Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL)

Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL)

ATL เป็นมะเร็งของ mature T lymphocytes ส่วนใหญ่เป็น CD4+ ที่มีสาเหตุสัมพันธ์กับ การติดเชื้อ HTLV-1 เรื้อรัง อาจเป็นโรครุนแรงมากหรือดำเนินช้า ขึ้นกับ clinical subtype

ควรนึกถึงเมื่อพบ T-cell malignancy ร่วมกับ hypercalcemia, ผื่น/ก้อนผิวหนัง, generalized lymphadenopathy หรือ circulating “flower cells”

1. ระบาดวิทยาและพยาธิกำเนิด

• พบบ่อยในพื้นที่ HTLV-1 endemic เช่น ตะวันตกเฉียงใต้ของญี่ปุ่น แคริบเบียน แอฟริกาตะวันตก เปรู และตะวันออกเฉียงเหนือของอิหร่าน
• ผู้ติดเชื้อ HTLV-1 ในพื้นที่ endemic มีความเสี่ยงเกิด ATL ตลอดระยะยาวประมาณ 4–5% โดยมักมี latency หลายสิบปี
• การติดเชื้อตั้งแต่อายุน้อยเพิ่มความเสี่ยง ส่วน immunosuppression อาจทำให้ latency สั้นลง
• HTLV-1 infection เพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอให้เกิด ATL ต้องมีความผิดปกติของเซลล์สะสมเพิ่มเติม

กลไกสำคัญ ได้แก่ viral Tax protein, activation ของ NF-κB และ JAK/STAT, ความผิดปกติของ T-cell receptor signaling และ tumor-suppressor pathways เช่น TP53 รวมถึง immune evasion ผ่าน PD-L1

2. Clinical subtypes

Subtype	สัดส่วนโดยประมาณ	ลักษณะเด่น
Acute	60%	Systemic symptoms, lymphadenopathy, organomegaly, LDH สูง และ circulating malignant cells; hypercalcemia พบบ่อย
Lymphomatous	20%	ต่อมน้ำเหลืองโตเด่น โดยไม่มี significant blood involvement; อาจมี LDH สูงและ hypercalcemia
Chronic	10%	Leukocytosis/lymphocytosis, skin lesions และ mild lymphadenopathy อาจคงที่หลายเดือน–ปี
Smoldering	10%	อาการน้อย อาจมี skin/pulmonary lesions; lymphocyte count และ calcium ปกติ
Primary cutaneous tumoral	Provisional subtype	ก้อนผิวหนังโตเร็ว พฤติกรรมรุนแรงกว่า chronic/smoldering แม้ยังไม่กระจายเด่น

Acute และ lymphomatous types มีพยากรณ์โรคไม่ดี ส่วน chronic/smoldering สามารถเปลี่ยนเป็น aggressive disease ได้

Unfavorable chronic ATL หมายถึง chronic type ที่มีอย่างใดอย่างหนึ่ง:

• Albumin ต่ำ
• LDH สูง
• BUN สูง

กลุ่มนี้มีพยากรณ์ใกล้เคียง acute/lymphomatous ATL จึงไม่ควรถือว่า chronic type ทุกคนเป็น indolent disease

3. อาการและภาวะแทรกซ้อนสำคัญ

Acute ATL

• ต่อมน้ำเหลืองโตทั่วตัวและมี systemic symptoms
• WBC สูงจาก malignant lymphocytosis อาจ >100,000/µL
• Hepatosplenomegaly
• ผื่นหรือก้อนผิวหนัง เช่น patches, plaques, papules, tumors หรือ erythroderma
• Hypercalcemia และ lytic bone lesions
• อาจมี CNS involvement หรือ pulmonary infiltrates

Hypercalcemia เป็นลักษณะเด่น

• ใน acute ATL พบเมื่อแรกวินิจฉัยประมาณ 40–50% และอาจพบราว 70% ตลอดการดำเนินโรค
• อาจรุนแรงมาก ทำให้ dehydration, AKI, weakness หรือ altered mental status
• เกิดได้แม้ไม่มี lytic bone lesions

กลไกที่เสนอ ได้แก่ PTHrP, RANKL และ cytokines เช่น IL-1/TNF-β ซึ่งเพิ่ม osteoclast-mediated bone resorption ต่างจาก lymphoma บางชนิดที่ hypercalcemia เกิดจาก calcitriol เป็นหลัก

4. Immunosuppression และ opportunistic infections

ผู้ป่วยมี immune dysfunction ได้ตั้งแต่ก่อนรักษา พบ infectious complications ประมาณ 26% เมื่อวินิจฉัย

เชื้อที่ควรนึกถึง:

• Pneumocystis jirovecii
• Cryptococcus
• Disseminated herpes zoster
• Strongyloides stercoralis โดยเฉพาะ disseminated infection ซึ่งอาจรุนแรงถึงเสียชีวิต
• Bacterial infections เช่น pneumonia

Pulmonary infiltrates ใน ATL อาจเป็น opportunistic infection ไม่ใช่ tumor infiltration เสมอไป

5. พยาธิวิทยา

Peripheral blood: flower cells

ลักษณะคลาสสิกคือ lymphocytes ขนาดกลาง มี condensed chromatin และนิวเคลียสหลายพูผิดรูป เรียก “flower cells” หรือ “cloverleaf cells”

• เซลล์มะเร็งบางส่วนอาจดูเหมือน lymphocyte ปกติ
• Flower cells อาจคล้าย Sézary cells
• พบ flower-like cells ได้ใน HTLV-1 carriers บางราย จึงไม่เพียงพอสำหรับวินิจฉัย ATL

Lymph node/skin

• ต่อมน้ำเหลืองมักมี diffuse architectural effacement และ pleomorphic T cells
• อาจมี Reed–Sternberg-like cells จนคล้าย Hodgkin lymphoma
• บางรายมี morphology คล้าย ALCL
• Skin biopsy อาจมี epidermotropism/Pautrier microabscesses คล้าย mycosis fungoides

6. Immunophenotype ที่ควรจำ

Typical ATL: CD4+, CD25+, CD7−, CD8−

Marker	ลักษณะทั่วไป
CD2, CD4, CD5	Positive
CD3	อาจแสดงออกแบบ dim
CD7	มักสูญเสีย
CD8	มัก negative
CD25	Positive ในผู้ป่วยส่วนใหญ่
CD52	มัก positive
FoxP3	Positive ในบางราย
CD30	อาจ positive โดยเฉพาะ anaplastic variants
ALK	Negative

Panel ขั้นต่ำคือ CD3, CD4, CD7, CD8 และ CD25 ทั้งนี้ phenotype อาจแปรผัน และ CD25 positivity ไม่จำเพาะต่อ ATL

7. การวินิจฉัย

ต้องประเมินร่วมกัน 3 ส่วน:

1.       Clinical presentation ที่สอดคล้อง

2.       Morphology และ immunophenotype ของ malignant T cells

3.       หลักฐาน HTLV-1 infection

การตรวจที่ใช้:

• Peripheral blood smear + flow cytometry โดยเฉพาะ leukemic presentation
• Excisional lymph node biopsy หากมี lymphomatous lesions
• Skin biopsy เมื่อมีรอยโรคที่เกี่ยวข้อง
• HTLV-1 antibody testing ร่วมกับ confirmatory testing ตามวิธีของห้องปฏิบัติการ
• PCR ตรวจ HTLV-1 proviral DNA โดยเฉพาะเมื่อ serology ไม่ชัดเจนหรือไม่สอดคล้องกับความสงสัย
• TCR gene rearrangement ช่วยสนับสนุน T-cell clonality ในกรณีที่จำเป็น

HTLV-1 seropositivity เพียงอย่างเดียวไม่เท่ากับ ATL เพราะผู้ป่วยอาจเป็น carrier และมี lymphoid disorder อื่นร่วมได้ ส่วนการตรวจ clonal proviral integration ไม่ได้ทำเป็น routine

8. Differential diagnosis

โรค	จุดช่วยแยกจาก ATL
HTLV-1 carrier	อาจมี flower-like cells แต่ยังไม่มีหลักฐานเพียงพอของ malignant T-cell proliferation
Mycosis fungoides/Sézary syndrome	Skin morphology และ CD4+/CD7− อาจคล้ายกัน; ต้องอาศัย HTLV-1 และ clinicopathologic correlation
T-prolymphocytic leukemia	มัก CD7+, CD25−, lymphocytosis/splenomegaly เด่น; มี TCL1-associated abnormalities และไม่สัมพันธ์กับ HTLV-1
ALCL	Strong uniform CD30; บางกลุ่ม ALK+ แต่มี ALK− ALCL ด้วย จึงใช้ ALK negativity เพียงอย่างเดียวแยกไม่ได้
TFH lymphoma, angioimmunoblastic type	มี TFH markers เช่น PD-1, CXCL13, CD10, BCL6; prominent arborizing vessels และมักมี polyclonal hypergammaglobulinemia
Hodgkin lymphoma	ATL บางรายมี HRS-like cells ต้องใช้ lineage markers และหลักฐาน HTLV-1 ประกอบ

ประเด็นสำหรับ ER: ผู้ป่วยที่มี hypercalcemia รุนแรงร่วมกับ lymphocytosis/atypical lymphocytes, ผื่น และต่อมน้ำเหลืองโต ควรพิจารณา ATL พร้อมประเมิน AKI, CNS dysfunction และการติดเชื้อร่วม โดยเฉพาะ opportunistic infections

---

การรักษาและพยากรณ์โรค
1. แบ่งกลุ่มก่อนเลือกการรักษา

กลุ่ม	แนวทางหลักตามเอกสาร
Acute ATL	เริ่ม systemic treatment
Lymphoma-type ATL	เริ่ม systemic treatment
Unfavorable chronic ATL	รักษาเช่น aggressive ATL
Favorable chronic / smoldering ATL	เริ่มด้วย observation และติดตามใกล้ชิด

Unfavorable chronic ATL: มี albumin ต่ำ, LDH สูง หรือ BUN สูง อย่างใดอย่างหนึ่ง มีพยากรณ์โรคใกล้เคียง acute/lymphoma-type

Conventional chemotherapy ยังไม่แสดงประโยชน์ด้าน survival ชัดเจนใน typical chronic/smoldering ATL จึงไม่ควรให้ chemotherapy แก่ทุกคนเพียงเพราะวินิจฉัย ATL

2. ประเมินก่อนรักษา

• CBC/differential, peripheral smear
• Renal/liver function, electrolytes โดยเฉพาะ calcium
• LDH, albumin, uric acid และ soluble IL-2 receptor (sIL-2R)
• Flow cytometry เช่น CD3, CD4, CD8, CD25
• Bone marrow aspirate/biopsy: แนะนำในผู้ป่วยทุกราย
• Contrast CT neck/chest/abdomen/pelvis; พิจารณา PET/CT หากทำได้
• LP พร้อม CSF cytology/flow: แนะนำใน acute และ lymphoma-type อาจทำพร้อมเริ่ม intrathecal therapy
• พิจารณา upper GI endoscopy พร้อม biopsy
• ประเมิน LVEF หากใช้ anthracycline
• Fertility counseling และประเมินความเหมาะสมต่อ allogeneic HCT ตั้งแต่ต้น

3. Initial treatment ของ aggressive ATL

ATL มักตอบสนองต่อ chemotherapy ช่วงแรก แต่ relapse สูงจาก intrinsic drug resistance และ underlying immunodeficiency จึงควรพิจารณา clinical trial เมื่อเข้าถึงได้

สถานการณ์	ทางเลือกตามเอกสาร
ผู้ป่วยเหมาะกับ intensive treatment	VCAP–AMP–VECP หรือ LSG15
ไม่สามารถเข้าถึงยาบางตัวใน LSG15	พิจารณาสูตรอื่น เช่น hyper-CVAD แต่ข้อมูลเฉพาะ ATL จำกัด
อายุ ≥70 ปี	โดยทั่วไปใช้ CHOP หรือ CHOP-like regimen
CD30-positive aggressive ATL	BV-CHP เป็นทางเลือก โดยหลักฐานเฉพาะ ATL ยังมีจำนวนน้อย
เข้าถึง mogamulizumab และเหมาะสม	อาจเพิ่มร่วมกับ chemotherapy โดยต้องพิจารณาแผน transplant

VCAP–AMP–VECP ประกอบด้วย vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin, prednisone, ranimustine, vindesine, etoposide และ carboplatin ใช้เวลาประมาณ 6–8 เดือน และต้องมี G-CSF support

แนะนำ intrathecal CNS prophylaxis ใน acute, lymphoma-type และ unfavorable chronic ATL เนื่องจากมีความเสี่ยง CNS involvement ระหว่างวินิจฉัยหรือ relapse ประมาณ 10–25%

หลักฐาน LSG15 เทียบกับ CHOP-14

ผลลัพธ์	VCAP–AMP–VECP	CHOP-14
CR + unconfirmed CR	40%	25%
3-year OS	24%	13%
Grade 4 neutropenia	98%	83%
Grade 4 thrombocytopenia	74%	17%
Grade 3–4 infection	32%	15%

LSG15 ให้ complete response สูงกว่า แต่ toxicity สูงมาก และผล survival เป็นแนวโน้มที่ดีกว่า จึงต้องเลือกตาม fitness และทรัพยากร

4. Mogamulizumab: ประโยชน์และผลต่อ transplant

เป็น anti-CCR4 antibody การเพิ่มร่วม chemotherapy มีข้อมูลว่าเพิ่ม response และ PFS แต่ต้องระวัง:

• Infusion reactions และ rash
• Cytopenias และ CMV infection
• Severe acute GVHD และ non-relapse mortality หลัง allogeneic HCT

ข้อมูลย้อนหลังพบความเสี่ยงเด่นเมื่อได้รับ mogamulizumab ภายใน 50 วันก่อน HCT อย่างไรก็ตาม ตัวเลขนี้ไม่ใช่หลักประกันว่าพ้นช่วงดังกล่าวแล้วจะปลอดภัย

หากมีแผน allogeneic HCT ต้องหารือทีม transplant ก่อนเลือก mogamulizumab เพราะยากำจัด CCR4-positive regulatory T cells ด้วย

5. Zidovudine + interferon alfa

หลักฐานยังมีข้อถกเถียงและขึ้นกับ subtype

• มีรายงานประโยชน์ใน leukemic subtypes: acute, chronic และ smoldering
• Lymphoma-type ไม่พบประโยชน์แบบเดียวกัน
• Meta-analysis รายงาน 5-year OS 46% สำหรับ AZT/IFN, เทียบกับ 20% สำหรับ chemotherapy แต่เป็นข้อมูลที่มีข้อจำกัดจาก retrospective analysis และความแตกต่างของผู้ป่วย

ยังไม่สนับสนุนให้นำผลดังกล่าวมาใช้แทน chemotherapy ใน aggressive ATL ทุกราย

6. Hematopoietic cell transplantation

Allogeneic HCT มีโอกาสให้ long-term disease control ผ่าน graft-versus-ATL effect ส่วน autologous HCT ไม่แสดงประสิทธิผลในการป้องกัน early relapse

• ควรประเมิน donor และ transplant eligibility ตั้งแต่เริ่มรักษา
• ผลลัพธ์ดีกว่าเมื่อ transplant ขณะอยู่ใน first remission
• ต้องชั่งกับ treatment-related mortality และ GVHD
• ข้อมูลย้อนหลังขนาดใหญ่รายงาน 3-year OS ประมาณ 34–39% ทั้งนี้ขึ้นกับกลุ่มผู้ป่วยและ conditioning

7. Supportive care ที่สำคัญ

ปัญหา	แนวทางตามเอกสาร
PJP	ให้ TMP-SMX prophylaxis และติดตาม CBC เพราะเสริม myelosuppression จาก chemotherapy ได้
Fungal infection	ให้ antifungal prophylaxis ในผู้รับ chemotherapy
Strongyloides	ให้ยาต้านพยาธิเมื่อมีประวัติ/โอกาสสัมผัสในเขตร้อน
CMV และ opportunistic infections	ต้องนึกถึงแม้ได้รับ prophylaxis แล้ว โดยเฉพาะเมื่ออาการทรุด
Hypercalcemia	ติดตาม calcium ใกล้ชิดและรักษาเร่งด่วนเมื่อเกิด
Tumor lysis syndrome	Risk-based hydration, urate-lowering therapy เช่น allopurinol/rasburicase และติดตามไต/electrolytes ใกล้ชิด

สำหรับบริบทประเทศไทย ประวัติสัมผัส Strongyloides มีความสำคัญมากก่อนการรักษาที่กดภูมิ

8. ประเมินการตอบสนอง

สำหรับ VCAP–AMP–VECP ประเมิน clinical response และ CT หลัง 2, 4 และ 6 cycles

• ส่วนใหญ่ที่ตอบสนองจะเริ่มเห็น objective response ใน 2 cycles แรก
• หาก progression หลัง 2 cycles ให้พิจารณาเปลี่ยนแนวทาง
• หากยังมี residual lymphadenopathy และ circulating ATL cells หลัง 4–6 cycles โอกาสได้ CR จากสูตรเดิมลดลง

ประเมินหลังจบแผนรักษาประมาณ 1 เดือน ด้วย clinical examination, CBC, chemistry, LDH, sIL-2R และ CT; อาจใช้ PET/CT แต่หลักฐานใน ATL ยังจำกัด

Response	JCOG criteria โดยสรุป
CR	โรคทางคลินิกและภาพถ่ายหายไป ร่วมกับ LDH ปกติ ≥4 สัปดาห์; อาจเหลือ abnormal lymphocytes <5%
PR	Measurable disease ลด ≥50%, absolute abnormal lymphocytes ลด >75%, LDH <1.5×ULN และไม่มี new lesions/PD ≥4 สัปดาห์
PD	Measurable disease เพิ่ม ≥50% หรือเกิด new lesions
Stable disease	ไม่เข้า CR, PR หรือ PD

9. Relapsed/refractory ATL

ควรยืนยัน relapse ด้วย biopsy เมื่อเหมาะสม และพิจารณา clinical trial

ทางเลือก ได้แก่:

• Mogamulizumab: phase 2 ขนาดเล็กให้ ORR 50%, CR 29%
• Lenalidomide: phase 2 ให้ ORR 42%; cytopenias พบบ่อย
• Tucidinostat และ valemetostat: เป็น targeted agents ที่เอกสารระบุว่ามีใช้ในญี่ปุ่น
• ยาอื่นมีข้อมูลจำกัด เช่น alemtuzumab, pralatrexate และ HDAC inhibitors
• RT: ช่วยควบคุมอาการเฉพาะตำแหน่ง
• หลัง allogeneic HCT อาจพิจารณาลด immunosuppression หรือ DLI โดยทีม transplant แต่เสี่ยง GVHD

Anti-PD-1 therapy มีรายงานทำให้ ATL เร่งตัว จึงไม่ควรอนุมานประโยชน์จาก lymphoma ชนิดอื่นมาใช้โดยตรง

10. พยากรณ์โรคและการติดตาม

ข้อมูลย้อนหลังญี่ปุ่น:

Subtype	Median survival	4-year OS
Acute	8 เดือน	11%
Lymphoma-type	11 เดือน	16%
Chronic	32 เดือน	36%
Smoldering	55 เดือน	52%

เป็นข้อมูลจาก cohort ในอดีต ไม่ใช่ผลคาดการณ์เฉพาะบุคคล

ATL-PI สำหรับ acute/lymphoma-type

ปัจจัย	คะแนน
Stage III–IV	2
ECOG ≥2	1
อายุ >70 ปี	1
Albumin <3.5 g/dL	1
sIL-2R >20,000 U/mL	1

แบ่งเป็น low 0–2, intermediate 3–4 และ high 5–6 คะแนน

สำหรับ chronic/smoldering ค่า sIL-2R ช่วยแบ่งความเสี่ยงได้: ≤1,000, 1,000–6,000 และ >6,000 U/mL โดยค่าสูงสัมพันธ์กับ survival ที่ด้อยกว่า

หลังได้ CR ติดตาม ทุกเดือนในปีแรก ทุก 2 เดือนในปีที่สอง และทุก 3 เดือนหลังจากนั้น โดยประเมินอาการ ตรวจร่างกาย CBC/smear, chemistry, LDH และใช้ flow/sIL-2R ตามบริบท จำกัด surveillance CT ที่ไม่จำเป็น เพราะ relapse ส่วนใหญ่มักมีอาการและเกิดในปีแรก