยทั่วไปควรได้ biopsy ก่อนเริ่มรักษา rejection แทนการให้ steroid จาก liver tests เพียงอย่างเดียว AASLD

4. Histologic triad ที่ใช้วินิจฉัย

ลักษณะ	สิ่งที่พบ
Portal inflammation	Mixed inflammatory infiltrate โดยเด่นเป็น activated lymphocytes อาจมี eosinophils/neutrophils
Bile duct inflammation/injury — ductitis	Inflammatory cells แทรกใน bile duct epithelium ร่วมกับ epithelial injury
Venous endotheliitis	การอักเสบและ lymphocytes ใต้ endothelium ของ portal veins หรือ terminal hepatic venules

ใช้ Banff classification / Rejection activity index (RAI) ให้คะแนนแต่ละองค์ประกอบ 0–3 คะแนน รวม 0–9 โดยประเมินร่วมกับภาพรวมทางพยาธิวิทยา

• เอกสารถือว่า RAI ≤4 เป็น mild rejection แต่เกณฑ์แบ่งระดับอาจต่างกันระหว่างการศึกษา
• RAI สูงไม่ได้หมายความว่าจะไม่ตอบสนองต่อ steroid
• การรักษาต้องอิง biopsy และบริบทผู้ป่วยร่วมกัน

5. Differential diagnosis ของ liver tests สูงหลังปลูกถ่าย

ช่วงเวลา/บริบท	สาเหตุสำคัญ
วันแรก–เดือนแรก	Ischemia-reperfusion injury, hepatic artery/portal vein thrombosis, primary graft nonfunction, hemodynamic injury, biliary leak/stricture และ TCMR
1–6 เดือน	TCMR, biliary complications, CMV/การติดเชื้ออื่น และ drug toxicity
หลัง 6 เดือน	Late TCMR, infection, biliary complications และ recurrent liver disease
มักหลัง 1 ปี	Recurrent PBC/PSC และโรคตับเรื้อรังที่ไม่ใช่ไวรัส
เกิดได้ทุกระยะ	Recurrent viral hepatitis และ drug-related injury

ภาวะที่ควรจำ

• AMR: ประเมิน donor-specific HLA antibodies, microvascular injury และ C4d staining พร้อมตัดสาเหตุอื่น
• CMV hepatitis/recurrent HCV: อาจมี histology คล้ายหรือเกิดร่วมกับ rejection
• Cyclosporine toxicity: พิจารณาเมื่อ liver tests สูงร่วมกับ creatinine สูง
• GVHD: นึกถึงเมื่อมี ผื่น + ท้องเสีย + cytopenia โดยเฉพาะเดือนแรก; ตรวจ skin หรือ GI biopsy
• Small-for-size syndrome: หลัง partial/living-donor transplant มี prolonged cholestasis, coagulopathy และ encephalopathy ในเดือนแรก

6. ประเด็นการป้องกัน

ข้อมูลเชิงสังเกตพบว่า aspirin ขนาดต่ำสัมพันธ์กับ rejection และ hepatic artery thrombosis ลดลง แต่ ยังไม่ใช่เหตุให้เริ่ม aspirin เป็นกิจวัตรเพื่อป้องกัน rejection ต้องพิจารณาตามข้อบ่งชี้และแนวทางศูนย์ปลูกถ่าย

จุดจำทางคลินิก: liver tests สูงหลังปลูกถ่ายตับ → ทบทวนยาและ adherence → Doppler ประเมินหลอดเลือด/ทางเดินน้ำดี → biopsy ยืนยัน rejection โดยไม่สรุปจากผลเลือดเพียงอย่างเดียว

---

การรักษา

ต้องยืนยันด้วย liver allograft biopsy ก่อนรักษา เพื่อจัดระดับความรุนแรงและแยก infection, biliary/vascular complications, drug injury และ antibody-mediated rejection (AMR) การปรับยาควรดำเนินการร่วมกับศูนย์ปลูกถ่ายตับ

1. ประเมินก่อนเริ่มรักษา

• ตรวจ AST/ALT, ALP, bilirubin, ระดับ tacrolimus/cyclosporine และ renal function
• ทบทวน adherence, ยาใหม่และ drug interactions
• ตรวจหา infection ตามบริบท โดยเฉพาะ CMV
• US liver with Doppler ประเมิน hepatic artery/portal vein และ biliary obstruction
• Liver biopsy: ใช้ Banff classification และ Rejection activity index (RAI) จาก portal inflammation, bile duct injury และ venous endotheliitis รวม 0–9 คะแนน

2. รักษาตามความรุนแรง

ความรุนแรงตามเอกสาร	การรักษาเริ่มต้น	การติดตามและขั้นต่อไป
Mild: RAI ≤4	Optimize maintenance immunosuppression	Liver tests ทุกสัปดาห์; หากไม่ดีขึ้นใน 4 สัปดาห์ หรือแย่ลงก่อนหน้านั้น → repeat biopsy
Moderate–severe: RAI ≥5	Optimize immunosuppression ร่วมกับ high-dose steroid	มักเริ่มตอบสนองใน 3–5 วัน; หากไม่ดีขึ้นภายใน 5 วัน → repeat biopsy
Steroid-refractory TCMR	พิจารณา rabbit antithymocyte globulin (rATG) เมื่อ biopsy ยืนยัน persistent TCMR	ติดตาม liver tests และ CBC ทุกวัน; ประเมิน infection และ toxicity อย่างใกล้ชิด

3. Optimize maintenance immunosuppression ในผู้ป่วยทุกราย

• Tacrolimus: ปรับ trough target ตามไตและความเสี่ยง เช่น จาก 3–5 → 6–8 ng/mL ในผู้มี eGFR >60 และไม่เกิด CNI nephrotoxicity
• ผู้ใช้ cyclosporine อาจเปลี่ยนเป็น tacrolimus
• Mycophenolate mofetil (MMF): เพิ่มหรือเติมยา เป้าหมาย 1 g PO BID; อาจเริ่ม 500 mg BID แล้ว titrate หากกังวล GI intolerance
• Enteric-coated mycophenolate sodium: 360–720 mg PO BID; ขนาดไม่เทียบเท่า MMF แบบ mg ต่อ mg
• ติดตาม creatinine, electrolytes, CBC, GI adverse effects และระดับ CNI

4. Steroid regimen สำหรับ moderate–severe TCMR

• Methylprednisolone 500–1000 mg IV daily นาน 1–3 วัน
• ตามด้วย prednisone 40–80 mg/day แล้วค่อยลดประมาณ 4 สัปดาห์ จนถึง maintenance dose เช่น 5 mg/day หรือหยุดตามแผนศูนย์ปลูกถ่าย
• สูตรและ cumulative dose แตกต่างกันระหว่างศูนย์

หากไม่ตอบสนองภายใน 5 วัน ให้ repeat biopsy ก่อนเพิ่มการรักษา หากยังเป็น TCMR อาจให้ steroid pulse รอบที่สอง; บางศูนย์เลือกไป ATG โดยตรง หากไม่ตอบสนองต่อรอบที่สองภายในอีก 5 วัน ควรพิจารณา rescue therapy

ไม่ควรให้ steroid ซ้ำโดยอัตโนมัติเมื่อ liver tests ไม่ลด เพราะอาจเป็น infection, AMR หรือสาเหตุอื่น

5. Rabbit ATG สำหรับ steroid-refractory rejection

ขนาดตัวอย่างคือ rATG 1.5 mg/kg IV daily × 5–7 วัน โดยปรับตามการตอบสนองและ cytopenia; optimal regimen ยังไม่แน่นอน

• ก่อนเริ่ม: ตรวจ CMV และ EBV quantitative PCR
• Premedication โดยเฉพาะสอง dose แรก: glucocorticoid + diphenhydramine + acetaminophen
• ระหว่างรักษาอาจลด/หยุด MMF และลด tacrolimus ตามทีมปลูกถ่าย
• ตรวจ liver tests, WBC, absolute lymphocyte count และ platelet ทุกวัน
• เป้าหมาย absolute lymphocyte count ≤200 cells/µL แต่ต้องพิจารณาร่วมกับ protocol และ toxicity
• หาก liver tests ไม่ดีขึ้น ให้พิจารณา repeat biopsy วันที่ 7
• ความเสี่ยงสำคัญ: infusion reaction, cytopenia, opportunistic infections และ PTLD

งานวิจัยขนาดเล็กสนับสนุนการใช้ rATG ใน steroid-resistant rejection แต่ยังไม่มีสูตรขนาดยาเดียวที่ใช้ได้กับทุกศูนย์ PMC

6. การป้องกันและติดตามผลข้างเคียงหลังเพิ่มกดภูมิ

ประเด็น	แนวทางจากเอกสาร
Hyperglycemia	ตรวจ glucose อย่างน้อยทุกวันระหว่าง steroid pulse
GI protection	เอกสารให้ PPI ระหว่าง pulse และ taper; พิจารณาตามความเสี่ยงผู้ป่วย
PJP	ให้/กลับมาให้ TMP-SMX prophylaxis ประมาณ 3 เดือน หลัง high-dose steroid
CMV	ติดตาม PCR รายเดือน ×3 เดือน; D+/R− ให้ prophylaxis 3–6 เดือน โดยปรับแผนตามระดับกดภูมิและ protocol ศูนย์
การติดเชื้ออื่น	เฝ้าระวัง bacterial infection, candidiasis และ Aspergillus
Steroid toxicity	ติดตาม BP, glucose, อาการทางจิตเวช และ GI symptoms

หากเลือก CMV pre-emptive strategy ต้องใช้ตารางตรวจที่ถี่ตาม protocol ของศูนย์ ไม่ใช้ PCR รายเดือนแทนการติดตามแบบ pre-emptive

7. ผลลัพธ์และผู้ป่วยกลุ่มพิเศษ

• ส่วนใหญ่ตอบสนองต่อการ optimize ยาและ steroid แต่ประมาณ 5% ของผู้เกิด acute TCMR อาจพัฒนาเป็น chronic rejection แม้รักษาแล้ว
• Repeated episodes, late-onset rejection และไม่ตอบสนองต่อการรักษา สัมพันธ์กับ graft outcome ที่แย่ลง; บางรายต้อง retransplantation
• Autoimmune liver disease มีความเสี่ยง steroid-refractory rejection สูงขึ้น
• Subclinical rejection — biopsy ผิดปกติแต่ liver tests ปกติ: ประโยชน์ของการรักษายังไม่แน่นอน
• Basiliximab เป็นทางเลือกในบางราย แต่หลักฐานจำกัด

แนวทางจำ: biopsy-confirmed TCMR → optimize maintenance ทุกคน → mild ติดตามรายสัปดาห์; moderate–severe ให้ steroid pulse; ไม่ตอบสนองให้ biopsy ซ้ำและพิจารณา rATG พร้อมป้องกัน CMV/PJP และติดตามพิษจากยา