Mycosis Fungoides

Mycosis Fungoides

อาการ การวินิจฉัย การจัดระยะ และการรักษา

Mycosis fungoides (MF) เป็น cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) ที่พบบ่อยที่สุด มีต้นกำเนิดจาก mature skin-homing T lymphocytes ซึ่งส่วนใหญ่มี CD4-positive phenotype โรคมักเริ่มจากผื่นเรื้อรังที่ผิวหนัง และอาจลุกลามไปต่อมน้ำเหลือง เลือด หรืออวัยวะภายใน

ผู้ป่วยระยะแรกจำนวนมากมีโรคดำเนินช้าและควบคุมได้เป็นเวลานาน การรักษาจึงต้องพิจารณาระยะโรค ตำแหน่งที่เกี่ยวข้อง อาการ และผลกระทบต่อคุณภาพชีวิต โดยหลีกเลี่ยง toxicity ที่เกินความจำเป็น

Sézary syndrome (SS) เป็น CTCL อีกโรคหนึ่งที่มี erythroderma และ clonal malignant T cells ในเลือด แม้ใช้ระบบ staging และการรักษาหลายอย่างร่วมกับ MF แต่ไม่ควรถือว่าเป็นเพียงระยะสุดท้ายของ MF หรือเรียกผู้ป่วย MF ที่มี blood involvement ทุกรายว่า SS

พยาธิกำเนิด

MF เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของ T-cell receptor signaling, JAK–STAT, MAPK, NF-κB, PI3K และ epigenetic regulation ร่วมกับความผิดปกติของ tumor microenvironment และ immune surveillance

ยังไม่มีหลักฐานว่า HTLV-1 เป็นสาเหตุของ MF ต่างจาก adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL) ซึ่งสัมพันธ์กับ HTLV-1 โดยตรง

อาการและลักษณะทางคลินิก

MF มักเริ่มจากผื่นเรื้อรัง ค่อย ๆ เพิ่มจำนวนหรือขยายขนาด และอาจถูกวินิจฉัยเป็น eczema, psoriasis หรือ dermatitis เป็นเวลาหลายปีก่อนยืนยันโรค

ตำแหน่งที่พบได้บ่อยคือบริเวณที่ไม่สัมผัสแสงแดด เช่น ก้น สีข้าง หน้าท้องส่วนล่าง และเต้านม หรือที่เรียกว่า bathing-trunk distribution

ลักษณะรอยโรคประกอบด้วย:

รอยโรค	ลักษณะ
Patch	ผื่นราบ สีแดง น้ำตาล หรือสีผิวจางลง อาจมีขุยและคัน
Plaque	ผื่นนูนหนาหรือมี infiltration มากขึ้น
Tumor	ก้อนนูนที่มีความหนา/ลึกชัดเจน ขนาดอย่างน้อย 1 cm อาจแตกเป็นแผล
Erythroderma	ผิวหนังแดงต่อเนื่องครอบคลุมอย่างน้อย 80% ของพื้นที่ผิวกาย

ผู้ป่วยอาจมี patch, plaque และ tumor พร้อมกันได้ และ ไม่ใช่ทุกรายจะดำเนินจาก patch ไป plaque และ tumor

อาการคันเป็นปัญหาสำคัญและอาจรุนแรงจนรบกวนการนอน แม้ขอบเขตผื่นไม่มาก ส่วน variants ที่พบได้ ได้แก่ hypopigmented MF, poikilodermatous MF และ folliculotropic MF

Folliculotropic MF มีเซลล์ผิดปกติแทรกในรูขุมขน อาจพบ follicular papules, alopecia และรอยโรคบริเวณศีรษะหรือคอ การพยากรณ์ขึ้นกับความลึกและขอบเขตโรค ไม่ใช่ทุกกรณีมีพยากรณ์ไม่ดี

การวินิจฉัย

การวินิจฉัยต้องประเมินร่วมกันทั้ง ลักษณะทางคลินิก พยาธิวิทยา immunophenotype และ molecular findings โดยเฉพาะ early MF ซึ่งผล biopsy อาจยังไม่ชัดเจน

ควรสงสัยเมื่อผื่นมีลักษณะเรื้อรังหรือเพิ่มขึ้นต่อเนื่อง รูปร่างและขนาดหลากหลาย อยู่ในตำแหน่งที่ไม่สัมผัสแดด มี poikiloderma หรือไม่ตอบสนองต่อการรักษา dermatitis ตามที่คาด

Skin biopsy

อาจต้อง biopsy มากกว่าหนึ่งตำแหน่งหรือทำซ้ำในเวลาต่อมา โดยควร:

• เลือกรอยโรคที่เป็นตัวแทนและมี infiltration ชัด
• ใช้ punch biopsy ขนาดอย่างน้อย 4 mm และให้ลึกเพียงพอ โดยเฉพาะเมื่อสงสัย folliculotropic disease
• หากสภาพผู้ป่วยเอื้อ หยุด topical corticosteroid และการรักษาที่ลดรอยโรคประมาณ 2–4 สัปดาห์ก่อน biopsy
• แจ้งประวัติ ลักษณะผื่น และการรักษาที่ผ่านมาให้พยาธิแพทย์ทราบ

หากก้อนโตเร็ว เกิด ulceration หรือโรคเปลี่ยนพฤติกรรม ควร repeat biopsy เพื่อประเมิน large-cell transformation

พยาธิวิทยาและ immunophenotype

ลักษณะที่สนับสนุน MF ได้แก่ epidermotropism ของ atypical lymphocytes, cerebriform nuclei และ epidermotropism ที่ไม่สัมพันธ์กับระดับ spongiosis

Pautrier microabscesses เป็นกลุ่ม atypical lymphocytes ใน epidermis ที่ช่วยสนับสนุนการวินิจฉัยอย่างมาก แต่พบไม่บ่อย และการไม่พบไม่ได้ตัดโรค

Typical phenotype คือ CD3+, CD4+, CD5+ ร่วมกับการสูญเสีย CD7 แต่มี phenotype อื่นได้ เช่น CD8-positive MF ส่วน CD30 อาจเพิ่มขึ้นเมื่อเกิด large-cell transformation

TCR gene rearrangement ช่วยสนับสนุน clonality แต่ไม่สามารถใช้ยืนยัน MF เพียงอย่างเดียว เพราะ clonal T-cell populations พบใน inflammatory disorders บางชนิดได้ การพบ clone เดียวกันในรอยโรคต่างตำแหน่งช่วยเพิ่มความน่าเชื่อถือ

ISCL diagnostic algorithm สำหรับ early MF ใช้ข้อมูล clinical, histologic, molecular และ immunopathologic รวมกัน โดยคะแนนรวมอย่างน้อย 4 สนับสนุนการวินิจฉัย แต่ต้องใช้ตามรายละเอียดของ algorithm

Differential diagnosis

ต้องแยกจาก eczema, psoriasis, drug eruption, parapsoriasis, photodermatitis และ cutaneous lymphomas อื่น รวมถึง ATL

พิจารณา HTLV-1 testing เมื่อประวัติทางระบาดวิทยาหรือ clinicopathologic findings ทำให้สงสัย ATL โดยเฉพาะเมื่อมี hypercalcemia, lymphocytosis หรือ systemic disease เด่น

การประเมินและจัดระยะ

ใช้ระบบ TNMB ได้แก่:

• T: ขอบเขตและลักษณะผิวหนัง
• N: ต่อมน้ำเหลือง
• M: อวัยวะภายใน
• B: ปริมาณเซลล์ผิดปกติในเลือด

การประเมินประกอบด้วย full skin examination และ BSA, ลักษณะ patch/plaque/tumor, ต่อมน้ำเหลือง ตับ ม้าม อาการคัน และคุณภาพชีวิต ร่วมกับ CBC/differential, chemistry และ LDH

พิจารณา peripheral blood flow cytometry โดยเฉพาะในผู้มีผื่นกว้าง erythroderma, lymphocytosis, LDH สูง หรือสงสัย blood involvement ส่วน CT/PET-CT และ lymph node biopsy ใช้ตามระยะและข้อสงสัย ไม่จำเป็นต้องทำ extensive imaging ในผู้ป่วย limited early disease ทุกราย

Stage	ลักษณะโดยสรุป
IA	Patch/plaque <10% BSA ไม่มี significant nodal/visceral disease
IB	Patch/plaque ≥10% BSA ไม่มี significant nodal/visceral disease
IIA	Patch/plaque ร่วมกับ abnormal peripheral nodes แต่ยังไม่เข้า N3
IIB	มี skin tumor อย่างน้อยหนึ่งก้อน โดยไม่มี B2, N3 หรือ visceral disease
IIIA	Erythroderma ≥80% BSA ร่วมกับ B0
IIIB	Erythroderma ≥80% BSA ร่วมกับ B1
IVA1	B2 blood involvement โดยไม่มี N3 หรือ visceral disease
IVA2	N3 nodal involvement โดยไม่มี visceral disease
IVB	Visceral involvement

Stage IIA ไม่ได้หมายถึง “reactive node” เพียงอย่างเดียว ต้องจำแนก nodal histology ตามเกณฑ์ ส่วน B2 เป็นการบอก high blood tumor burden ไม่ใช่ชื่อวินิจฉัย Sézary syndrome โดยอัตโนมัติ

การประเมิน blood burden ด้วย flow cytometry เน้น absolute count ของ aberrant T-cell population โดยทั่วไปใช้ B0 <250, B1 250–<1,000 และ B2 ≥1,000 cells/µL ร่วมกับข้อมูล clonality และเกณฑ์ประกอบ การวินิจฉัย SS ต้องอาศัย clinical และ hematologic findings ที่สอดคล้องกัน

หลักการรักษา

เป้าหมายคือควบคุมรอยโรค ลดอาการ ชะลอ progression และรักษาคุณภาพชีวิต การเลือกวิธีรักษาต้องพิจารณาทั้ง skin, blood, nodes และ viscera เพราะการตอบสนองในแต่ละ compartment อาจไม่เท่ากัน

• Early-stage MF: IA–IIA ใช้ skin-directed therapy เป็นหลัก
• Advanced-stage MF: IIB–IV มักต้องใช้ systemic therapy ร่วมกับ skin-directed therapy หรือ radiation
• ไม่ใช้ combination chemotherapy เป็นแนวทางเริ่มต้นตามปกติในผู้ป่วยที่โรคดำเนินช้า

การดูแลทั่วไป

ผู้ป่วยทุกรายควรได้รับ emollients สม่ำเสมอ การลดสิ่งระคายเคือง การดูแลแผล และการรักษาอาการคัน

หากคันมากอาจพิจารณา gabapentin, mirtazapine หรือยาอื่นตามบริบท โดยติดตาม sedation และผลข้างเคียง การควบคุม lymphoma มักเป็นส่วนสำคัญของการลดอาการคัน

เมื่อสงสัย skin infection ควรเก็บ culture และให้ antimicrobial ตามข้อบ่งชี้ ส่วนการ decolonization เช่น mupirocin หรือ dilute bleach bath ใช้เฉพาะผู้ป่วยที่เหมาะสมภายใต้คำแนะนำ

การรักษา early-stage MF: IA–IIA

Skin-directed therapy เป็น first-line และไม่จำเป็นต้องเริ่ม systemic therapy เป็น routine

วิธีรักษา	ผู้ป่วยที่เหมาะสม	ข้อควรระวัง
High-potency topical corticosteroid	Limited patches/plaques	Skin atrophy, striae และ systemic absorption เมื่อใช้พื้นที่กว้าง
Topical mechlorethamine	Patch/plaque disease	Irritant/allergic contact dermatitis
Narrowband UVB	Patch และ thin-plaque disease	Erythema, dryness และ cumulative UV exposure
PUVA	Plaques หรือรอยโรคที่ต้องการ penetration ลึกกว่า UVB	Phototoxicity, nausea, eye protection และ long-term skin cancer risk
Topical bexarotene/imiquimod	Localized lesions บางราย	Local irritation; retinoid ต้องระวัง pregnancy
Local radiation	Solitary หรือ resistant lesions	Local skin effects, alopecia
TSEBT	Extensive หรือ refractory cutaneous disease	Erythema, desquamation, alopecia และ nail changes

หากวิธีแรกไม่ได้ผล อาจเปลี่ยนหรือใช้ skin-directed modalities ร่วมกันก่อนเพิ่ม systemic therapy

Total skin electron beam therapy (TSEBT) เหมาะเมื่อโรคกว้าง มี plaques หนา หรือต้องการลด skin burden โดย low-dose ประมาณ 10–12 Gy เป็นทางเลือกที่ใช้บ่อย เพราะ toxicity ต่ำกว่าและอาจทำซ้ำได้ แต่ความเหมาะสมและระยะเวลาควบคุมโรคแตกต่างจาก conventional-dose treatment

พิจารณา systemic therapy เมื่อโรคดื้อต่อ skin-directed therapy, มีอาการมาก โรคกว้าง/หนา หรือมี blood involvement ที่มีความหมายทางคลินิก ทั้งนี้ B1 เพียงอย่างเดียวไม่ได้บังคับให้เริ่ม systemic therapy ทุกราย

ตัวเลือกที่ใช้บ่อย ได้แก่ oral bexarotene, low-dose methotrexate และ interferon โดยอาจคง skin-directed treatment ต่อ

Folliculotropic MF ระยะแรกยังรักษาแบบ conservative ได้ แต่รอยโรคลึกอาจตอบสนองต่อ PUVA หรือ radiation มากกว่ายาทา ส่วน large-cell transformation ต้องประเมินใหม่และเลือกการรักษาตามขอบเขตโรคกับ CD30 expression

การรักษา advanced-stage MF: IIB–IV

ไม่มี systemic regimen เดียวที่เหมาะกับทุกคน ควรเลือกจาก disease compartment, ความเร็วของโรค CD30 expression การรักษาเดิม โรคร่วม และเป้าหมายของผู้ป่วย

Tumor-stage disease

หากมีก้อนจำนวนน้อย local radiation ให้ผลควบคุมเฉพาะตำแหน่งดี และอาจใช้ร่วมกับยาทาหรือ systemic agents

หากมีก้อนหลายตำแหน่งหรือโรคกว้าง พิจารณา systemic therapy และ/หรือ TSEBT โดย brentuximab vedotin เป็นตัวเลือกสำคัญสำหรับ CD30-expressing disease โดยเฉพาะหลังการรักษาเดิม ทั้งนี้ไม่ควรเลือกจากเปอร์เซ็นต์ BSA เพียงอย่างเดียว

ตัวเลือกอื่น ได้แก่ bexarotene, interferon, methotrexate, HDAC inhibitors, gemcitabine, liposomal doxorubicin หรือ pralatrexate ตามลักษณะและความรุนแรงของโรค

Erythroderma และ blood involvement

มักพิจารณา:

• Mogamulizumab
• Extracorporeal photopheresis (ECP)
• Bexarotene
• Interferon
• HDAC inhibitors บางชนิด

Mogamulizumab และ ECP มีบทบาทเด่นในผู้มี blood involvement ส่วน ECP อาจต้องใช้เวลาหลายเดือนจึงประเมินผลได้ และใช้ร่วมกับยาอื่นได้

Erythrodermic MF ไม่จำเป็นต้องเป็น SS แต่แนวทางรักษาอาจทับซ้อนกัน

Nodal หรือ visceral disease

ต้องประเมินการตอบสนองนอกผิวหนังแยกจาก skin response และอาจต้องใช้ systemic treatment ที่เข้มข้นขึ้น หากมี organ compromise หรือโรคดำเนินเร็ว พิจารณา cytotoxic therapy เพื่อควบคุมโรคอย่างเร่งด่วน พร้อมวางแผนการรักษาระยะต่อไป

Radiation ยังมีบทบาทสำหรับ symptomatic masses หรือรอยโรคเฉพาะตำแหน่ง

ยา systemic ที่สำคัญและการติดตาม

ยา	บทบาท	Toxicity/monitoring
Bexarotene	Skin-predominant disease; ใช้ร่วม phototherapy/ECP ได้	Hypertriglyceridemia, central hypothyroidism; ติดตาม fasting lipids, free T4 และ LFT
Methotrexate	Patch/plaque หรือ erythrodermic disease บางราย	CBC, renal function, LFT; ให้เป็นรายสัปดาห์และระวัง drug interactions
Interferon-α	ใช้เดี่ยวหรือร่วม skin-directed therapy	Flu-like symptoms, fatigue, depression, cytopenias และ thyroid dysfunction
Brentuximab vedotin	CD30-expressing MF โดยเฉพาะ tumor/transformed disease	Peripheral neuropathy, cytopenias และ infusion reactions
Mogamulizumab	Blood involvement และ erythrodermic disease	Infusion reactions, drug-associated rash และผลต่อ GVHD risk หากวางแผน transplant
Romidepsin/vorinostat	Relapsed/refractory disease ตามข้อบ่งชี้	Cytopenias, GI effects, fatigue; ประเมิน ECG/electrolytes ตามยาและความเสี่ยง
Gemcitabine/liposomal doxorubicin/pralatrexate	Refractory หรือ rapidly progressive disease	Myelosuppression, infection และพิษเฉพาะยา

Bexarotene ต้องปรับขนาดตาม BSA, tolerance และ protocol ไม่ควรใช้ขนาดเดียวกับผู้ป่วยทุกคน ส่วน central hypothyroidism ต้องติดตาม free T4 เพราะ TSH เพียงอย่างเดียวอาจทำให้ประเมินผิด

Methotrexate ต้องเน้นว่าเป็น weekly dosing พร้อม folate supplementation ตาม protocol และปรับ/หลีกเลี่ยงตาม renal function ไม่ควรเหมารวมว่า CKD ทุกระดับเป็นข้อห้ามเด็ดขาด

Large-cell transformation

ควรสงสัยเมื่อเกิด tumor ใหม่ ก้อนโตเร็ว แผลลุกลาม หรืออาการเปลี่ยนไปอย่างชัดเจน ต้อง repeat biopsy และประเมิน CD30 กับ extracutaneous disease

Localized transformation อาจใช้ radiation ส่วน multifocal หรือ extracutaneous disease มักต้อง systemic therapy โดย brentuximab vedotin เป็นทางเลือกเมื่อ CD30 expression และบริบทเหมาะสม

Combination chemotherapy ใช้เฉพาะบางสถานการณ์ เช่น โรคคุกคามอวัยวะหรือใช้เป็น bridge ไป transplant เพราะแม้ลด tumor burden ได้เร็ว การตอบสนองมักไม่ยาวและ toxicity สูง

Allogeneic hematopoietic cell transplantation

Allogeneic HCT มีศักยภาพให้ durable remission และอาจรักษาหายขาดในผู้ป่วย advanced MF/SS บางราย แต่มีความเสี่ยง GVHD, infection และ transplant-related mortality

ควรหารือเร็วในผู้ป่วยที่เหมาะสม เช่น progressive advanced disease, refractory disease หรือ large-cell transformation โดยพิจารณา physiologic fitness, โรคร่วม และ disease control มากกว่ากำหนดอายุเป็นเกณฑ์ตายตัว

หากมีแผน transplant ต้องประสานทีม transplant ก่อนเลือก mogamulizumab เพราะอาจเพิ่ม severe GVHD risk

การติดตามและพยากรณ์โรค

ติดตามชนิดและขอบเขตรอยโรค อาการคัน คุณภาพชีวิต ต่อมน้ำเหลือง และ toxicity จากการรักษา ผู้มี blood involvement ควรติดตาม abnormal T-cell population ด้วย flow cytometry ตามความเหมาะสม ส่วน imaging ใช้ตาม stage และข้อสงสัย progression

เมื่อผื่นหรือก้อนเปลี่ยนรูปแบบ ควรแยกระหว่าง progression, transformation, infection และ drug eruption ก่อนเปลี่ยนการรักษา

พยากรณ์โรคขึ้นกับ stage เป็นหลัก โดยผู้ป่วย limited patch-stage MF จำนวนมากมีชีวิตยืนยาว ขณะที่ tumor-stage, significant blood/nodal/visceral involvement, LDH สูง และ large-cell transformation สัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้น

ในผู้ป่วย advanced disease ที่มาด้วยไข้ ซึม hypotension หรือผิวหนังมีแผลกว้าง ต้องค้นหา skin-source infection และ sepsis ควบคู่กับการประเมิน lymphoma progression