Complement system

Complement system

---

🧩 ภาพรวม: “ระบบเสริมภูมิคุ้มกัน” คืออะไร

Complement system คือระบบโปรตีนกว่า 30 ชนิดที่หมุนเวียนอยู่ในพลาสมาและบนเยื่อเซลล์ เป็นกลไก “ฆ่าเชื้ออัตโนมัติ” ของร่างกาย อยู่ตรงกลางระหว่าง ภูมิคุ้มกันแต่กำเนิด (innate) และ ภูมิคุ้มกันแบบจำเพาะ (adaptive)

หน้าที่หลัก

1.       Opsonization (C3b) – เคลือบผิวเชื้อโรคให้ phagocyte จับกินง่าย

2.       Inflammation (C3a, C5a) – กระตุ้นหลอดเลือดขยายตัว ดึงเม็ดเลือดขาวมาบริเวณติดเชื้อ

3.       Cytolysis (C5b–C9; MAC (membrane attack complex)) – เจาะรูเยื่อหุ้มเชื้อโรคให้แตก

4.       Clear immune complex / apoptotic cells – กำจัดเศษเซลล์และ immune complex

5.       ช่วย adaptive immunity – กระตุ้น B cell และ antigen presentation

---

⚙️ เปรียบเทียบ 3 เส้นทางหลัก

ลักษณะ	Classical pathway	Lectin pathway	Alternative pathway
สิ่งที่กระตุ้น	Antibody (IgM, IgG1, IgG3) จับ antigen	Lectin (MBL, ficolin) จับน้ำตาลบนผิวเชื้อ	C3 “tickover” autoactivation
Complex เริ่มต้น	C1 (C1q, C1r, C1s)	MBL + MASP (MBL-associated serine protease)	C3b + Factor B + Factor D + Properdin
C3 convertase	C4b2b	C4b2b (เหมือน classical)	C3bBb (stabilized by Properdin)
C5 convertase	C4b2b3b	C4b2b3b	C3bBbC3b
ผลสุดท้าย (MAC)	C5b-9 เจาะเยื่อเชื้อโรค	C5b-9	C5b-9
ภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้อง	Adaptive (ต้องมี antibody)	Innate (ใช้ pattern sugar)	Innate (ไม่ต้อง antibody)
ตัวอย่างโรคเมื่อขาด	SLE (C1q, C2, C4), immune complex disease	Pyogenic infection early age	Recurrent Neisseria infection

---

🔬 กลไกหลัก 3 ขั้นตอนของทุก pathway

1. Attachment (การเกาะติด)

• Classical: Antibody (IgM, IgG1/3) จับ antigen แล้ว C1q มาจับ Fc
• Lectin: MBL (mannose-binding lectin) หรือ ficolin จับน้ำตาล (mannose, GlcNAc) บนผิวเชื้อ
• Alternative: C3 auto-activated → C3b เกาะผิวเชื้อโดยตรง

2. Activation & Amplification (การขยายสัญญาณ)

• เกิด C3 convertase → ตัด C3 → ได้ C3a (anaphylatoxin) + C3b (opsonin)
• C3b เพิ่มจำนวนมากและสร้าง “positive feedback loop” โดย alternative pathway

🧠 เปรียบเทียบ: คล้าย “ปืนกล” — ยิงแล้วกระสุนเพิ่มขึ้นเองเรื่อยๆ

3. Attack (Membrane Attack Complex; MAC)

• C5 convertase ตัด C5 → ได้ C5a (inflammatory peptide) + C5b (เริ่มสร้างรู)
• C5b + C6 + C7 + C8 + C9 → C5b-9 pore → เจาะผนังแบคทีเรียให้แตก

💣 เปรียบเทียบ: เหมือน “หน่วยระเบิดเจาะประตู” (C9 = ท่อระเบิด)

---

💡 ตัวอย่างการใช้กลไกในคลินิก

กลไกเสีย	ผลทางคลินิก	การตรวจที่ใช้
C1q / C2 / C4 deficiency	SLE, immune complex disease	CH50 ต่ำ แต่ AH50 ปกติ
Factor B / D / Properdin deficiency	Recurrent Neisseria infection	AH50 ต่ำ แต่ CH50 ปกติ
C3 deficiency	Pyogenic infection รุนแรง, immune complex disease	CH50 และ AH50 ต่ำทั้งคู่
Terminal C5–C9 deficiency	Meningococcal infection ซ้ำ	CH50 ศูนย์ แต่ AH50 ปกติ
C1 inhibitor deficiency	Hereditary angioedema	C4 ต่ำ, C1INH function ต่ำ

---

🧬 นอกเหนือจาก 3 pathway (เพิ่มเติม)

• CRP pathway – C-reactive protein จับ C1 → activate classical pathway
• Protease activation (trypsin, thrombin, kallikrein) – ตัด C3/C5 โดยตรง (local inflammation)
• Intracellular complement (“complosome”) – complement ทำงานในเซลล์เอง ควบคุม metabolism, autophagy, gene expression
• Bypass pathway – กรณีขาด C4/C2 → alternative pathway ช่วยได้บางส่วนแต่เสี่ยง autoimmunity

---

🧠 จำง่ายแบบเปรียบเทียบ

เปรียบเทียบ	Classical	Lectin	Alternative
ใครเรียกใช้ระบบ	Antibody (IgM/IgG1,3)	Lectin (MBL, ficolin)	C3 auto-activate เอง
สัญญาณเริ่มต้น	“Antigen–antibody complex”	“น้ำตาลแปลกบนผิวเชื้อ”	“ผิวเชื้อเปลือย ไม่มี self marker”
ความเร็วตอบสนอง	ช้ากว่า (ต้องมี antibody)	เร็ว (innate)	เร็วที่สุด (ตลอดเวลา)
จุดร่วมกัน	→ C3b opsonization → C5b–9 MAC
จุดเด่น	เชื่อม innate ↔ adaptive	จดจำ pattern sugar	Amplification loop
ถ้าเสีย	SLE, immune complex disease	Infection early infancy	Neisseria infection

---

🧭 การตรวจทางห้องปฏิบัติการ

1.       CH50 (classical pathway screen)

o   ถ้าศูนย์ → ขาด C1–C9 หรือ consume หมด

2.       AH50 (alternative pathway screen)

o   ถ้าต่ำ → ขาด factor B, D, properdin

3.       C3, C4 level

o   C3 ต่ำเดี่ยว → infection, alternative activation

o   C4 ต่ำเดี่ยว → classical activation (immune complex, SLE)

o   C3+C4 ต่ำ → complement consumption

4.       C1 inhibitor function → Hereditary angioedema

---

🧩 สรุปกลไกสั้นๆ “Complement = ระบบระเบิดอัตโนมัติของร่างกาย” 1.       จับเป้า (Attachment) → Antibody, sugar หรือ C3 tickover 2.       ขยายสัญญาณ (Amplification) → ตัด C3/C5 → ปล่อย C3a, C5a → ดึงทหาร 3.       โจมตี (Attack) → C5b–9 MAC เจาะรูเชื้อโรค 4.       ควบคุม (Regulation) → ป้องกัน host cell โดนลูกหลง (C1-INH, DAF, CD59)

---

Complement: What matters clinically

เทคนิคสำคัญ (หลุมพราง)

• Specimen handling: ทำ/แช่แข็ง “ทันที” มิฉะนั้น CH50 จะปลอมว่าต่ำ
• Cold activation (cryoglobulins/immune complexes) → CH50 ต่ำมากแต่ C3/C4 ไม่ได้ต่ำตาม
• Acute-phase: C3/C4/CH50 อาจสูง 30–50% ในการอักเสบเฉียบพลัน → ระวังตีความเกินจริง
• ทารก/คลอดก่อนกำหนด: CH50/AH50, C3/C4 ต่ำกว่าผู้ใหญ่โดยธรรมชาติ (ค่อยๆ ปกติที่ 6–18 เดือน)

---

โรคเด่นกับชิ้นส่วนที่เสีย (จำเป็นคลินิก)

• C1q/C2/C4 ต่ำ (คลาสสิก): SLE, immune-complex disease
• C3 deficiency: pyogenic infection รุนแรง + immune complex disease
• Terminal C5–C9: Meningococcal infection ซ้ำ (CH50, AH50 ต่ำ)
• Properdin (X-linked) / Factor B/D: Neisseria; AH50 ต่ำ, CH50 ปกติ
• C1-INH deficiency (HAE): C4 ต่ำ, C3 ปกติ, C1-INH func/level ต่ำ
• Alternative dysregulation (Factor H/I/MCP/C3/FB variants): aHUS, C3G/MPGN, C3 มักต่ำ

---

Clinical pearls (ใช้งานจริง)

• SLE flare: C4 มักลงก่อน (baseline C3 สูงกว่า จึงอาจยัง “ดูปกติ”) → ติดตาม แนวโน้ม มากกว่าค่าเดียว
• HAE: คิดทันทีเมื่อ angioedema ไม่มีลมพิษ + C4 ต่ำ (ระหว่าง/นอกชักก็ต่ำ)
• Neisseria ซ้ำในชาย: อย่าลืม Properdin (X-linked)
• ถึง CH50/AH50 ปกติ ก็ยังมี “activation เฉพาะที่” ได้ (เช่น AMD, atherosclerosis) → serum อาจไม่เปลี่ยน

---

Complement-based therapies (สรุปของที่มีใช้)

• Anti-C5: Eculizumab / Ravulizumab → PNH, aHUS, บาง DHTR; (คิดวัคซีน MenACWY/MenB ก่อนเริ่ม)
• C3 inhibitor: Pegcetacoplan → PNH
• C5aR antagonist: Avacopan → ANCA-vasculitis
• C1-INH replacement (pd/recombinant) → HAE (acute & prophylaxis)
• กำลังพัฒนา: anti-alternative สำหรับ AMD (intravitreal mAb)

---

Quick workflow (ER/OPD) 1.       สงสัย complement issue → สั่ง CH50 + C3 + C4 (ถ้าคิด alternative → เพิ่ม AH50) 2.       CH50 ต่ำ/ศูนย์ → ไขให้แคบด้วย C3/C4, พิจารณาวัด components/regulators เฉพาะ 3.       Pattern-based Dx (ตารางด้านบน) + หา triggers/โรคร่วม (SLE/cryoglobulinemia/การติดเชื้อ/procedure) 4.       ถ้าชี้ aHUS/C3G/Neisseria deficiency/HAE → refer อายุรแพทย์ภูมิแพ้-ภูมิคุ้มกัน/ไต/โลหิตวิทยาตามข้อบ่งชี้ และพิจารณา targeted therapy

---